Protocolo de seguimiento para tirosinemias tipo Ia y Ib
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- Nicolás Salazar Paz
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1 Protocolo de seguimiento para tirosinemias tipo Ia y Ib VERONICA CORNEJO E., GABRIELA CASTRO CH., ELOINA FERNÁNDEZ G. Introducción Las tirosinemias Ia y Ib son desórdenes autosómicos recesivos caracterizados por la acumulación de metabolitos tóxicos debido a la deficiencia de la enzima fumarilacetoacetasa hidrolasa (I-a) y fumarilacetoacetato isomerasa (I-b), últimas enzimas en la vía catabólica de la tirosina (TIR). La acumulación de estas sustancias tóxicas produce aumento del estrés oxidativo y daño del DNA, aumentando el riesgo de carcinomas hepáticos y causando el daño hepatorrenal ( 1,2,3 ). El tratamiento consiste en el uso de la droga 2- (2-nitro-4-triflurometilbenzoil)-1,3- ciclohexadiona (NTBC), una dieta restringida en TIR + Fenilalanina (FA) y el uso de una fórmula especial. Excluye de forma permanente todos los alimentos de origen animal y los derivados de éstos. Objetivos del tratamiento dietoterapéutico Son lograr un óptimo crecimiento y desarrollo, manteniendo niveles plasmáticos de FA y tirosina dentro de rangos que permitan prevenir alteraciones cutáneas y oculares, mantener función hepática y renal normal y trazas de valores de succinilacetona, ácido alfa aminolevulínico y ácido parahidroxifenilpiruvato en sangre y orina ( 4,5 ). Metas de control metabólico Niveles plasmáticos de FA y tirosina: el valor de tirosina debe mantenerse entre 3,6 a 9 mg/dl ( umol/l) y los niveles de FA entre 0,6-1,5 (35-90 umol/l). La muestra idealmente debe ser tomada de 2 a 4 hrs postprandial. Una inadecuada ingesta de estos aminoácidos puede producir anorexia, letargia, hipotonía, disminución en el ritmo de crecimiento, disminución en los niveles plasmáticos de otros aminoácidos ( 6 ).
2 Tratamiento nutricional en fase aguda Proteínas: se deben suspender proteínas naturales por hrs. Aportando vía enteral entre gr/kg/día de proteínas a partir de la fórmula especial sin tirosina y FA. Energía: aportar vía parenteral 100 a 120 kcal/kg/día usando glucosa y lípidos. Mantener mínimo 150 kcal no proteicas/gr de Nitrógeno. Fenilalanina y tirosina: con el objetivo de prevenir el catabolismo endógeno, se debe introducir la FA y TIR en rango mínimo recomendado a partir de proteínas de alto valor biológico, máximo 48 hrs después de la suspensión de proteínas naturales. Tratamiento nutricional fase crónica Prescripción de FA y TIR La prescripción varía ampliamente de un paciente a otro dependiendo de la edad, velocidad de crecimiento, estado general de salud, actividad enzimática residual y niveles plasmáticos de tirosina. Se inicia con el rango mínimo recomendado por edad y sexo (Tabla 1) a partir de proteínas de alto valor biológico (0.5 gr/kg/día). Cada 7 días se evalúan niveles plasmáticos de tirosina y se adecua aporte, vigilando que exista un adecuado crecimiento pondoestatural. Posteriormente el control de niveles se hace cada mes. Si el nivel plasmático de FA es menor a 20 um/l se debe iniciar suplementación del aminoácido en forma libre indicando mg/kg/día ( 7 ). La prescripción de TIR se hace según ingesta de FA, debido a que la FA se hidroxila a TIR. Se indica un 50% de la recomendación FA + tirosina, como prescripción de FA por día. Cada cambio en la alimentación va seguido de una evaluación bioquímica (7 días después) para hacer ajustes en la indicación. El aporte de la indicación es evaluado con base en los parámetros establecidos en las recomendaciones para el manejo de pacientes con Tirosinemias tipo 1a y 1b (Tabla 1). Entre el tercer y quinto mes de vida, la velocidad de crecimiento se desacelera por lo que se debe bajar discretamente el aporte de FA (FA + tirosina) y ajustarlo a cada caso.
3 Al quinto mes de vida, se inician jugos y papillas de frutas. Se indica una colación de media mañana en sustitución a una toma de leche. En esta etapa no se cuantifica el aporte de FA (FA + tirosina) de las frutas por su bajo contenido. Al sexto mes se inicia la primera comida sólida a base de vegetales en sustitución a otra toma de leche. Indicar 100 mg del FA+TIR para el almuerzo y colación de mañana. Al noveno mes se indica la segunda comida sólida. Se debe reducir el aporte de FA proveniente de la fórmula maternizada para aumentar la proveniente de alimentos (vegetales y frutas). En promedio se indican 150 mg de FA al día, que corresponden aproximadamente a 300 mg de FA + tirosina. Se indican 3 tomas de leche, 2 comidas y 1 colación de media mañana ( 8 ). En la medida en que se incrementa la capacidad gástrica del niño, se aumenta el volumen de comidas, aumentando aporte de FA+TIR, lo que implica reducir el aporte de FA (FA + tirosina) de leche materna o fórmula maternizada. A los 12 meses se deben ofrecer los alimentos molidos. Después de los 15 meses aparecen los molares por lo que se deben incorporar alimentos picados entre los 12 y 18 meses y después de esta edad, totalmente picados. La recomendación de FA+TIR a partir del primer año de vida se establece en base al nivel plasmático de tirosina. Tabla 1. Recomendaciones diarias de nutrientes para tirosinemia tipo Ia y Ib edad fenilalanina + proteína energía líquido tirosina lactantes (gr/kg) (kcal/kg) (ml/kg) (meses) niños/a (gr/día) (kcal/día) (ml/día) (años) > > > mujeres > > > >
4 hombres > > > > Indicación de FA + TIR durante episodios de estrés fisiológico En presencia de enfermedad, aplicación de vacunas, brote de dentición se debe reducir la ingesta de FA+TIR en al menos 15 mg/día, ya que el catabolismo inducido por éstos eventos, eleva por sí mismo los niveles de tirosina. Aumentar el aporte de energía en 10% sobre la ingesta habitual (a partir de maltosa dextrina, aceite vegetal etc.) para evitar catabolismo. Mantener un adecuado nivel de hidratación y balance electrolítico, empleando sales de rehidratación oral cuando corresponda. Tratamiento nutricional en seguimiento Proteína: Aporte proteico de grs/kg/día a partir de la fórmula especial y se va aumentando progresivamente hasta cubrir 2.5 grs/kg/día. Los requerimientos de proteína se aumentan en períodos de crecimiento acelerado y estrés fisiológico, por que se debe aumentar el aporte de la fórmula. La inadecuada ingesta de proteína a largo plazo puede producir retardo o detención del crecimiento, pérdida de peso, disminución de los niveles de transferrina plasmática, osteopenia, perdida del cabello y disminución en la tolerancia a la ingesta de FA y tirosina ( 9 ). Prescripción de Energía Debe asegurar un adecuado crecimiento reflejado en parámetros antropométricos adecuados. En los primeros 12 meses de vida debe cubrirse entre kcal/kg/día. Usar módulo calórico y aceites fuente de ácidos grasos Omega 3 (α- linolénico). A partir del año de vida las recomendaciones se basan en las RDA, ajustándolas al estado nutricional de cada niño.
5 Se debe mantener al menos 150 kcal. no proteicas por gramo de nitrógeno entregado. Una inadecuada ingesta de energía induce a catabolismo endógeno lo que favorecería la ocurrencia de crisis metabólicas y neurológicas. Prescripción de líquidos: En los primeros meses de vida se calcula 150 ml/kg/día, lo que corresponde a 1.5 ml por caloría ingerida. En los niños y adultos se calcula 1 ml por caloría ingerida. Cuando hay aumento en la temperatura corporal, vómitos o diarrea se aumentan los requerimientos de líquidos. Control bioquímico Fenilalanina y Tirosina Inicialmente evaluar niveles cada semana, posteriormente una vez al mes. Si los niveles plasmáticos de ambos aminoácidos fueran indetectables, aumentar la prescripción de FA (FA + tirosina) en un 25% y evaluar. Si los niveles de FA fueran < a 35 umol/l o de tirosina < 40 umol/l, aumentar la prescripción de FA de un 5 a un 10% y evaluar 4 días después. Si los niveles de FA fueran > a 90 umol/l o de tirosina > 500 umol/l, disminuir la prescripción de FA de un 5 a un 10% y evaluar 4 días después. Ácidos orgánicos en orina: Determinar mensualmente, en lo posible, niveles de succinilacetona y ácido parahidroxifenilpiruvato. Otros parámetros a evaluar Transferrina en plasma y albúmina. Preferir la primera dado que es un indicador más confiable del estado proteico. Si el nivel de transferrina estuviera bajo rango, aumentar el aporte proteico en un 5 a 10% y reevaluar en un mes. Evaluar ferritina plasmática, hemoglobina y hematocrito a los 6, 9 y 12 meses y posteriormente cada seis meses. Si el nivel de ferritina estuviera bajo rango, aumentar la suplementación de fierro a 4 mg/kg/día como sulfato ferroso. Mantener suplementación aún cuando los niveles de ferritina estén en rango normales. Fósforo, potasio y bicarbonato en plasma y orina mensualmente.
6 Cloro, sodio, enzimas hepáticas y concentración de fosfatasas alcalinas deben evaluarse cada tres meses. Si los niveles de éstas últimas estuvieran elevadas, solicitar radiografías óseas. Debido al alto riesgo de desarrollar hepatocarcinoma, determinar concentraciones séricas de α-fetoproteína. Solicitar periódicamente estudio de imágenes de hígado (Resonancia magnética, ultrasonografía, tomografía computarizada). Suplementación de vitaminas y minerales Desde el mes de vida se debe suplementar 400 UI/día de vitamina D, en caso de no asegurar una dosis diaria establecer UI. Administrar en preparados orales aproximadamente media ampolla de UI ( 8 ). En niños prematuros y de bajo peso al nacer se debe suplementar hierro de 1 a 2 mg/kg/día y 2 mg/kg/día en niños con peso al nacer bajo 2000 gr ( 8 ). En niños alimentados con leche materna al cuarto mes de vida, se debe iniciar suplementación de hierro (6 mg/día en el primer semestre de vida y 10 mg/día hasta los 3 años). Durante el primer año de vida suplementar zinc (5 mg/día), a los 3 años 10 mg/día y posteriormente 15 mg/día. 1-3% de las calorías totales debe ser ácidos grasos esenciales. Educación: promover buenos hábitos alimentarios, fomentar el consumo de alimentos con bajo contenido de FA (FA + tirosina), entregar material de apoyo por escrito. Referencias 1 MARHENKE S, LAMLÉ J, BUITRAGO-MOLINA LE, CAÑÓN JM, GEFFERS R, FINEGOLD M, SPORN M, YAMAMOTO M, MANNS MP, GROMPE M, VOGEL A. Activation of nuclear factor E2-reated factor 2 in hereditary tyrosinemia type 1 and its role in survival and tumor devepment, en Hepatology. 2008;48(2): SANTRA S, PREECE MA, HULTON SA, MCKIERNAN PJ. Renal tubular function in children with tyrosinaemia type I treated with Nitisinone, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008;31(3): SANTRA S, BAUMANN U. Experience of nitisinone for the pharmacological treatment of hereditary tyrosinemia type 1 en, Expert opinion on pharmacotherapy 2008;9(7):
7 4 LA MARCA, MALVAGIA S, PASQUINI E, INNOCENTI M, FERNANDEZ MR, DONATI MA, ZAMMARCHI E. The inclusion of succinylacetone as marker for tyrosinemia type I in expanded newborn screening programs, en Rapid communications in mass spectrometry : RCM, 2008;22(6): MAGERA MJ, GUNAWARDENA ND, HAHN SH, TORTORELLI S, MITCHELL GA, GOODMAN SI, RINALDO P, MATERN D. Quantitative determination of succinylacetone in dried blood spots for newborn screening of tyrosinemia type I, en Molecular genetics and metabolism, 2006;88(1): COHN, RM, YUDKOFF, M, YOST B ET AL, Phenylalanine-tyrosine deficiency syndrome as a complication of the management of hereditary tyrosinemia, en The American journal of clinical nutrition, 1977; 30: WILSON,C., VAN WYK,K., LEONARD,J., CLAYTON,P., Phenyalanine supplementacions improves the phenylalanine profile in tyrosinemia, Journal of Inherited Metabolic Disease,2000,23, Guía de alimentación del niño(a) menor de 2 años hasta la adolescencia, Gobierno de Chile, Ministerio de Salud, Departamento de nutrición y ciclo vital, División de prevención y control de enfermedades, 2005, Nutrition support protocols. 4ta edicion protocol 3. Tyrosinemia Types Ia and Ib. pag
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