N03. ANTIEPILÉPTICOS. Fecha de revisión del texto noviembre de

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1 N03. ANTIEPILÉPTICOS L a base fisiopatológica de las epilepsias es una descarga neuronal anormal y exagerada. A nivel sináptico, la transmisión de los impulsos nerviosos está modulada fundamentalmente por la acción de dos neurotransmisores, uno de carácter neuroexcitatorio, el ácido glutámico, y otro neuroinhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (). El ácido glutámico actúa como neuroexcitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de sodio (Na + ). Se han descrito numerosos receptores celulares de glutamato, aunque los más conocidos son: NMDA: ácido N-metil-D-aspártico. AMPA (también llamado QUIS/AMPA): ácido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuálico. KAIN: ácido kaínico. AP4: ácido L-2-amino-4-fosfonobutanoico. Los receptores de glutamato están formados por subunidades que se ensamblan para formar un poro, permitiendo el intercambio de diferentes iones entre el interior y el exterior neuronal. Entre los receptores celulares para el ácido glutámico (GluR), el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca 2+ ) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de Ca 2+ en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas, aunque una excesiva entrada de Ca 2+ puede acabar con la muerte neuronal. Por su parte, el ácido γ-aminobutírico () actúa como neuroinhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (A). Este receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl ), y su activación por el regula la apertura de este canal tanto en tiempo como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos. La activación de estos receptores adicionales es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del sobre el receptor A, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. Existe un segundo receptor del, el B, que actúa facilitando la liberación presináptica de. Se conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central) y, posiblemente, algunos fármacos antiepilépticos, aunque no parece ser un mecanismo farmacológico relevante en esta área Las diversas formas de epilepsia comportan la presencia de núcleos de neuronas epileptógenas con una actividad eléctrica anormal y permanente en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépticas se deben a una descarga anómala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuronas epilépticas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares que constituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta. Se considera que el mejor correlato biofísico de la crisis epiléptica es la desviación de la despolarización paroxística (PDS). Cuando ésta tiene lugar, se produce una elevación del potencial de reposo de la neurona por encima del umbral del potencial de acción normal. El primer periodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na + y luego despolarización; transcurridos unos pocos milisegundos, se produce la apertura de canales de Ca 2+, penetrando el Ca 2+ al interior de la neurona, donde se une a proteínas fijadoras específicas y es secuestrado en la mitocondria, con el fin de prevenir una excesiva concentración intracelular de Ca 2+, que sería citotóxica. A continuación, se abren canales de K + que producen la repolarización necesaria para una nueva despolarización. Sin embargo, la mayoría de los fármacos antiepilépticos actualmente utilizados en clínica actúan a través de varios mecanismos al mismo tiempo. En la Tabla 1 clasificamos los medicamentos comercializados de acuerdo con criterios farmacológicos, que permiten hacer un manejo más racional de los medicamentos, e incluso sacar algunas conclusiones prácticas importantes. Por su parte, en la Tabla 2 se describen los antiepilépticos desde la perspectiva farmacocinética y posológica, algo especialmente relevante en este ámbito, dado el complejo perfil de interacciones de estos fármacos y la frecuencia con que se utilizan asociados. Esperamos que entre ambas puede tenerse una perspectiva suficientemente amplia, pero, en cualquier caso, la selección de la terapia antiepiléptica específica sigue teniendo mucho de empírica, donde es importante la respuesta individual, el perfil toxicológico específico de cada medicamento y, en no menor medida que lo anterior, el grado de experiencia personal de cada neurólogo en el manejo de cada tipo de medicamento antiepiléptico. Fecha de revisión del texto noviembre de

2 Tabla 1. Mecanismos de acción de los antiepilépticos Tipo Acción global Acción específica Mecanismo principal Mecanismo secundario Inhibidores de la excitabilidad neuronal Potenciadores de la estabilización neuronal Modulación de canales iónicos Inhibición del sistema glutamato-aspartato Inhibidores de la exocitosis Potenciación del sistema GA- BAérgico Otros Bloqueo de canales de sodio (Na + ) (Ca 2+ ) tipo T (Ca 2+ ) tipo N y P/Q (Ca 2+ ) tipo L Activación de canales de potasio (K + ) Inhibición de corriente lh Inhibición de la liberación de glutamato Inhibición de la liberación de aspartato NMDA AMPA KA Fijación a proteínas SV2 Agonismo sobre receptores A Agonismo sobre receptores B Aumento de la síntesis de GA- BA Inhibición del metabolismo del Aumento de la liberación de Inhibición de la recaptación de Inhibición de la anhidrasa carbónica Lacosamida Rufinamida Perampanel Tiogabina Oxacarbazepina Mecanismo marginal 2

3 TABLA 2. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LOS ANTIEPILÉPTICOS MEDICAMENTO Tiempo hasta Dosis terapéuticas niveles Necesidad de usuales*. constantes. controlar niveles Intervalo de Niveles plasmáticos administración terapéuticos mg 3-6 días Bastante útil para establecer la dosis óptima. 8 h-12h 5-12 mcg/ml Clobazam mg 5-7 días Como clonazepam. 8- Clonazepam 1,5-6 mg días 0,05-0,07 mcg/ml Utilidad desconocida. No parece que se haya establecido el rango terapéutico. 800 mg/24 h 4-5 días Farmacocinética predecible y bastante lineal mg 5-11 días Puede ayudar, pero es mejor basar la dosis en la respuesta clínica mcg/ml mg 7-8 días Muy importante 5-20 mcg/ml mg días mcg/ml Relativamente importante. Existe un fenómeno de acostumbramiento en administración continuada que puede desvirtuar la utilidad de la medida mg 1 día Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico. Lacosamida Perampanel Primidona Tiagabina 8 h mg (combinado con inductores: mg) mg mg 4-12 mg 24 h mg mg mg (combinado con inductores: mg)8 h Monoterapia: mg (Máx 1600 mg) Combinado: 100 mg (Máx 500 mg) > 2 mcg/ml 2-3 días 1-10 mcg/ml Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico de la lamotrigina. 3 días Posiblemente útil, debido a que la farmacocinética es lineal. 2-3 días Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico de la oxcarbazina ni se su metabolito (MHD) días Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico. 1-2 días Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico. 2-3 días Poco importante. Se metaboliza parcialmente a fenobarbital pero el 6-15 mcg/ml fármaco y otro metabolito son también activos. 1 día Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico. 3 días Utilidad desconocida. No se han observado diferencias notables entre utilizar directamente la dosis sugerida o realizar una titulación de la dosis a lo largo de tres días mg días mcg/ml No es muy útil. No hay relación satisfactoria entre niveles y actividad terapéutica mg 1 día 5,4-102 Mmol/L No es útil. El efecto no depende de la concentración plasmática de vigabatrina sino de la acumulación de en las sinapsis mg 13 días Se pueden recomendar controles de niveles para ajustar la dosis. Dada la larga vida media del fármaco los ajustes de dosis se pueden realizar cada dos semanas. *Dosis diarias usuales de mantenimiento en monoterapia para adultos. 3

4 INICIO Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO Una cuestión a debate es la conveniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque, ya que un porcentaje variable (las estimaciones van del 20 al 65%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso, la decisión de introducir una terapia antiepiléptica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalograma anormal, historia familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc.). Ensayos controlados han establecido que en torno a un 60-65% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 20-25% adicional terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de fármaco. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinación inicial de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el más adecuado y solo después de que se haya comprobado que la monoterapia es insatisfactoria, recurrir a las combinaciones. En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las características farmacocinéticas y en muchos casos es útil la determinación de niveles plasmáticos. En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar niveles plasmáticos estables, porque un cierto número de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta en un plazo corto. El tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepiléptico es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspendida la medicación. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurológicas, ataques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta, pero la única forma de dilucidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En niños que han pasado dos años sin ataques, el índice de remisión es algo superior al 75%. En adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos dos años sin ataques; otros elevan el tiempo de espera a cuatro años. Cualquiera que sea la causa, la retirada de un antiepiléptico debe hacerse siempre lentamente. Si fuese precisa una retirada súbita, debería sustituirse el fármaco rápidamente por otro. La suspensión brusca de la medicación anticonvulsivante comporta el riesgo de precipitar un cuadro de estado epiléptico. ANTIEPILÉPTICOS EN ESTADOS DOLOROSOS Muchos medicamentos antiepilépticos son empleados en el tratamiento del dolor crónico, sin embargo la evidencia científica para tal uso dista mucho de ser amplia. Para empezar, no se dispone de estudios clínicos controlados comparativos entre varios antiepilépticos y la selección de uno u otro fármaco se hace a partir de estimaciones estadísticas en paralelo. Son muy escasos los desarrollados en pacientes con cáncer. Por otro lado, no hay evidencia de que estos fármacos resulten eficaces en el tratamiento del dolor agudo. Entre los tratamientos para el dolor, para los que se emplean algunos de los medicamentos antiepilépticos se pueden destacar los siguientes: La neuralgia del trigémino es un trastorno del nervio trigémino que produce episodios de dolor extremadamente intensos, con una duración que oscila entre varios segundos y dos minutos de duración, en la zona de distribución de una o varias de las ramas sensitivas de este par craneal, frecuentemente la maxilar. El origen suele ser compresivo (mayoritariamente por una arteria intracraneal). Suele afectar a adultos, especialmente de edad avanzada; las crisis dolorosas, a menudo, se producen o intensifican al tocar un punto desencadenante o gatillo, o como consecuencia de la actividad en la zona afectada (masticar, cepillarse los dientes, etc.). Se utiliza carbamazepina y, si ésta es ineficaz o no es tolerada por el paciente, suele recurrirse a la fenitoína. Otras opciones terapéuticas incluyen al baclofeno y la amitriptilina. La neuralgia glosofaríngea se caracteriza por la aparición de crisis recurrentes de dolor intenso en la cara posterior de la faringe, las amígdalas, el dorso de la lengua y el oído medio. La causa es desconocida y afecta con más frecuencia al sexo masculino, generalmente después de los 40 años. Como en la neuralgia del trigémino, existen ataques intermitentes y breves de dolor intenso y lancinante paroxísticos, espontáneamente o desencadenados por el movimiento (masticar, tragar, hablar o estornudar). El tratamiento farmacológico es básicamente el mismo que el de la neuralgia del trigémino. La neuralgia postherpética. Una de las secuelas más discapacitantes del herpes zóster es la neuralgia postherpética. Como es sabido, el herpes zóster está producido por el mismo virus causante de la varicela y ocurre cuando el virus es reactivado desde su estado latente en los ganglios radiculares posteriores. La inflamación afecta en ocasio- 4

5 nes a las astas posteriores y anteriores de la sustancia gris, las meninges y las raíces dorsales y ventrales. Su tratamiento es generalmente poco eficaz con los analgésicos convencionales, habiéndose obtenido resultados esperanzadores con gabapentina y pregabalina. La neuropatía diabética puede afectar a los pacientes diabéticos tras muchos años de padecer la enfermedad. Se presenta frecuentemente como una polineuropatía distal, simétrica, que causa déficits sensitivos que suelen caracterizarse por una distribución en calcetines y guantes, causando entumecimiento, hormigueos y parestesias en las extremidades y, con menor frecuencia, dolor e hiperestesia intensa y debilitante en localizaciones más profundas. Las mononeuropatías dolorosas afectan preferentemente a los pares craneales III, IV y VI, pueden aumentar en semanas o meses y aparecen con más frecuencia en los diabéticos de edad avanzada. La neuropatía del sistema autónomo suele aparecer en diabéticos con polineuropatía y puede causar hipotensión postural, trastornos de la sudación, impotencia y eyaculación retrógrada en los varones, amén de otros trastornos como un deterioro de la función vesical, el retardo del vaciamiento gástrico, disfunción esofágica, estreñimiento o diarrea. En el tratamiento de la neuropatía diabética se han utilizado, con diverso grado de éxito, carbamazepina y fenitoína. También está autorizado en España (y en otros países de la Unión Europea) la utilización de gabapentina y de pregabalina. 5