N04. ANTIPARKINSONIANOS

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1 N04. ANTIPARKINSONIANOS Ningún tratamiento actual es capaz de detener la progresiva degradación neuronal en los ganglios basales, característica de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento farmacológico consigue únicamente aliviar la sintomatología y permitir una mejora importante de la calidad de vida del paciente. La terapia básica de la enfermedad desde hace años es la levodopa más inhibidor de dopa-descarboxilasa (carbidopa, benserazida). El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete años, pero a partir de ese momento comienzan a manifestarse problemas como las fluctuaciones en la respuesta motriz y exacerbación de los efectos secundarios de la levodopa, como discinesia Las fluctuaciones en la respuesta motriz se producen aproximadamente en el 50% de los pacientes tras 5 años de tratamiento con levodopa, alcanzando una proporción del 70% a los 15 años. Este tipo de fluctuaciones son más comunes entre los pacientes con inicio de la enfermedad en edades relativamente tempranas. Entre tales fluctuaciones se pueden incluir períodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros síntomas parkinsonianos. Parte de estos períodos "off" son predecibles, en la medida que los efectos terapéuticos de la levodopa van disipándose (efecto "wearing off"), pero en otros casos no lo son, dando lugar al llamado efecto on/off (alternancia rápida de normalidad y acinesia), amén de otras formas de movimientos involuntarios anormales. Los períodos "off" pueden durar desde algunos minutos hasta varias horas. No se incluyen en los períodos "off" los episodios de "congelación" ("freeezing"), es decir bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciaciación o la continuación de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrés. Estas manifestaciones son componentes de la propia enfermedad de Parkinson y ocurren incluso en ausencia de tratamiento. El efecto "wearing off" o de disipación de la dosis puede definirse como la percepción de la pérdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), cuando queda poco para la siguiente dosis de fármacos antiparkinsoniano. Estas consecuencias de la terapia con levodopa han condicionado toda la estrategia terapéutica de la enfermedad. En cualquier caso, puede concluirse que: La levodopa continúa siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas de la enfermedad de Parkinson, incrementando la esperanza de vida de los pacientes. Se ha demostrado que la supervivencia se reduce cuando la introducción de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparición de niveles significativos de discapacidad con alteración de los reflejos posturales. No hay evidencia de que el tratamiento crónico con levodopa contribuya a empeorar el estado neurodegenerativo de las lesiones parkinsonianas. Las complicaciones motrices inducidas por levodopa son consecuencia más de la degeneración de los sistemas dopaminérgicos cerebrales (que es imposible de prevenir) que de la administración repetida de levodopa (que sí puede ser modificada de acuerdo a la respuesta del paciente). No hay constancia de que ningún fármaco actual tenga propiedades neuroprotectoras y sea capaz de retrasar o detener la progresividad de la enfermedad de Parkinson. Tampoco existe un consenso universal sobre cuál es el fármaco que debe ser inicialmente utilizado, aunque la tendencia mayoritaria es comenzar mediante levodopa o agonistas dopaminérgicos. En el caso de que la prioridad sea mejorar la disfunción motriz, es preferible la levodopa; mientras que si el objetivo es retrasar la aparición de complicaciones motrices, son preferibles los agonistas dopaminérgicos. La estrategia de comenzar el tratamiento de forma temprana con la medicación más eficaz resulta en beneficio del paciente, sin que se acelere la aparición de la fase de efectos adversos intolerables. Por consiguiente, la opinión más común hoy en día es que: 1. Tan pronto como la sintomatología comienza a afectar significativamente la capacidad funcional, comenzar la terapia correctora usando una asociación de levodopa y agonista dopaminérgico con ajuste cuidadoso de la dosis de ambos. 2. La pérdida de efecto consecuencia del progresivo agravamiento de la enfermedad se compensa aumentando la dosis, o bien espaciando la misma dosis de levodopa en más tomas diarias. 3. El aumento de dosis implica aumento de los efectos secundarios. Intentar minimizarlos disminuyendo las dosis del medicamento que cause más problemas y aumentando la del otro. Las fluctuaciones en la respuesta motriz a la levodopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden ser controladas mediante la administración en infusión continua de levodopa. Ésta puede ser administrada de forma continua mediante dispositivos intravenosos, intragástricos o intrayeyunales. Sin embargo, puede conseguirse una estimulación dopaminérgica continua de forma más sencilla mediante la administración subcutánea de agonistas dopaminérgi- Fecha de revisión del texto enero de

2 cos, como la apomorfina, un producto con potente actividad dopaminérgica, conocido en Farmacología desde hace varias décadas. Las comidas con un alto contenido proteico disminuyen la absorción del fármaco por lo que se recomienda su administración de 30 a 60 minutos antes de las comidas o 1-2 horas después de ellas. Cuando sean necesarias 4 ó más dosis diarias de fármaco, es recomendable tomar la mayor cantidad de proteínas por la noche, que es cuando los requerimientos de actividad física son menores. La absorción del fármaco no tiene tanta interferencia en las formulaciones retardadas. También es recomendable la administración con abundante agua, para favorecer su absorción y minimizar las nauseas. Las formulaciones retardadas no se deben triturar ni masticar aunque pueden cortarse o partir. También es útil administrar 10 a 20 mg de domperidona (ver grupo A03FA Procinéticos) media hora antes de cada dosis de levodopa o de bromocriptina, pero no deben usarse otros bloqueantes dopaminérgicos que atraviesen la barrera hematorraquídea, como la metoclopramida. No deben suspenderse bruscamente ni utilizarse en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. TABLA 1. TRATAMIENTOS ANTIPARKINSONIANOS DISPONIBLES DOPAMINÉRGICOS MEDICAMENTO MODO DE ACCIÓN COMENTARIOS Levodopa+inhibidor de la DOPAdescarboxilasa Apomorfina Bromocriptina Cabergolina Lisurida Pramipexol Ropinirol Rotigotina Selegilina Safinamida Rasagilina Entacapona Tolcapona Amantadina Se transforma en dopamina a nivel del S.N.C. por la acción de la DOPA-descarboxilasa. Se trata por tanto de un aporte exógeno de dopamina para compensar la deficiencia de este neurotransmisor. La estructura química se asemeja a la de la dopamina y actúa sustituyendo a ésta en los receptores postsinápticos. Impiden el metabolismo de la dopamina en el cerebro. El metabolismo se produce por oxidación catalizada por la monoaminooxidasa B (MAO- B) Es un inhibidor del enzima catecol O-metil-transferasa (COMT). Posiblemente favorezca la liberación de dopamina y/o inhiba la recaptación de la misma por las neuronas de la sustancia negra. Es la medicación standard en el Parkinson. La asociación con un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa periférica (carbidopa, benserazida) impide la transformación prematura en dopamina, lo cual permite dar dosis menores y minimizar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares provocados por la dopamina liberada antes de llegar al cerebro. La asociación ha desplazado prácticamente a la levodopa sola. El principal inconveniente de la levodopa es que pierde el efecto a los varios años (3-5) de tratamiento. Aparecen efectos secundarios como disquinesias o el llamado fenómeno on/off. La eficacia como medicamento de primera elección es inferior a la de la levodopa (sólo un tercio de los pacientes responde satisfactoriamente) y suelen requerir más tiempo para ajustar la posología óptima. Se suelen usar en tratamientos combinados con levodopa. La apomorfina, en administración subcutánea, se emplea en el tratamiento de las fluctuaciones motoras incapacitantes que persisten en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La cabergolina únicamente deberá de utilizarse como tratamiento de segunda línea, en caso de que el paciente no tolere o no responda a agonistas dopaminérgicos no ergóticos y con control mediante ecocardiograma. La rotigotina por su parte se administra en forma de parches transdérmicos, a fin de soslayar el intenso metabolismo de primer paso que experimenta tras su administración oral. Se emplea en las etapas iniciales de la enfermedad sin asociar con levodopa, o combinado con levodopa en los estadíos finales, cuando se reducen sus efectos o cuando se producen las fluctuaciones). Son inhibidores selectivos de la MAO-B (las dosis terapéuticas no tienen la típica acción antidepresiva de los IMAO, que son inhibidores de la MAO-A). La acción directa sobre la sintomatología es mínima. La utilidad en Parkinson deriva de: la capacidad de potenciar la acción de la levodopa al inhibir su catabolismo por la vía de la dopamina. Disminuye los requerimientos de levodopa hasta un 30% y aumenta el período de eficacia. Inicialmente se pensó, con la selegilina, que podía retrasar la degradación neuronal característica de la enfermedad, pero esto no ha sido confirmado por ensayos posteriores. Cuando la levodopa se administra conjuntamente con un inhibidor periférico de la DOPA-descarboxilasa, la principal vía metetabólica periférica es precisamente la COMT, que transforma la levodopa en 3-O-metildopa. Esta es capaz de competir con la levodopa en el sistema de transporte activo de la barrera hematoencefálica (astrocitos), reduciendo la penetración de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina. Se estima que la adición de entacapona al tratamiento con levodopa/carbidopa incrementa un 25-75% la biodisponibilidad de la levodopa, prolongando los efectos antiparkinsonianos de ésta y permitiendo una reducción del 30-50% en la dosis diaria de levodopa. la biodisponibilidad de la levodopa, prolongando los efectos antiparkinsonianos de ésta. La tolcapona fue autorizada en España y otros países durante 1998, siendo posteriormente retirada en mismo año, debido a la detección de casos graves de hepatotoxicidad. Posteriormente, en 2005 fue rehabilitado el registro, con una serie de restricciones de uso. Actualmente está como especialidad hospitalaria (h). Inicialmente usado como antiviral, la amantadina es un antiparkinsoniano menos potente que los anteriores y con el inconveniente de perder rápidamente eficacia si se usa sola (en menos de seis meses). A su favor tiene una incidencia escasa de efectos secundarios y no ser necesario un laborioso ajuste individual de la dosis. Se suele emplear en los primeros estadios de la enfermedad o en combinación con le- 2

3 Biperideno Triexifenidilo Prociclidina Antagonizan la actividad colinérgica cerebral, exacerbada por la deficiencia de acción dopaminérgica. Posiblemente inhiban también la recaptación de dopamina por las neuronas presinápticas. vodopa o amantadina en fases avanzadas. ANTICOLINERGICOS Usados desde el siglo pasado, los anticolinérgicos tienen un efecto parkinsoniano relativamente débil, pero aditivo con la levodopa o la bromocriptina. Mejoran el temblor pero no tienen efecto sobre la rigidez o la bradiquinesia. Se suelen utilizar en fases iniciales y sobre todo en el tratamiento de cuadros extrapiramidales inducidos por antipsicóticos, donde no debe usarse levodopa. Todos los anticolinérgicos tienen aproximadamente la misma eficacia pero ciertos pacientes toleran algunos mejor que otros. Cambiar de medicamentos en caso de efectos graves. TABLA 2. EFECTOS CLÍNICOS DE LOS ANTIPARKINSONIANOS DOPAMINÉRGICOS EN PACIENTES CON FLUCTUACIONES MOTRICES Levodopa (retard) Bromocriptina Entacapona Selegilina Dosis diaria de levodopa (30%) (10%) (15%) (10%) Frecuencia de dosis Fase "on" Discinesia N04B. Antiparkinsonianos: Dopaminérgicos Son medicamentos de estructura química parecida a la dopamina y que ejercen la misma acción que ésta sobre los receptores postsinápticos. Su efectividad sobre el control de los síntomas motores es menor que con levodopa, especialmente en lo que respecta a la rigidez y a la bradicinesia. En asociación con levodopa, acortan los periodos off en torno al 10-30%, aumentando los periodos on en un 30-60%, permitiendo reducir la dosis de levodopa en un 10-30%. Sin embargo, presentan algunas de ventajas: Al no ser necesaria la conversión enzimática a DA, la eficacia de los agonistas dopaminérgicos no depende de la capacidad funcional de las neuronas supervivientes del haz nigroestriado, y así pueden ser más eficaces que levodopa en estadios tardíos de la EP. Mientras que levodopa, previa transformación en DA, activará todos los receptores dopaminérgicos cerebrales, los agonistas dopaminérgicos pueden tener una cierta selectividad por distintos subtipos de receptores implicados específicamente en el control de los movimientos. Los agonistas dopaminérgicos utilizados en la EP tienen una duración de acción mayor que levodopa y, por ello, son útiles en el tratamiento de las fluctuaciones en el estado motor del paciente relacionadas con la dosis de levodopa, siendo menos probable que induzcan los fenómenos on/off y discinesias. Si es correcta la hipótesis patogénica de la formación de radicales libres derivados del metabolismo de la DA, los agonistas dopaminérgicos reducirán la liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, y frenarían la evolución de la enfermedad. Estructuralmente se dividen en dos grupos, los derivados del núcleo ergoloide y los no ergoloides. Entre los primeros, todos son derivados semisintéticos de alcaloides del cornezuelo, salvo la quinagolida que es totalmente sintético. La bromocriptina fue el primer fármaco con esta acción y el que ha servido de patrón para desarrollar el grupo. Los no ergoloides son apomorfina, pramipexol, rotigotina y ropinirol. Esto no parece tener demasiada importancia farmacológica ni clínica. De hecho las diferencias entre los distintos medicamentos del grupo son poco prominentes, con las probables excepciones de reacciones pleuropulmonares, fibrosis retroperitoneal y eritromelalgia, asociados exclusivamente (y con carácter muy infrecuente) a los derivados ergólicos. La rotigotina parece plantear aspectos de cierto interés, tales como la conveniencia de una única dosis (un parche) diaria, una relativamente sencilla titulación de la dosis o el perfil relativamente benigno de interacciones potenciales que presenta. Sin embargo, los datos clínicos no benefician a la rotigotina, en comparación con ropinirol. Los agonistas dopaminérgicos raramente conducen a la aparición de fluctuaciones en la respuesta y discinesia. Se ha alegado que esto podría deberse a su mayor duración de acción, con relación a levodopa, lo cual permitiría mimetizar la liberación fisiológica de dopamina a partir de las neuronas de los ganglios basales, frente a la estimulación pulsante de los receptores provocada por las dosis intermitentes de levodopa. Acción sobre los receptores: Se han identificado varias familias o subclases diferentes de receptores de dopamina. Las más importantes son designadas como D 1 y D 2. La familia D1 incluye a los receptores D 1 y D 5, en tanto que la familia D2 incluye a los D 2 y D 3. Todos los medicamentos de este grupo son agonistas potentes de los receptores de la familia D 2. En los otros, la acción sobre receptores D 1 varía entre débilmente antagonista (bromocriptina) y débilmente agonista. La significación clínica de las diferencias relativas de acción no está clara, aunque existe la impresión de que puede tener cierta importancia, sobre todo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En este sentido, pramipexol es especialmente activo frente a los receptores D 3. 3

4 Duración de la acción: La mayor parte de estos medicamentos tienen una semivida plasmática de entre 2,5 y 7 horas, que puede presentar diferencias en la acción, pero no lo suficiente como para influir en la pauta posológica en la enfermedad de Parkinson, que termina siendo en la mayoría de los casos de tres tomas diarias. Algunos medicamentos tienen semividas más largas, sobre todo cabergolina, que se traducen en pautas de administración de una vez al día o incluso 1-2 veces a la semana en el tratamiento de hiperprolactinemia. Los alimentos no interfieren en la absorción de estos fármacos. Deben administrarse con mucha precaución en pacientes que conduzcan o que manejen maquinaria peligrosa. La instauración de la terapia y su retirada deben hacerse de forma gradual. Es preferible introducirlos en el tratamiento antes de la aparición del fenómeno de wearing-off para retrasar el inicio de las fluctuaciones motoras. La amantadina es un viejo medicamento antigripal, también usado como antiparkinsoniano. La amantadina es eficaz solamente contra el virus gripal del tipo A y actúa al parecer impidiendo la penetración del virus en la célula huésped. Es capaz de prevenir hasta un 25% de todos los casos de gripe y un 65% de los casos clínicos serológicamente confirmados de gripe A. El efecto clínico neto se traduce en una reducción media de un día en la persistencia de los episodios febriles. La dificultad de establecer el período de riesgo y consideraciones económicas y de comodidad para el paciente hacen preferible la vacunación si ésta es factible. Otro inconveniente del uso indiscriminado es la aparición de cepas resistentes. También es capaz de disminuir significativamente la sintomatología de la gripe declarada, si la administración comienza dentro de las 48 horas del comienzo de los síntomas y se mantiene hasta 48 horas después de su remisión. Hay evidencias que sugieren que la dosis de 100 mg/día puede ser eficaz. Es recomendable usar este nivel de dosificación en mayores de 65 años, pacientes con riesgo de ataques convulsivos y adultos que sufran efectos secundarios significativos con la dosis normal de 200 mg/día. Como antiparkinsoniano, amantadina es un fármaco con eficacia sintomática limitada. Suele ser más efectiva que los fármacos anticolinérgicos en el control de la bradicinesia y la rigidez y menos efectiva para el control del temblor. Su mecanismo de acción no se conoce en detalle, pero parece comportarse como un agonista dopaminérgico indirecto. Puede utilizarse en el tratamiento en fases iniciales de la enfermedad cuando la bradicinesia y la rigidez predominan sobre el temblor, pero es menos utilizado en fases avanzadas y para el control de las discinesias, debido a la tendencia a producir deterioro cognitivo. Su eficacia clínica parece disminuir a lo largo de los meses en parte de los pacientes tratados. Como en otros casos, tanto su introducción como su retirada debe hacerse de forma progresiva. Se utiliza únicamente sólo, o asociado a anticolinérgicos o levodopa. Los efectos secundarios son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal por su excreción a ese nivel. PRINCIPIOS ACTIVOS Y ASOCIACIONES EMPLEADOS COMO ANTIPARKINSONIANOS Fármaco Dosis inicial típica Dosis total a utilizar Comentarios Amantadina 100 mg dos veces al día mg Benserazida/levodopa 25 mg benserazida/100 mg levodopa/8 h mg levodopa Ajustar dosis lentamente Biperideno 1 mg/8 h 16 mg Más eficaz para el temblor que para la bradicinesia y la rigidez Bromocriptina 1,25 mg una vez al día mg Ajustar dosis lentamente Cabergolina 0,5-1 mg una vez al día 2-3 mg Ajustar dosis lentamente Carbidopa/levodopa Carbidopa/levodopa sostenida Entacapona liberación 25 mg carbidopa+ 100 mg levodopa (25/100 tabletas), 2 ó 3 veces al día 50 mg carbidopa+ 200 mg levodopa (50/200 tabletas), 2 al día 200 mg con cada una de las dosis de levodopa/carbidopa Pramipexol 0,088 mg tres veces al día 0,264-3,3 mg mg levodopa Ajuste individual mg levodopa Se requiere un mínimo de mg de CD/LV para inhibir la LAAD periférica mg Acción periférica Rasagilina 1 mg/24 h 1 mg No es necesario el ajuste lento de la dosis Ropinirol 0,25 mg tres veces al día 1,5-24 mg Rotigotina 2 mg (parche) una vez al día 8 mg/24 h (máximo) Ajustar dosis (3-4 semanas) 4

5 Safinamida 50 mg/24 h Hasta 100 mg/día No es necesario el ajuste lento de la dosis Selegilina 5 mg dos veces al día 2,5-10 mg Dosis>10 mg/d pueden causar pérdida de selectividad MAO B Tolcapona 100 mg con cada una las dosis de levodopa mg Hepatotoxicidad Acción central y periférica Trihexifenidilo 1 mg dos veces al día 2-15 mg APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Enfermedad de Parkinson. Bromocriptina, lisurida, pramipexol, ropinirol y carbergolina están indicados en parkinsonismo, pero no hay estudios comparativos entre ellos. En relación con riesgos de valvulopatías similares, este grupo de fármacos también ha visto restringido su uso a terapia de segunda línea en pacientes que no toleren o no respondan al tratamiento con un derivado no ergótico (ver nota final sobre cabergolina, bromocriptina y lisurida). La quinagolida está autorizado sólo en hiperprolactinemia. No hay razón teórica para que no sea efectivo en la enfermedad de Parkinson, pero es un medicamento nuevo que no ha completado el período de ensayos requerido para esta indicación. La apomorfina en administración subcutánea es capaz de abortar los estados off parkinsonianos hasta en un 95% de los casos, con independencia del nivel de dosificación de la levodopa en los pacientes tratados. La terapia con apomorfina requiere un cuidadoso proceso de dosificación, basado en la observación de la respuesta clínica del paciente. El fármaco se administra mediante inyección subcutánea durante los períodos de acinesia o hipocinesia ( off ). Existen grandes diferencias personales en cuanto a la susceptibilidad y respuesta al tratamiento, encontrándose dosis notablemente diferentes entre un paciente y otro. Hiperprolactinemia. La secreción de prolactina está regulada por dopamina a través de receptores D 2, por consiguiente todos los fármacos del grupo son eficaces, y son el primer tratamiento de todo tipo de hiperprolactenemia. En más del 80% de los pacientes se consigue la reducción significativa o normalización de la prolactinemia, la reversión de la sintomatología y, en el caso de que el cuadro sea debido a un macroadenoma, la reducción del tamaño del tumor. Los tratamientos han de ser crónicos, porque la patología suele reactivarse al suspenderlo. Bromocriptina es el fármaco más experimentado. La dosis usual es de 2,5 mg 2-3 veces al día, a la que se llega por aumento progresivo para minimizar los efectos adversos. Quinagolida puede administrarse una vez al día. Cabergolina es eficaz en 1 o 2 tomas semanales y parece tener menos efectos adversos que bromocriptina. Posiblemente sea el mejor medicamento del grupo para esta indicación. Acromegalia. Aunque los agonistas dopaminérgicos tienen la importante ventaja de la administración oral, la diferencia de eficacia en favor de los derivados de la somatostatina (ver grupo H01CB) los relega al papel de medicamentos de segunda elección. La combinación de bromocriptina con octeótrido puede ser eficaz en casos resistentes a la monoterapia con cualquiera de los dos. 5

6 Nota sobre cabergolina En abril de 2007 (referencia 2007/06), la AEMPS informa sobre nuevos datos de seguridad de cabergolina en relación al riesgo de valvulopatía cardiaca. En junio de 2008 (referencia 2008/11) se actualizó esta información. Tanto para la cabergolina como para la pergolida (no comercializa en España), las valvulopatías observadas se producen como consecuencia de una reacción fibrótica que produce una restricción en el movimiento normal de las válvulas, generando regurgitación que en algunos casos requiere el recambio valvular. Esta reacción fibrótica se podría producir como respuesta a la afinidad que presentan estos fármacos por los receptores serotoninérgicos 5-HT2b. La información disponible sobre la reversibilidad de las valvulopatías tras la interrupción del tratamiento con cabergolina, así como sobre la asociación de este riesgo con el uso de cabergolina para el tratamiento de la hiperprolactinemia e inhibición de la lactancia, es limitada. En consecuencia, la AEMPS recomienda las siguiente medidas: El uso de cabergolina y bromocriptina en tratamientos prolongados como la enfermedad de Parkinson, trastornos hiperprolactinémicos o acromegalia, está contraindicado en pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos o evidencia de valvulopatía cardiaca determinada mediante ecocardiografía, antes de iniciar el tratamiento. Adicionalmente, para cabergolina en condiciones que suponen un uso a largo plazo, se debe llevar a cabo una monitorización cardiaca del paciente, realizando un ecocardiograma entre los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y cada 6-12 meses posteriormente, realizándose una evaluación clínica individualizada. Estas restricciones y recomendaciones de uso no serían aplicables a tratamientos a corto plazo con bromocriptina y cabergolina para la inhibición/supresión de la lactancia. Estas restricciones tampoco son aplicables al tratamiento con lisurida, con independencia de su indicación. No obstante, el riesgo de trastornos fibróticos no se descarta y como para el resto de derivados, se recomienda prestar atención especial a la detección de los síntomas que puedan sugerir fibrosis pleural, pulmonar, retroperitoneal, pericarditis o valvulopatía cardiaca. Nota sobre bromocriptina y lisurida: En junio de 2008, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, ha informado sobre nuevas advertencias y contraindicaciones de los derivados ergóticos con actividad dopaminérgica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En cuanto a la bromocriptina y lisurida, la AEMPS informa: No es posible estimar el riesgo de fibrosis valvular cardiaca asociada al uso de ambos medicamentos. Pero tampoco se puede descartar una relación, por lo que se advierte sobre el posible riesgo de fibrosis, especialmente en pacientes en tratamiento con estos medicamentos a dosis altas durante largos periodos de tiempo. En cuanto a la bromocriptina se contraindica su uso en pacientes con antecedentes de valvulopatías cardiacas y se reduce la dosis máxima diaria recomendada a 30 mg/día. La fibrosis puede establecerse antes de la aparición de los síntomas, por ello debe evaluarse el desarrollo de fibrosis, tanto en válvulas cardiacas como en otras localizaciones a lo largo del tratamiento con derivados ergóticos, particularmente en pacientes que utilicen altas dosis durante largos periodos de tiempo. 6