PARKINSON NEWS. Factores teóricos: se refiere a un medicamento que imite lo mejor posible el patrón de liberación fisiológico normal de la dopamina.

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1 Nº 2 Enero 2013 PARKINSON NEWS ENFERMEDAD DE PARKINSON INICIAL (EPI) Introducción La clave en el tratamiento de la EPI es que ofrezca beneficios a largo plazo y que tenga los menores efectos adversos. De modo que, todo tratamiento neuroprotector y que modifique la progresión de la enfermedad, deberá ser usado desde un comienzo. La elección del tratamiento inicial dependerá de múltiples factores que se pueden resumir en: Factores prácticos: en este ámbito se incluye la severidad del compromiso motor, la necesidad laboral del paciente, el confort en situaciones sociales, la tolerabilidad del tratamiento y el estado cognitivo. Factores teóricos: se refiere a un medicamento que imite lo mejor posible el patrón de liberación fisiológico normal de la dopamina. Hoy, existe un constante interés en reducir la estimulación pulsátil y reemplazarla por estimulación dopaminérgica continua, con miras a evitar el incremento de diskinesias durante la evolución de la enfermedad. El uso de esquemas terapéuticos que retarden la evolución y, en consecuencia, que retrasen la aparición de las complicaciones evolutivas es deseable y ha marcado la investigación y terapéutica moderna. Publicación desarrollada en conjunto por profesionales de CETRAM (Centro de Trastornos del Movimiento) e INTERNATIONAL MEDICAL TEXTS. Autores (* editores) Daniela Alburquerque, Terapeuta Ocupacional * Nicole Baldwin, Fonoaudióloga * Dra. Olga Benavides, Neuróloga Ximena Curinao, Kinesióloga Dr. Pedro Chaná, Neurólogo * Francisca Espinosa, Terapeuta Ocupacional Fabián Jeno, Diseñador Industrial Dra. Carolina Kunstmann, Neuróloga * Valeria Rey, Terapeuta Ocupacional Ana Karina Salazar, Fonoaudióloga Sara Tapia, Fonoaudióloga Coordinación general y dirección gráfica: Jorge Concha L. Derechos editoriales: Ediciones Eva Ramírez Zlatar EIRL Santiago de Chile El hito más importante en la terapéutica de la Enfermedad de Parkinson Idiopática (EPI) es el descubrimiento de la levodopa, precursor natural de la dopamina y cuya transformación tiene lugar en el sistema nervioso central (SNC) por medio de la enzima dopa-decarboxilasa. La asociación de la levodopa a un inhibidor de la dopa-decarboxilasa periférica (carbidopa o benserazida) aumenta su biodisponibilidad a nivel cerebral y mejora, sustancialmente, la tolerabilidad de los pacientes al tratamiento. Actualmente, esta combinación es la terapia más potente y usada en el manejo de la EPI. La mayoría de los pacientes experimenta una mejoría de los síntomas motores que se mantiene estable a lo largo del día y durante los primeros meses o años de tratamiento. Desafortunadamente, el éxito terapéutico inicial alcanzado, es desdibujado a los pocos años del tratamiento por el desarrollo de complicaciones motoras y mentales, que son una expresión del avance de la enfermedad. Alternativas para iniciar la terapia A la fecha, el tratamiento de la EPI es sintomático y no se ha demostrado detener la progresión de la enfermedad. Los fármacos disponibles en Chile, para ser utilizados son: Anticolinérgicos El uso de fármacos con efecto anticolinérgico provee un claro y benéfico efecto sobre la función motora. Tienen una acción preferencial sobre el temblor, sin embargo, no hay evidencia que sea mayor que el de los medicamentos con efecto dopaminérgico.

2 Presentan claros eventos adversos como aumento del deterioro cognitivo y alteran la farmacocinética de la levodopa. Se desaconseja, especialmente, su uso en paciente mayores o con deterioro cognitivo. Amantadina Es un antiviral con propiedades antiparkinsonianas que, en monoterapia, ha demostrado ser beneficioso en el 60 a 70 % de los pacientes por unos 6 meses. Si se realiza una suspensión transitoria de, al menos, un mes se recupera su efectividad. Su acción es sinérgica con la levodopa. No hay cabal comprensión de su mecanismo de acción postulándose que estaría relacionada con su capacidad de incrementar la síntesis y liberación de dopamina, además, de inhibir la recaptación de dopamina. Tiene efectos anticolinérgicos produciendo sequedad de boca, retención urinaria y constipación. Recientemente ha sido demostrado y publicado, un eventual efecto antidiskinetogénico siendo relacionado a su acción antagonista sobre los receptores N-metil- D-Aspartato a lo que se le ha atribuido un potencial efecto neuroprotector. Existen dos formas comerciales disponible que varían en cuanto a su tolerabilidad gástrica, siendo mejor tolerada la forma sulfato. Amantadina Dosificación al día: 200 a 400 mg Esquema posológico: Desayuno, almuerzo y comida Estándar Amantadina Sulfato Amantadina Clorhidrato Inhibidores de la Monoamino Oxidasa Rasagilina La rasagilina es un nuevo inhibidor, potente e irreversible, de la enzima monoaminooxidasa B con propiedades neuroprotectoras. Su eficacia ha sido evaluada en varios estudios y en uno de los más emblemáticos, llamado TEMPO (Early Monotherapy for Parkinson Disease Outpatients), se administraron 1 ó 2mg/día de rasagilina o placebo, durante 26 semanas. Luego, los pacientes que recibían placebo, comenzaron el tratamiento con 2mg/día de rasagilina, mientras que los demás siguieron con el mismo esquema. A las 26 semanas, los pacientes tratados con cualquiera de las dosis de rasagilina presentaron mejorías significativas, en comparación con quienes recibieron placebo. A las 52 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron rasagilina, desde el comienzo del estudio, presentaron un menor deterioro funcional en comparación con quienes iniciaron el tratamiento más tarde. En general, la administración de rasagilina es bien tolerada y la mayoría de los efectos adversos del tratamiento fueron leves y poco frecuentes. Rasagilina Dosificación al día: 1 mg Esquema posológico: 1 ó 2 mg al desayuno Estándar Rasagilina 1 mg Agonistas dopaminérgicos (AD) Los pacientes iniciales por debajo de los 70 años, sin enfermedades concomitantes mayores, deberán usar agonistas dopaminérgicos como primera línea de tratamiento. Los agonistas dopaminérgicos (AD) tienen una ventaja, sobre la levodopa, en el tratamiento de la EPI y es actuar directamente sobre los receptores dopaminérgicos sin requerir almacenamiento, transformación o liberación, de cualquier neurotransmisor, desde neuronas que se están degenerando. Son fármacos que tienen la capacidad de estimular, directamente, los receptores dopaminérgicos permitiendo que, el cuadro de parkinsonismo, responda en todos sus síntomas. Además, con el uso crónico, en monoterapia o en asociación a levodopa, reducen la incidencia de diskinesias. El uso de agonistas dopaminérgicos, como monoterapia, es una estrategia terapéutica que reúne evidencia experimental y, recientemente, con estudio de imágenes funcionales, mediante marcadores de canales de dopamina que tienen una fuerte relación con el número de neuronas dopaminérgicas, se ha mostrado disminuir la muerte neuronal en el grupo de pacientes tratados con AD. Sin embargo, la monoterapia con agonistas dopaminérgicos presenta algunas limitaciones y a los 3 años la mayor parte de los casos requieren el uso de levodopa. El uso de AD es una alternativa para el inicio de la terapia, especialmente, en pacientes más jóvenes y en quienes se considera retrasar el uso de la levodopa. 2

3 PARKINSON NEWS En la actualidad se disponen de una amplia variedad de ellos siendo utilizados en la terapia de inicio: No Ergólicos: Pramipexole Roperinole Rotigotina No se agregan los derivados del Ergot (bromocriptina, cabergolina, pergolide, etc) ya que han sido retirados del mercado por la evidencia de un mayor riesgo de producir fibrosis en las válvulas cardíacas, una complicación no asociada con los derivados no ergólicos. En general, los agonistas dopaminérgicos, no tienen buena tolerabilidad y, si bien los efectos secundarios eran más frecuentes con los discontinuados derivados del Ergot, se recomienda un incremento gradual de la dosis para mejorar la tolerabilidad. Para llegar al rango terapéutico, el tiempo de titulación de la dosis puede demorar entre uno y dos meses. Si, a pesar de esta estrategia, persisten los efectos secundarios se puede agregar domperidona 10mg por 3 ó 4 veces/día para mejorar la tolerabilidad. Agonista Dosificación Equivalencia Dopaminérgico mg/día aproximada Pramipexole 0,75 a 6 1 Ropirinole 6 a 25 4 Rotigotina 6 a 24 4 En monoterapia no presentan una efectividad terapéutica superior a la levodopa y tienen una acción sinérgica al ser usados en asociación. Todos los AD pueden inducir náusea, malestar gástrico y aumento de la estimulación dopaminérgica presentando, eventualmente, alucinaciones, diskinesias u otro efecto por hiperestimulación dopaminérgica y efectos neuropsiquiátricos que serán tratados en próximos números. Pramipexole Dosificación al día: 0,75 a 6 mg Esquema posológico: Desayuno, almuerzo y comida Liberación estándar 0,25 y 1 mg Liberación prolongada (ER) 0,375; 0,75 y 1,50 mg En general, se puede esperar una respuesta terapéutica en dosis no menores a 0,75 mg día. Si no se alcanza una respuesta terapéutica adecuada dentro de 6 a 8 semanas, se puede seguir aumentando la dosis a razón de 0,25 mg/día cada semana. Cuando se alcanza una dosis unitaria de 0,5 mg (dos comprimidos de 0,25 mg) se puede utilizar la presentación de 1 mg por comprimido, administrando ½ comprimido por toma. Roperinole Dosificación al día: 3 a 24 mg Esquema posológico: Desayuno, almuerzo y comida Liberación estándar 0,25, 1, 2, 3, 4 y 5 mg Liberación retardada 2, 4, 8 y 12 mg Rotigotina La rotigotina es un agonista del receptor de dopamina, de aplicación transdérmica, lo que permite la liberación continua del fármaco durante 24 horas. La utilidad de rotigotina se estudió en 4 amplios estudios, aleatorios, doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos que abarcaron más de 200 pacientes con EPI. En todos los trabajos, la rotigotina se administró una vez por día en forma de parches. Los pacientes con EP inicial presentaban un estadio Hoehn y Yahr de 3 o menos demostrándose, en estos, respuesta significativa en los síntomas motores comparado a los tratados con placebo. La tolerabilidad es buena y, por lo general, las manifestaciones adversas fueron transitorias, leves o moderadas y sólo un 5% o menos, de los pacientes, debió interrumpir la terapia a causa de éstas. Rotigotina Dosificación al día: 1 a 8 mg Parches transdérmicos 1, 2, 3, 4, 6 y 8 mg Las recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales. La administración debe comenzar con una dosis única diaria de 2 mg, con incrementos semanales de 2 mg/24 h. Se puede alcanzar una dosis efectiva máxima de 8 mg/24 h. La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes.

4 Levodopa La dosificación de la levodopa es individual y de instalación gradual manteniéndose en los niveles más bajos posibles con el concepto de mínima dosis efectiva. Al inicio del tratamiento, en etapas tempranas de la EPI, se debe comenzar con dosis entre 50 y 62,5 mg de levodopa, más inhibidor, con incremento progresivo según tolerabilidad, buscando respuesta terapéutica. Esto, generalmente, se alcanza entre los 300 a 600 mg de levodopa y los incrementos deben ser de 100 mg de levodopa cada semana. Se debe considerar que, especialmente al inicio de la enfermedad, la cantidad mínima del inhibidor de la descarboxilasa, necesaria para bloquear el paso a dopamina, es de 75 mg/día para carbidopa y de 50 mg/día para benserazida. No hay evidencia que exista diferencia entre ambos tipos de inhibidores y, si bien el uso combinado es sinérgico, es poco utilizado. Si no se obtiene respuesta objetiva, es decir, una mejoría de al menos el 50% respecto a los valores basales, utilizando el punto 3 de la escala unificada para la evaluación de la Enfermedad de Parkinson, se debe continuar el incremento hasta dosis de a mg/día y mantener por un periodo de tiempo de entre una semana y 3 meses. El plazo recomendado se debe a que, algunos casos, pueden tardar en responder. Se debe descartar que no existan problemas en la absorción del fármaco. El uso de formulaciones retardadas de levodopa retrasa la aparición de fluctuaciones motoras. Aunque contradictoria, existe evidencia que la levodopa podría disminuir la velocidad de evolución de la EP, es decir, tener un efecto neuroprotector. Especialmente, en relación a grupo de pacientes no tratados. Efectos secundarios: la intolerancia digestiva, anorexia, náuseas y vómito, suelen limitar la terapia y se debe tener en consideración las siguientes medidas en los casos que fuera necesario: 1.- Usar levodopa con benserazida o si se usa carbidopa que completen 75 mg/día de ella. 2.- Toma de la levodopa con alimentos. Se debe evaluar la respuesta clínica por la potencial interacción con las proteínas de la dieta. 3.- Toma de la levodopa con bebidas gaseosas que contengan jengibre (producto antiemético). 4.- Agregar domperidona 10 mg, 30 minutos antes de tomar la levodopa. 5.- En casos extremos se puede agregar carbidopa extra. Levodopa Dosificación al día: 250 a 500 mg Esquema posológico: Desayuno, almuerzo y comida Liberación estándar Levodopa/benserezida 125/25-250/50 Levodopa/carbidopa 250/25 Liberación retardada Levodopa/benserezida 125/25 Levodopa/carbidopa 250/50 Liberación dispersable Levodopa/benserezida 125/25 Inhibidores de la Catecol-O-Metiltransferasa Los inhibidores de la catecol orto metiltransferasa (COMT) son una nueva generación de medicamentos, que actúan como coadyudantes de la levodopa. La enzima COMT participa en el metabolismo de la levodopa y dopamina degradándolas en el sistema nervioso central y periférico. Comercialmente existen dos productos: entacapone y tolcapone. Ambos incrementan los niveles plasmáticos de levodopa, aumentando la biodisponibilidad de este fármaco a nivel cerebral. Estos fármacos han demostrado, en estudios aleatorios de buen diseño, ser mejores que el placebo en el tratamiento sintomático de pacientes con deterioro de final de dosis. Son escasos los estudios comparativos con agonistas dopaminérgicos y no permiten obtener conclusiones. En 1998 se presentó una alerta con respecto a tolcapone, en el sentido que podía producir hepatitis fulminante y se recomendó el monitoreo de transaminasas en los pacientes que lo utilizaran. En Europa se decidió el retiro del producto. Recientemente, se publicaron los primeros resultados del estudio FIRST-STEP, aleatorio, doble ciego y multicéntrico en el cual participaron 423 pacientes con Enfermedad de Parkinson de inicio y en quienes se evaluó la combinación de levodopa, carbidopa y entacapone. Los resultados muestran que la asociación proporciona un mejor control de los síntomas, sin aumentar la presentación de fluctuaciones motoras y una mejoría de las actividades de la vida diaria en pacientes con EPI, comparado al tratamiento con levodopa y carbidopa, el más utilizado en la actualidad. 4

5 PARKINSON NEWS Cuándo iniciar la terapia con levodopa? Aunque lo recomendable es iniciar tratamiento con un AD, en ciertos casos es re-evaluable el uso de L-dopa como tratamiento inicial. No existe consenso de cuándo iniciar la terapia con levodopa, sin embargo, una mayoría se refiere que al encontrar compromiso funcional, esto resulta algo vago y difícil definir, por lo que se deberá considerar los siguientes factores: 1. Síntomas moderados o severos de la enfermedad, especialmente, si afectan las manos o el lado dominante. 2. Compromiso de la estabilidad postural con riesgo de caídas. 3. El paciente está en una etapa laboral de su vida y su estado funcional interfiere con sus actividades. 4. Percepción del paciente. Teniendo en cuenta que, en etapas iniciales, los pacientes suelen tener una mayor aprensión por los síntomas y que el efecto de la terapia es menos evidente en los casos más leves. Inicio de la terapia de la EPI Considerando la capacidad funcional tenemos dos opciones: 1.- Si el paciente no tiene compromiso funcional: a. Utilizar un fármaco potencialmente neuroprotector. b. Amantadina o anticolinérgicos El uso de anticolinérgicos es muy difundido en nuestra medio y se recomienda restringir su uso al paciente cuyo síntoma predominante es el temblor, sin compromiso cognitivo y de preferencia jóvenes. 2.- Si el paciente tiene compromiso funcional: Debemos considerar la edad y, en los pacientes mayores, tener en cuenta su estado cognitivo. a. Paciente mayores con deterioro cognitivo se recomienda levodoterapia sola con la precaución de monitorizar la aparición de alucinaciones y trastornos conductuales. b. Pacientes mayores sin problemas cognitivos se pueden evaluar levodoterapia sola, asociada a otros fármacos antiparkinsonianos o eventualmente el inicio con agonistas dopaminérgicos con precauciones por la tolerabilidad en este grupo de pacientes a los eventos adversos. c. En los paciente parkinsonianos jóvenes se debe evitar el uso de levodoterapia usando estrategia neuroprotectora y evitar el uso de dosis elevadas de levodopa (mayores de 400 mg). EPI Temprana Con capacidad de AVD Menor de 70 años sin DEM Mayor de 70 años o con DEM Agonista Dopaminérgico Levodopa Sin capacidad de AVD Prevención Manejo Integral Levodopa Agonista Dopaminérgico AVD: Actividad Vida Diaria DEM: Demencia

6 REHABILITACIÓN Considerando la EPI como una situación de salud degenerativa y crónica, junto con entender que su sintomatología afecta al individuo que lo padece en forma multidimensional (habla, deglución, escritura, movilidad, actividades de la vida diaria, cognición, autoestima, relaciones familiares, etc.) podemos inferir que esta enfermedad involucra al sujeto en forma integral, desde su persona hasta el contexto en que se desenvuelve, afectando directamente su calidad de vida. Dicho lo anterior es menester contar con las herramientas necesarias para enfrentar esta situación de salud desde la medicina y rehabilitación. Estrategias generales: Hable como si estuviera gritando. Exagere su articulación. Al comer, beber e ingerir sus medicamentos, siéntese siempre derecho. Evite distractores como televisión o radio mientras se alimenta. Trague dos veces después de cada mordisco o bocado. Al tragar, mantenga el mentón hacia abajo y trague con fuerza. Limpie los restos de alimentos que puedan quedar en su boca. Mantenga una buena higiene bucal y coloque adecuadamente su prótesis dental. Al beber, hágalo en pequeños sorbos. Coma en pequeñas cantidades, utilice una cuchara de té y llénela sólo hasta sus límites. Evite alimentos como el arroz, la carne molida, la sopa con pequeños ingredientes o los alimentos más duros o difíciles de moler. La fonoaudiología, como disciplina rehabilitadora, busca dentro de la EPI potenciar y/o compensar habilidades comunicacionales, cognitivas y de deglución. La derivación debe realizarse en forma precoz para aprovechar las habilidades cognitivas indemnes y lograr un mayor aprendizaje. En un estadio inicial el tratamiento se enfoca en una adecuada educación en salud, junto con la prevención de posibles disfunciones a futuro, mediante la realización de ejercicios específicos. En el estadio intermedio se potencia el entrenamiento miofuncional y se desarrollan estrategias (cuadro 1) para potenciar habilidades disminuidas. En un estadio avanzado la fonoaudiología se enfoca al trabajo con la familia y/o cuidador con el fin de establecer patrones de alimentación seguros junto con estrategias de comunicación eficientes y eficaces, en la medida de lo posible y de acuerdo a cada situación de salud. Es fundamental dentro del tratamiento contar con la motivación del usuario, a través del establecimiento de líneas terapéuticas establecidas en conjunto, siendo éstas significativas para él, logrando así una mayor adherencia y potenciando su calidad de vida. Publicaciones (resumen) Algoritmo terapéutico para la Enfermedad de Parkinson Cleveland Clinic Journal of Medicine. January 2012 vol.79;nº1: Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, tienen un efecto sintomático. Este artículo nos ofrece una revisión rápida de los diferentes aspectos de la enfermedad y sus tratamientos. Resulta una guía práctica y útil para quien quiera realizar una revisión acotada al tema. Hierbas medicinales para la Enfermedad de Parkinson: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios PLoS One. 2012;7(5):e Se realizó una revisión sistemática para evaluar la evidencia actual de los medicamentos a base de plantas para tratar la Enfermedad de Parkinson. En la actualidad, no hay pruebas concluyentes sobre la efectividad y la eficacia de este tipo de terapias. Si bien no existe una evidencia sistemática al respecto de la yerbaterapia en la Enfermedad de Parkinson, hay evidencia que apunta en el sentido que podrían ser de utilidad. Se requiere mayor investigación al respecto. PMC / 6

7 PARKINSON NEWS Publicaciones (resumen) SPECT en la Enfermedad de Parkinson J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: La neuroimagen funcional, mediante la técnica SPECT, es útil en pacientes con los primeros síntomas del síndrome parkinsoniano. Los cambios detectados puede reflejar el proceso de la enfermedad en sí y/o respuestas compensatorias a la enfermedad, o se pueden presentar en asociación con la enfermedad y/o de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Este documento aborda el valor del SPECT en el diagnóstico diferencial precoz de la EPI y su potencial como una herramienta sensible para evaluar la progresión y la eficacia terapéutica de la Enfermedad de Parkinson. PMC / Neuroimagem de transportador de dopamina en casos de parkinsonismo clínicamente indefinidos: Importancia del SWEDDs Arq. Neuro-Psiquiatr. Vol.70 Nº.9, Sept El diagnóstico de la Enfermedad de Parkinson es especialmente dificultoso en las primeras etapas de la enfermedad. Las técnicas por imágenes, que evalúan los transportadores de dopamina presinápticos, han surgido como una herramienta útil para el diagnóstico, mejorando su precisión. Sin embargo, existe un grupo de pacientes que, siendo clínicamente sintomáticos, no presentan un déficit dopaminérgico al examen. En este contexto, el artículo presenta algunos casos para análisis. arttext&pid=s x &lng= en&nrm=iso&tlng=en Los resultados apoyan la idea que la espectroscopía mediante resonancia magnética sería de utilidad en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos. Efectos a largo plazo del inicio del tratamiento de la EPI con pramipexole o levodopa. Grupo CALM de Estudio e Investigación en Parkinson. Department of Neurology, University of Rochester, NY, USA. Arch Neurol May;66(5): El estudio CALM-PD se realizó en 22 centros de Trastornos del Movimiento de EE.UU y Canadá para comparar los resultados a largo plazo del inicio del tratamiento de la EPI con pramipexole (n=151) o levodopa (n=150) durante un promedio de 6 años. Los resultados muestran similar puntuación en la escala de Actividades de la Vida Diaria para ambos productos. Las complicaciones motoras dopaminérgicas (wearing off, efectos on-off o disquinesias) fueron significativamente más comunes en el grupo levodopa (68,4%) comparado al grupo pramipexole (50%), los cambios en la escala del Sueño de Epworth fueron más altos con pramipexole (11,3) que con levodopa (8,6) y la variación en la puntuación de la UPDRS no mostró diferencias significativas entre ambos fármacos evaluados. Para más información suscríbase en Análisis cuantitativo de imágenes de resonancia magnética mediante espectroscópica en la Enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva y atrofia multisistémica Eur J Neurol Sep;17(9): En este estudio, mediante el uso de espectroscopía con resonancia magnética, se miden las concentraciones del N-acetil aspartato en el pálido, el putamen y el núcleo lenticular que fueron significativamente menores en los pacientes con AMS y PSP en comparación con los pacientes con EPI y los controles.

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