TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

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Juan Luis Velázquez Venegas
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1 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMED DE PARKINSON FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

2 ENFERMED DE PARKINSON Trastorno neurodegenerativo progresivo Pérdida de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas de la sustancia negra Pérdida de neuronas no dopaminérgicas de diversas áreas del cerebro. Etiología desconocida (fundamental la degeneración de la vía nigroestriatal; destrucción de más del 80% de neuronas aparece la clínica) Prevalencia de 150 casos por habitantes. Es la 2ª enfermedad neurodegenerativa después de la enfermedad de Alzheimer. Manifestaciones clínicas motoras (hipocinesia, temblor y rigidez) Síntomas No motoras (fatiga, dolor, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, estreñimiento y disfunción cognitiva), (déficits de Ach y NA) Síntomas primarios, fluctuaciones motoras, discinesias y pérdida de células neuronales está implicado el glutamato.

5 ENFERMED DE PARKINSON (PARÁLISIS AGITANTE) Tetráda sintomatológica: Bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural. Origen: Enfermedad de Parkinson idiopática Parkinsonismos secundarios. Accidentes vasculares; contusiones y lesiones cerebrales; Parkinsonismo farmacológico: Antipsicóticos (Bloqueantes R-) Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central Reducción de la concentración de dopamina en los ganglios basales S. Nigra N. Estriado S. Nigra N. Estriado Dopa Dopa Ach GABA Ach GABA Normal Parkinson

8 PARKINSONISMO FARMACOLÓGICO

9 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA ACh

10 PRIMERA LINEA DE ABORJE FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMED DE PARKINSON La primera línea de tratamiento es la levodopa, L-dopa es el precursor endógeno de la dopamina Siempre se administra asociado a un inhibidor de la descarboxilasa periférica como carbidopa o benserazida (LAAD). La levodopa es el tratamiento más eficaz para la EP, efectos adversos importantes (discinesias y fluctuaciones motoras), fases de ON/ OFF. La fase OFF (falta de movilidad (bradicinesia o acinesia), mientras que en una fase ON, el paciente es respondedor a levodopa, con independencia de que presente discinesias. Otros tratamientos de primera línea son: los agonistas dopaminérgicos (ropinirol, pramipexol, y rotigotina) los medicamentos inhibidores de la monoaminooxidasa-b (IMAO-B): selegilina, rasagilina y safinamida.

11 L-Dopa (I) La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido aromático-descarboxilasa (LAAD). Esta enzima es relativamente ubicua y se encuentra en células de naturaleza y localización diversas. Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas. La levodopa se convierte en dopamina; esta es liberada de acuerdo con la actividad neuronal correspondiente y activa los receptores dopaminérgicos, postsinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrededor. Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial relevancia en los efectos antiparkinsonianos. En la enfermedad de parkinson, las neuronas dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina llegan a normalizarse.

12 Levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina) Es el precursor de la ya que esta no cruza la BHE. L-DOPA (Neuronas (LAAD) inespecífica; Noradrenérgicas, serotoninérgicas). L-DOPA (Hígado en un 95%). No atraviesa BHE; E. Adversos periféricos. Inhibidores periféricos de LAAD (intestino, hígado) carbidopa y benserazida: Disminuye la cantidad de periférica y los E. Adversos. Se necesita menos L-DOPA y la t ½. LEVODOPA SOLA Encéfalo 100% 30% Sangre 1 a 3% Intestino L-Dopa + IP-LAAD 100% 60% Sangre Intestino Encéfalo 10% 70% Met. en el tracto GI 27 a 29% Tejidos. Periféricos (toxicidad) 40% Met. en el tracto GI 50% Tejidos. Periféricos (toxicidad)

13 Metabolismo de Levodopa e inhibidores. CARBIDOPA LAAD Entacapona Tolcapona BHE SELEGILINA Tolcapona SELEGILINA

14 L-DOPA: Acciones farmacológicas 75% DE PACIENTES EXPERIMENTAN MEJORÍA Mejora la bradicinesia y mejora la rigidez; en menor medida el temblor. La levodopa NO frena el curso de la enfermedad A los 5 años, en el 50% de los pacientes pierde la eficacia terapéutica. Aumento de Hipotensión postural y supina Disminuye la actividad Simpática: bradicardia y vasodilatación. Estimula receptores Beta cardiacos: provoca Taquicardias y arritmias Estimula ZQ Bulbo: Náuseas y Vómitos. Hipófisis: Aumenta Hormona del crecimiento SNC: Alteraciones psiquiátricas (alucinaciones, cuadros psicóticos), discinesias, alteraciones del sueño, (más frecuentes en ancianos). Fluctuaciones en la respuesta a L-DOPA (2º o 3º año de tratamiento) De un estado motor aceptable a cambios bruscos o bloqueo motor (off-on)

15 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: ACH tirosina tirosina ANTICOLINÉRGICOS L-Dopa LEVODOPA Neurona lesionada Dopamina () Degradación MAO-B SELEGELINA (Inhibe MAO-B) AMANTIDINA Liberación Estimula liberación Inhibe recaptación Recaptación Degradación AGONISTAS Unión COMT INHIBIDORES COMT

16 Agonistas dopaminérgicos Derivados ergóticos: Bromocroptina, pergolida, lisurida, cabergolina Agonistas de los receptores dopaminérgicos D2: N Estriado: mejoría acinesia (n. estriado). Eje hipotalamo-hipofisiario: reducción de la liberación de prolactina. Corteza cerebral: fenómenos psicóticos. Activación noradrenégica central: efecto hipotensor. Bloqueo -adrenoceptores periféricos: hipotensión postural. La bromocriptina requiere la presencia de dopamina en la terminación sináptica. Intensa metabolización hepática: baja biodisponibilidad (6% para la bromocriptina). T ½ = 3 horas (bromocriptina). Dificultad para atravesar la BHC. Alteraciones psiquiátricas más frecuentes que con levodopa, (+ Lisurida). Uso clínico asociado a L-DOPA para disminuir dosis de L-dopa, retrasar la aparición de fluctuaciones y paliar fenómenos de fluctuacion y on - off:

17 AGONISTAS DE LOS R NO ERGÓTICOS Los dopaminérgicos más recientes no derivados del cornezuelo. Pramiprexol: Agonista D3 Eficaz para pakinsonismo moderado y avanzado, así la dosis de levodopa. Posible efecto neuroprotector. Absorción, metabolismo y excreción. Ajustar dosis en isuficiencia renal. Ropinirol: Agonista D2. Además es eficaz como monoterapia en E.P. leve Dosis de inicio y a intérvalos

18 Agonistas dopaminérgicos Amantadina Fármaco antivírico útil para prevenir epidemias de gripe, con moderada actividad antiparkinsoniana. Esta se debe a su capacidad de liberar dopamina y de inhibir su recaptación en las terminaciones sinápticas; tiene también ligeros efectos anticolinérgicos. Se absorbe por vía oral con un Tmáx entre 1 a 4 horas y una semivida de 2-10 horas. Uso clínico: Menos potente que la levodopa. Efecto solo dura pocas semanas Efectos adversos: SNC: inquietud, depresión, irritabilidad, insomnio Contraindicaciones: Pctes. Con historia de ICC o convulsiones.

19 ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: ACH tirosina tirosina ANTICOLINÉRGICOS L-Dopa LEVODOPA Neurona lesionada Dopamina () Degradación MAO-B SELEGELINA (Inhibe MAO-B) AMANTIDINA Liberación Estimula liberación Inhibe recaptación Recaptación Degradación AGONISTAS Unión COMT INHIBIDORES COMT

20 Inhibidores de la MAO-B: selegilina o deprenilo Inhibición de la MAO-B, aumenta los niveles de. Retarda la progresión clínica y la sintomatología incapacitante. Efecto neuroprotector: Inhibe la oxidación, al disminuir la formación de radicales libres u otros productos de oxidación tóxicos. A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B, náuseas; sudoración; midriasis; confusión; alucinaciones; insomnio. Permite reducción de la dosis de levodopa entre 10 y 20 %. La eficacia clínica se reduce 1 2 años después. Otros: Rasagilina; Safinamida. Inhibidores de la COMT: Entacapona y tolcapona Inhiben la degradación de catecolaminas a nivel periférico. Tolcapona también inhibe la degradación a nivel cerebral.

Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos) Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas.

21 Antimuscarínicos de Acción Central (Anticolinérgicos) Trihexifenidilo, Biperideno, Benzotropina El bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas. El temblor y la rigidez son los más beneficiados. No son afectadas la acinesia y la pérdida de reflejos posturales. Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno, cicrimina y prociclidina. Anticolinérgicos con actividad antihistaminica: Benzotropina también inhibe la recaptación de, aumentando la. utilidad restringida, pero bien delimitada en parkinsonismo iatrogénico secundario al bloqueo de receptores dopaminérgicos (Antipsicóticos) Efectos adversos: etc. SNC: somnolencia torpeza mental, falta de atención, inquietud, Sequedad bucal, visión borrosa, Retención urinaria, tqcardia, etc. Contraindicaciones: Hipertrofia prostática. Enfs. Intestinales obstructivas.

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