Calidad de los inhaladores. Dra Milva Caputo Medical manager GlaxoSmithKline Chile CL/AST/0016/17

Transcripción

1 Calidad de los inhaladores Dra Milva Caputo Medical manager GlaxoSmithKline Chile CL/AST/0016/17

2 Conflictos de interés Soy empleada full-time de GlaxoSmithKline

3 Eficacia clínica Tamaño de partícula Eficacia clínica Depósito pulmonar Tipo de inhalador Técnica inhalatoria 3

4 Física del depósito pulmonar Partículas de mayor tamaño (~6 µm) o velocidad más rápida impactan sobre todo en la vía aérea superior Por efecto de la gravedad se depositan las partículas (~3 µm) en la mucosa. Se requiere contener la respiración después de la inhalación Partículas pequeñas (0,5 3 µm) Bell J. Br J, Prim. Care Nurs. 2,37-39 (2008) Carvalho, T. et al. International Journal of Pharmaceutics 406 (2011) 1 10 < 0,5 µm: fracción espirable 4

5 Tamaño de partículas y depósito pulmonar Tamaño partícula > 6µm Principalmente depósito boca/orofaringe, alto clearance mucociliar, y deglución partículas. Tamaño partícula 3-6µm Principalmente depósito via aérea superior/central, algo de clearance mucociliar, absorción sistémica Tamaño partícula < 3µm Mayor depósito, menos clearance mucociliar, más absorción sistémica Hussain et al. thehealth 2011; 2(2):51-59

6 Test de impactación en cascada de Andersen Entrega los resultados de masa promedio de partículas con diámetro aerodinámico. El resultado de la masa de partículas determina cual de los 3 mecanismos de deposición predomina.

7 La medición de tamaño de partículas de la dosis emitida es una medida de la calidad de los dispositivos En ningún caso es un predictor de la eficacia clínica

8 Existen 2 métodos para la identificación de la deposición en el pulmón

9 Importancia clínica del tamaño de la partícula

10 Depósito en pulmón & respuesta broncodilatadora como una función del tamaño de partícula de salbutamol 1.5mm vs 6mm sig Adapted from Usmani et al. Am J Respir Crit Care Med. 172, , 2005

11 Efecto del tamaño de partícula de salbutamol sobre la eficacia en pacientes con asma Usmani et al, J. Applied Physiology, 2003, 95,

12 Tamaño de partícula y riesgo de eventos adversos Partículas grandes (> 10 µm) aumento su depósito en orofarínge. Ejemplo: ICS puede causar ronquera o candidiasis. Partículas finas que aumenten el depósito alveolar puede causar efectos adversos sistémicos. Ejemplo: Salbutamol con alta fracción de partícula fina no mejora la función pulmonar pero disminuye la potasemia. Frijlink H and De Boer. (2004) Expert Opinion on Drug Delivery, 1..1, 67-68, DOI /

13 Inhaladores y técnica inhalatoria

14 Tipos de dispositivos Inhaladores presurizados de dosis medida (MDI) Inhaladores de polvo seco (DPI) Inhaladores de niebla fina (SMI)

15 Inhaladores de dosis medida presurizados Presentation title in footer 00 Month

16 Inhalador presurizado (MDI) 1

17 Fortalezas y limitaciones Fortalezas Pequeño, livianos Todos operan de manera similar No caros Contienen muchas dosis Pacientes pueden sentir la dosis entregada Limitaciones Requiere buena coordinación Velocidad de flujo inspiratorio excesivo Efecto Freón (CFC) Pocos tienen contador de dosis Algunos contienen alcohol Mengr y Fink. Respiratory Care. Septiembre 2005 Vol 50 N 9

18 Efecto de la velocidad de la inhalación Flujo lento (30,8 l/min) Flujo rápido (60,1 l/min) Usmani O, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:

19 Espaciador / aerocámara

20 Diferencia en el depósito pulmonar Inhalador Medicación termina en la boca, garganta, estómago y pulmón Inhalador + aerocámara Cuando se usa el inhalador + aerocámara Más medicación es entregada a los pulmones 2

21 Diferencia entre aerocámara y espaciador Respuesta broncodilatadora con Salbutamol Kofman et al. Arch Pediatr Urug 2008; 79(2): h

22 Inhaladores de polvo seco (DPI) 2

23 Fortalezas y debilidades Fortalezas No requiere coordinación con la respiración. No es necesario aerocámara Puede ser fácil de usar, fáciles de transportar Varios tienen contador/indicador de dosis si son multidosis Sin propelentes Debilidades Adecuado flujo inspiratorio La mayoría contiene lactosa Agregación del polvo por humedad Capacidad cognitiva para su uso Hajian et al. Expert Opinion on Drug Delivery, 2016

24 Funcionamiento del dispositivo de polvo seco Aerosolización Causado por la velocidad del flujo del aire. Mejor a mayor inhalación o disminución de la presión en el dispositivo. Desagregación (separación del principio activo del carrier) Flujo inspiratorio del paciente + resistencia del dispositivo crea una energía turbulenta que disminuye la presión y causa la desagregación. Dispositivos de mayor resistencia requieren de menos flujo inspiratorio para crear la caída de presión requerida. Muralifharan et al. Expert opin Deliv (2014) 12 (6) 2

25 Dispositivo de niebla fina (Soft mist inhaler)

26 Dispositivo de niebla fina (SMI) Aerosol de velocidad baja, puede favorecer el depósito pulmonar y disminuir el depósito en orofarínge. Requiere coordinación del paciente actuación / inhalación Tamaño de las partículas aprox 5 micrones, alto porcentaje de FPF (fracción de partícula fina) Longest and Hindle. Journal os aerosol medicine and pulmonary drug delivery volumen 22, número

27

28 Equivalencia terapéutica

29 Importancia de la Equivalencia Terapéutica La Equivalencia Terapéutica permite la INTERCAMBIABILIDAD 00 Month

30 La Equivalencia Terapéutica en inhaladores es más compleja Por la naturaleza del producto Daley-Yates P., Parkins D. BJ Clin Pharmacol 2011,72 (2):

31 Comportamiento clínico y farmaceutico Device in vitro PK PD Budesonide Turbuhaler vs Flexhaler Budesonide Turbuhaler vs Easyhaler Beclomethasone dipropionate CFC MDI vs CFC MDI Fluticasone propionate Diskus vs Diskhaler Fluticasone propionate HFA MDI vs CFC MDI Salmeterol/Fluticasone propionate Diskus vs RPID Beclomethasone dipropionate CFC MDI vs HFA MDI Flunisolide CFC MDI vs HFA MDI Fluticasone propionate Diskus vs Rotahaler (H & L) Tiotropium/salmeterol Handihaler 2.0 (2.6) vs Diskus Tiotropium Handihaler vs Respimat Daley-Yates,(2010), Respiratory Drug Delivery 2010 Vol. 1, pp Daley-Yates et al. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, Vol. 27, No. 4, August 2014: Horhota et al, The AAPS Journal (2015) DOI: /s Ichinose et al. (2010) Resp Med 104; Hohfeld et al J Clin Pharmacol 54 (4) 2014

32 Marco regulatorio

33 FDA: diagrama para establecer Equivalencia terapéutica de fármacos inhalados orales

34 Requisitos para registrar en Chile Requisitos Documentos legales Producto Innovador: Producto genérico y genérico de marca Dossier analítico (incluye resultados de fracción de dosis emitida por impactador de cascada de Andersen) Estudios preclínicos, Estudios clínicos de fase I Estudios clínicos de fase II Estudios clínicos de fase III. Decreto Supremo N 3/2010. Ministerio de Salud. Gobierno de Chile

35 Evaluación de inhaladores de dosis medida para uso oral formulados con salbutamol y/o beclometasona dipropionato Inhaladores de Dosis Medida (IDM) que contienen SALBUTAMOL : Requisitos : TOTAL POR DOSIS : % del total de principio activo declarado por dosis (coeficiente de variación permitido : hasta un 10 %) PORCENTAJE RESPIRABLE : > 35 % del total entregado por dosis Conclusiones: Estos resultados nos han permitido como Autoridad Sanitaria, así como a los laboratorios productores, detectar problemas de fabricación de los productos. Estos problemas incluyen la formulación del producto, el tamaño de partícula de la suspensión, defectos en la válvula del envase metálico y deficiente entrega desde el dispensador plástico en que va colocado el envase metálico. En algunos casos se presentan todos estos defectos en un solo producto. Nota: en negrita y cursiva se destacan aquellos valores fuera de rango. QF Vásquez R, QF López F, QF Cáceres H, QF Arangua V Trabajo realizado en la Sección Química del Subdepartamento Químico-Analítico. Depto. Control Nacional Instituto de Salud Pública de Chile

36 Conclusiones La elección del inhalador y la educación del paciente/cuidador aseguran el uso óptimo del inhalador. La evaluación de la técnica inhalatoria y educación para el uso correcto y adherencia deben ser mantenidas en el tiempo. El correcto de uso de la terapia inhalada maximiza los efectos beneficiosos del tratamiento mientras que minimiza potenciales efectos adversos. Establecer la equivalencia terapéutica de un fármaco inhalado es un proceso de múltiples pasos.

37 Muchas gracias