Monitorización de anticuerpos monoclonales II Artritis reumatoide (AR) Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

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Ángela Macías Araya
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Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) Amparo

1 Salamanca, 4 a 8 de Junio de 2018 Monitorización de anticuerpos monoclonales II Artritis reumatoide (AR) Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) Amparo Sánchez Navarro Catedrática de Universidad Universidad de Salamanca

2 TMDD = Target Mediated Drug Disposition Absorción Distribución Eliminación DISPOSICIÓN MEDIADA POR RECEPTORES

3 Receptores implicados en PK/PD - Receptor de Brambell (FcRn) - Inespecíficos (Fcγ) - Específicos - Solubles - De membrana - Anti-mAb mab mab-fcγ mab FcRn mab-rs mab- Rm mab-antimab

4 Farmacocinética de mab MODELOS UTILIZADOS - Mecanicistas - Empíricos (compartimentales) - Monocompartimental ( Vía SC ó IM) - Bicompartimental (Vía IV)

Modelos de extravasación de macromoléculas CONVECCIÓN FILTRACIÓN UNIÓN A RECEPTORES Modelo de dos poros (L, S) con retorno Flujo sanguíneo Tamaño de

5 Modelos de extravasación de macromoléculas CONVECCIÓN FILTRACIÓN UNIÓN A RECEPTORES Modelo de dos poros (L, S) con retorno Flujo sanguíneo Tamaño de poros Fcγ FcRn Q x σ Gradiente de P Rm Rs Flujo linfático Q sangre >> Q linfático (500 veces en algunos tejidos) Zou Q and Gallo M, AAPS Journal

6 mab: Absorción por vía SC Modelo propuesto Fenómeno flip-flop McLenan DN et al., 2005 J Pharm Exp Ther

7 Modelos PK fisológicos (PBPK) Consideración del sistema linfático en cada tejido

8 Farmacocinética de mab Disposición mediada por receptores PBPK Modelos biológicos Extravasación por convección Transporte mediado por FcRn Picnocitosis (endocitosis de fase fluida) Aclaramiento linfático Fijación a antígenos específicos Catabolismo celular

- Cobrables - Peso corporal - Presencia de anticuerpos anti-fármaco - Grado de severidad de la enfermedad -

9 Monitorización de mabs en la práctica clínica Estado de la situación 1.- Modelos PK - Bicompartimental para vía iv - Monocompartimental para vía sc 2.- Cobrables - Peso corporal - Presencia de anticuerpos anti-fármaco - Grado de severidad de la enfermedad - Coadministración de inmunosupresores - Concentración sérica de albúmina - Concentración de proteína reactiva - Otras (Sexo, duración del tratamiento) 3.- PK/PD (Cmin, ABC)

10 Modelos PK compartimentales

11 Modelos PK compartimentales DISTIBUCIÓN Volúmenes de distribución similares entre distintos mab Variabilidad interindividual moderada V 1 (L) = 3,1 ( 2,4-5,5) V 2 (L) = 2,8 ( 1,3-6,8) Vss similar al estimado para IgG endógenas ( 6-8 L) Excepciones Alentuzumab (esclerosis múltiple) V 1 (L) = 11,3; CV=84% V 2 (L) = 41,5; CV = 179%

12 Modelos PK compartimentales ELIMINACIÓN mab mab-fcγ mab FcRn mab-rs mab-rm Inespecífico Mediado por la interacción entre la región Fc y receptores Fc ( FcRn, Fcγ) Específico Mediado por la interacción con su diana terapéutica mab FcRn mab-fcγ mab-rm mab-rs CL L CL NL

13 Modelos PK compartimentales ELIMINACIÓN A dosis terapéuticas se alcanza Vmax CL total (CL L + CL LN ) CL aparentemente lineal

14 Modelos PK compartimentales ELIMINACIÓN Diferencias relevantes en los valores de Vmax y CLint (Vmax/Km) para distintos mab CLint = 0,47-3,70 L/día mab con diana terapéutica en membrana celular tisular (Sibrotuzumab, matuzumab, cetuximab, denosumab, figitumumab) CLint = 27,8-57,0 L/día mab con diana terapéutica en células sanguíneas (Efalizumab, alemtuzumab, clenoliximab)

15 Modelos PK compartimentales ELIMINACIÓN Aclaramiento próximo al de las IgG endógenas (0,21 L/día) Variabilidad interindividual moderada-alta CL ( L/día) = 0, 31 ( 0,066-0,535) T 1/2 estimada (días) = 13, 85 (8,3-63) Excepto inolimomab, mabf19, basiliximab (con CL superior debido a que no se une a FcRn)

16 INFLIXIMAB (perfusión 1-2 h) Adultos Artritis reumatoide (Dm = 3 mg/kg) Psoriasis (Dm = 5 mg/kg) Enfermedad inflamatoria intestinal (Dm = 5mg/kg) Pediátricos Artritis idiopática ( no descrita) Psoriasis en placas (no descrita) Enfermedad inflamatoria intestinal,6-17 años (Dm = 5mg/kg) Semanas 0, 2, 6 y 8; Dm/8 semanas

17 Monitorización en la práctica clínica Análisis retrospectivo/reactivo Ausencia de respuesta Pérdida de respuesta Concentración de mab y anti-mab Toma de decisiones Análisis prospectivo/proactivo Concentración de mab y anti-mab Toma de decisiones

18 INFLIXIMAB in AR ATTRACT(Antitumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) Cmax proporcional a la Dosis

19 INFLIXIMAB (ATTRACT)

20 INFLIXIMAB (ATTRACT)

21 INFLIXIMAB en AR 412 datos de concentraciones procedentes de 84 pacientes - Modelos mono, bi y tricompartimental. - Exclusión de pacientes con ATI - Estudio de la influencia de las siguientes covariables: Binarias: sexo y asociación con metotrexato y/o corticoides Continuas: edad, peso, altura, duración de la enfermedad, concentración de Proteína reactiva (PR) e intensidad de la enfermedad (DAS28) Br J Clin Pharmacol /2013/ 78:1 /

22 INFLIXIMAB en AR Modelo bicompartimental con distribución y eliminación de primer orden Br J Clin Pharmacol /2013/ 78:1 /

23 INFLIXIMAB en AR Covariables Peso corporal; Metotrexato; Niveles de PR CL ( 0,46 L/día) superior a espondilitis alquilosante (0,25 L/día) o enfermedades inflamatorias intestinales (0,37 L/día) Se confirma la influencia de metotrexato y el grado de inflamación y determina su contribución a la variabilidad PK Se recomienda ajuste de dosis en función del grado de severidad de la enfermedad Br J Clin Pharmacol /2013/ 78:1 /

24 Infliximab en Enfermedad de Crohn (CD)

25 Infliximab en CD

26 Infliximab en niños y adultos con CD Modelo bicompartimental con procesos cinéticos de primer orden

27 Infliximab en niños y adultos con CD

28 Infliximab en niños y adultos con CD

29 Infliximab en niños y adultos con CD CL = 5.42 (WGT/65) x (ALB/4.1) x ATI x IMM WGT= Peso corporal; ALB = Concentración de albúmina sérica ATI = Anticuerpos anti-infliximab ( 0 si negativo 1 si positivo) IMM= Inmunosupresores ( 0 si negativo 1 si positivo)

30 Infliximab en niños y adultos con CD

31 Infliximab CD y Colitis ulcerosa

32 Infliximab en EII El tipo de EII no afecta a la PK de Infliximab Se confirman la siguientes covariables para el CL - Peso corporal - Concentración basal de albúmina - Anticuerpos anti-infliximab Se confirman beneficios de reducir intervalo frente incrementar Dosis y el interés de TDD ( Cmin)

33 Infliximab en EII

34 Infliximab en EII

35 Infliximab en EII

36 Infliximab en EII - Con el modelo poblacional (peso, alb y ATI) - Con ajuste Bayesiano si Cmin < 1 mg/l

37 Infliximab en EII TDM retrospectivo Niños y jóvenes Cmin < 3 µg/ ml

38 Infliximab en EII TDM prospectivo (experiencia limitada) Determinación de Cmin desde el inicio Cmin 7 mg/l Extensión del intervalo Cmin 3 mg/l Intensificación Análisis proactivo Respuesta favorable similar ( 69% frente 66%) Menor tasa de fracaso (6% frente 17%) Práctica coste/eficacia favorable

39 TDM Infliximab Retrospectivo versus Prospectivo A. Hemperly, N. Vande Casteele, Clin Pharmacokinet 2018

40 TDM Infliximab Ajuste de dosis - Reactivo? Empírico Basado en Cmin - Proactivo?

41 TDM Infliximab Recomendaciones de la Agencia Americana de Gastroenterología (AGA)

42 TDM Infliximab Recomendaciones de la Agencia Americana de Gastroenterología (AGA)

43 Infliximab en EII con respuesta favorable

44 Infliximab en EII con respuesta favorable IBI = Harvey-Bradshaw Index

45 Infliximab en EII con respuesta favorable

46 Infliximab en EII con respuesta favorable Se confirman beneficios de reducción del intervalo

47 Infliximab en EII

48 Infliximab en EII *Correlación inversa entre Cmin y remisión de la enfermedad (Concentración de proteína reactiva <5 mg/l) *Punto de corte para Cmin = 2,79 mg/l (propuesto como referente en clínica) *La tasa de fallos se relaciona con la presencia de ATI (Concentración de ATI> 3,15 U/mL) * La presencia de ATI es determinante de fallo clínico independientemente del valor de Cmin de infliximab

49 Infliximab en EII

50 Infliximab en EII

51 Infliximab: estado de la situación 1.- Modelo PK bicompartimental 2.- Cinética lineal (3-10 mg/kg) 3.- Covariables - Peso corporal (no la edad) - Presencia de anticuerpos anti-fármaco - Grado de severidad de la enfermedad - Coadministración de inmunosupresores - Concentración sérica de albúmina - Concentración de PR en AR 4.- Conveniencia de reducir intervalo frente a incrementar D 5.- Incremento del punto de corte para Cmin

52 Monitorización de Infliximab Perspectivas de futuro Cmin ATI Superior Variable Al inicio transitoria PK PD Polimorfismo genético PK PD A. Hemperly, N. Vande Casteele, Clin Pharmacokinet 2018

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