QUISTES RENALES COMPLEJOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO CON CRIZOTINIB EN PACIENTE CON ADENOCARCINOMA DE PULMÓN METASTÁSICO ALK POSITIVO

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1 QUISTES RENALES COMPLEJOS ASOCIADOS AL TRATAMIENTO CON CRIZOTINIB EN PACIENTE CON ADENOCARCINOMA DE PULMÓN METASTÁSICO ALK POSITIVO AUTOR PRINCIPAL MARIANA LÓPEZ FLORES COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN. LEÓN COLABORADORES MARIANA LÓPEZ FLORES, IRENE DELGADO SILLERO, LUIS SÁNCHEZ COUSIDO SUPERVISIÓN PILAR DIZ TAÍN CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa (TKI) activo frente a ALK, cmet y ROS1 y aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) avanzado, portador de la translocación ALK o ROS1(1-3). Con el aumento de su utilización, se han notificado eventos adversos (EA), inicialmente raros en los ensayos clínicos. Así, los quistes renales complejos han sido una complicación rara de la terapia con crizotinib, con una incidencia inicial del 4 %, y más recientemente de hasta el 22 %(4-6). A continuación, presentamos un caso de una paciente con CPCNP avanzado, ALK positivo que desarrolla quistes renales complejos durante el tratamiento con crizotinib. Anamnesis Mujer de 76 años, no fumadora, sin antecedentes médico-quirúrgicos previos, que debuta en mayo de 2014, con síndrome general y dorsalgia (EVA 6) de 4 meses de evolución. Exploración física Destaca un ECOG 1. Resto sin hallazgos. Pruebas complementarias Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1

2 Hemograma y coagulación: normal. Bioquímica: ALP 200 UI/l (35-105), resto sin alteraciones. Radiografía de tórax: masa parahiliar derecha. TC cráneo-torácico-abdominal: masa pulmonar central derecha de 4,2 cm, con atelectasia del LM y adenopatías mediastínicas ipsilaterales (fig. 1). Múltiples nódulos pulmonares bilaterales con linfangitis carcinomatosa en el LID. Múltiples lesiones blásticas en columna dorso-lumbar, sacro, ambos iliacos y fémur derecho. Quistes renales corticales y parapiélicos bilaterales (fig. 2). Fibrobroncoscopia: bronquio intermediario estenosado en su porción distal, con mucosa engrosada, enrojecida e irregular que se extiende distalmente originando estenosis del 80 % del LM y estenosis de los bronquios segmentarios anterior y apical del LID. Biopsia endobronquial: adenocarcinoma en anillo de sello, CK7 (+++), CK 20 (++) y TTF1 (+++). Estudio molecular: EGFR nativo, ALK traslocado por inmunohistoquímica y FISH. Gammagrafía ósea: confirma los hallazgos de la TC. RMN de columna dorsal y lumbar: múltiples lesiones en cuerpos vertebrales dorsales y lumbares, con masa epidural desde D1 hasta D4, que rodea el saco dural y se introduce por los agujeros de conjunción en varios niveles. Diagnóstico Se diagnostica, por tanto, de una adenocarcinoma de pulmón ct2bn2m1b (7ª Edición TNM), estadio IV (pulmonares y óseas), en paciente ALK positivo. Tratamiento En junio 2014, inicia tratamiento quimioterápico de primera línea con cisplatino (75 mg/m 2 )-pemetrexed (500 mg/m 2 ), asociando ácido zoledrónico 4 mg, d1, cada 21 días. Se programan 4 ciclos de inducción para posterior valoración de tratamiento de mantenimiento con pemetrexed. Evolución Recibe un total de 2 ciclos de cisplatino-pemetrexed, con mala tolerancia, según CTCAE v 4.0, con astenia G4, emesis G3 refractaria al tratamiento de soporte. Tras el primer ciclo, existe beneficio clínico, con un buen control sintomático, desestimándose tratamiento con radioterapia paliativa ante la ausencia de dolor. En TC torácico-abdominal de reevaluación tras 2º ciclo, se observa una respuesta parcial según criterios RECIST 1.1. A pesar de la respuesta conseguida, dada la mala tolerancia y al tratarse de un CPCNP ALK positivo, se suspende el tratamiento de quimioterapia y se inicia tratamiento con crizotinib a una dosis de 250 mg cada 12 horas, sin ácido zoledrónico, dada la buena respuesta y la ausencia de síntomas óseos. Tras 2 ciclos de crizotinib en TC de reevaluación se observa una respuesta parcial. Continúa tratamiento con buena tolerancia. Se realiza nueva TC tras el 4º ciclo, observándose en el riñón derecho áreas sólidas heterogéneas, siendo informado como de posible infiltración metastásica, con disminución del tamaño de las lesiones pulmonares en más de un 30 %, permaneciendo las lesiones blásticas sin cambios. Debido a la buena tolerancia al tratamiento, a su beneficio clínico y a la respuesta objetivada en todas las localizaciones tumorales, se considera mantener tratamiento con crizotinib, realizando un seguimiento estrecho. Tras 7º ciclo mantiene respuesta a nivel pulmonar y se observa una disminución de tamaño de las lesiones sólidas localizadas Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2

3 en el riñón derecho. Tras 10º ciclo, presenta deterioro de la función renal (Cr: 2,25, FG: 21 ml/min; [G3]) coincidiendo con un aumento del tamaño de las lesiones renales, en este momento bilaterales, que se extienden hacia los espacios peri y pararrenales, infiltrando el pilar del diafragma y el músculo psoas derecho (fig. 3). Se mantiene la respuesta en el resto de localizaciones tumorales. La paciente no presenta dolor, ni clínica infecciosa. Se plantea entonces la posibilidad de toxicidad secundaria al tratamiento. Se suspende crizotinib durante 7 días por deterioro grave de la función renal, y se reinicia a una dosis reducida (250 mg/día) tras comprobar su mejoría. Se intenta escalar dosis a 200 mg cada 12 h, no siendo posible por nuevo deterioro de la función renal con FG < 30 ml/min. La paciente ha mantenido la dosis de 250 mg/día hasta progresión, con regresión progresiva de los quistes renales complejos bilaterales (fig. 4), manteniendo un FG entre ml/min. Tras 15 meses de tratamiento con crizotinib, se objetiva progresión de la enfermedad a nivel cerebral, manteniendo la respuesta a nivel extracraneal. La TC de la progresión muestra quistes corticales renales bilaterales, algunos con atenuación heterogénea. Se inicia entonces tratamiento con alectinib que mantiene en el momento actual, un total de 19 meses, estando en respuesta completa a nivel cerebral y en respuesta parcial a nivel extracraneal. La última control TC realizada, se informa como quistes corticales simples y pequeños quistes parapiélicos renales bilaterales, imagen que se mantiene durante toda la terapia con alectinib. La supervivencia global hasta la fecha ha sido de 36 meses con un deterioro moderado y persistente de la función renal. Discusión En la población general, se cree que los quistes renales son lesiones adquiridas que se desarrollan a partir de divertículos en los túbulos contorneados distales y colectores(7). Cuando los detectamos por TC frecuentemente son clasificados como quistes renales simples o complejos por los criterios de Bosniak(8). Su prevalencia aumenta con la edad y se ha estimado en 27,5 % entre los años de edad; 49 % en los años y 60,6 % en los mayores de 80 años(9). Aunque el posible papel que puede desempeñar crizotinib en la formación de quistes renales aún no se ha definido completamente, su utilización se ha relacionado con el crecimiento de quistes renales preexistentes y el desarrollo de nuevos quistes simples y complejos en varios pacientes con CPCNP(5,6). La formación de quistes en este contexto se ha asociado con una mayor duración del tratamiento(5), con la población koreana(6), con una historia previa de terapia médica anticancerígena(5), con el sexo femenino y con la presencia de quistes renales en la TC basal(10). Su mecanismo fisiopatológico es desconocido. Se ha postulado que podrían ser consecuencia del desequilibrio hormonal que puede ocurrir con la utilización de este fármaco, ya que reduce los niveles de testosterona durante el tratamiento(11). En modelos animales con enfermedad renal poliquística autosómica dominante, los niveles de testosterona influyeron en la progresión y en los cambios observados en los quistes renales(12,13). En nuestro caso tenemos una mujer, con quistes renales simples basales bilaterales. El tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con crizotinib hasta la aparición de los quistes renales complejos fue de 4 meses, siendo un hallazgo casual en TC realizado durante el seguimiento. Esto está en concordancia con los estudios publicados, con medianas de tiempo hasta el diagnóstico de 6,6 meses (rango: 1,2-15,2)(6) y de 2,5 meses (rango: 1,4-6,7)(5), dependiendo del estudio. Tras 7 meses Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3

4 de tratamiento, existe una regresión parcial espontánea, manteniendo dosis plenas de crizotinib, y tras 10 meses un empeoramiento (categoría IV Bosniak)(8) con un deterioro grave de la función renal, dato habitualmente no acompañante(5,6), que requiere en un principio suspensión temporal del tratamiento y una reducción de la dosis de crizotinib de forma permanente. Los quistes renales complejos regresan progresivamente tras la reducción de dosis, pero persistiendo una insuficiencia renal moderada. En la literatura se han descrito casos de regresión a la suspensión del tratamiento con crizotinib(5), pero también hay casos de regresión espontánea durante el tratamiento(14). En nuestro caso, dado el beneficio clínico y la respuesta conseguida, se decidió mantener el tratamiento, disminuyendo en un momento dado la dosis de crizotinib, por deterioro de la función renal. El tumor continuó respondiendo a crizotinib, incluso después de desarrollar los quistes renales complejos, confundiendo inicialmente la imagen radiológica con una posible metástasis renal, que podría haber provocado su interrupción definitiva. Sin embargo, la respuesta mantenida e incluso mejorada a crizotinib en las diferentes localizaciones tumorales de forma independiente a la progresión de los quistes renales nos hizo mantener el tratamiento. Podemos concluir, tras el análisis del caso, que el desarrollo de quistes renales complejos durante el tratamiento con crizotinib, es un EA poco común, típicamente benigno, asintomático, que puede regresar espontáneamente durante el tratamiento y que no parece un efecto de clase de los inhibidores ALK. Su conocimiento es imperativo, no sólo por oncólogos, sino también por los radiólogos, ya que un diagnóstico y manejo inadecuado podría llevar a la interrupción definitiva de un tratamiento altamente eficaz en CPCNP ALK positivo. Bibliografía 1. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer.. [Internet] N Engl J Med. N Engl J Med, Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al.. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.. [Internet] N Engl J Med. N Engl J Med, Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.. [Internet] N Engl J Med. N Engl J Med, FDA.. FDA data.. [Internet] FDA, 2013 [Disponibilidad: ] 5. Lin Y-T, Wang Y-F, Yang JC-H, et al.. Development of renal cysts after crizotinib treatment in advanced ALK-positive non?small cell lung cancer.. [Internet] J Thorac Oncol. J Thorac Oncol, Schnell P, Bartlett CH, Solomon BJ, et al.. Complex renal cysts associated with crizotinib treatment.. [Internet] Cancer Med. Cancer Med, Baert L, Steg A.. On the pathogenesis of simple renal cysts in the adult. A microdissection study.. [Internet] Urol Res. Urol Res, 1977 Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4

5 8. Israel GM, Bosniak MA.. An update of the Bosniak renal cyst classification system.. [Internet] Urology. Urology, Carrim ZI, Murchison JT.. The prevalence of simple renal and hepatic cysts detected by spiral computed tomography.. [Internet] Clin Radiol. Clin Radiol, Halpenny DF, McEvoy S, Li A et al.. Renal cyst formation in patients treated with crizotinib for non-small cell lung cancer-incidence, radiological features and clinical characteristics. [Internet] Lung Cancer. Lung Cancer, Weickhardt AJ, Rothman MS, Salian-Mehta S, et al.. Rapid-onset hypogonadism secondary to crizotinib use in men with metastatic nonsmall cell lung cancer.. [Internet] Cancer. Cancer, Cowley BD Jr, Rupp JC, Muessel MJ, et al.. Gender and the effect of gonadal hormones on the progression of inherited polycystic kidney disease in rats. Am J Kidney Dis [Internet] Am J Kidney Dis. Am J Kidney Dis, 1997 [Disponibilidad: Jayapalan S, Saboorian MH, Edmunds JW, et al.. High dietary fat intake increases renal cyst disease progression in Han: SPRD-cy rats.. [Internet] J Nutr. J Nutr, 2000 [Disponibilidad: Klempner SJ, Aubin G, Dash A, et al.. Spontaneous regression of crizotinib-associated complex renal cysts during continuous crizotinib treatment.. [Internet] Oncologist. Oncologist, 2014 [Disponibilidad: Figura 1: Figura 1. TC torácica. Masa pulmonar central derecha de 4,2 cm, con atelectasia del LM y adenopatías mediastínicas ipsilaterales. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5

6 41 Figura 2: Figura 2. TC abdominal basal. Quistes renales corticales y parapiélicos bilaterales. 130 Figura 3: Figura 3. TC abdominal de reevaluación. Quistes renales complejos bilaterales, que se extienden hacia los espacios peri y pararrenales. 202 Figura 4: Figura 4. TC abdominal de reevaluación. Regresión de los quistes renales complejos bilaterales trás disminuir la dosis de crizotinib. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 6