Sesión Servei de Cardiologia - GREC Parc de Salut Mar, 21 octubre Tractament de la dislipèmia al 2016

Transcripción

1 Sesión Servei de Cardiologia - GREC Parc de Salut Mar, 21 octubre 2016 Tractament de la dislipèmia al 2016 J. Pedro-Botet Unitat de Lípids i Risc Vascular Hospital del Mar Tasa de Eventos % Estatina PS Estatina PP Placebo "Cuanto más bajo mejor PROVE IT-TIMI 22 substudy PROVE-IT (Atv) JUPITER IDEAL (Atv) TNT (Atv 80 mg) (1,0) (1,6) (2,1) IDEAL (Sim) HPS ASCOT Niveles de cldl mg/dl(mmol/l) CARE LIPID TNT (Atv 10 mg) 100 (2,6) PROVE-IT (Pra) JUPITER AFCAPS 120 (3,1) 4S HPS ASCOT AFCAPS 140 (3,6) Prevención secundaria CARE LIPID 160 (4,1) WOSCOPS 4S Prevención primaria WOSCOPS 180 (4,7) 200 (5,2) RosensonRS. Expert OpinEmergDrugs. 2004;9: ; LaRosaJC, et al. N EnglJ Med. 2005;352: ; Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294: Ference BA et al. JACC 2012;60: Reduction in Cardiovascular Events (%) More LDL lowering and risk reduction Ezetimibe Fibrate Bile acid resin Niacin Diet/unsat. Fatty acid Ileal bypass CTTC trials (statin) IMPROVE-IT Reduction in LDL-C (mg/dl) Proportional Risk Reduction (SE) 30% 20% 10% 0% HMGCR rs ence BA et al. JACC 2012;60: LDLR rs PCSK9 rs ABCG5/8 rs12916 APOE rs SORT1 rs SORT1 rs LDLR rs Lower LDL-C (mg/dl) PCSK9 rs Effect of Naturally Random AllocationtoLowerLDL-C MediatedbyPolymorphismsin NPC1L1, HMGCR orbothonthe Risk of Coronary Heart Disease: a 2x2 Factorial Mendelian Randomization Study 1

2 Puntos clave - Elevación del colesterol es un pre-requisito para la formación de la placa de ateroma. - Múltiples estudios apoyan que niveles de cldl <70 mg/dl (<50 mg/dl), se asocian con disminución de episodios cardiovasculares y regresión aterosclerosis. - No se ha identificado ningún grupo de sujetos que no se beneficie de la disminución de los niveles de cldl. Tratamientos farmacológicos hipolipemiantes actuales Estatinas Inhibidores absorción de colesterol Secuestradoras de ácidos biliares Ácido nicotínico cldl ~30-55% cldl ~15-20% cldl ~10-20% cldl ~10-20% Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina Ezetimiba Colestiramina Colestipol Colesevelam Niacina Reducen morbi/ mortalidad CV Reduce morbi/ mortalidad CV Reducen morbilidad CV Datos mixtos de morbi/mortalidad CV ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J. 2011;32:

3 Nuestro mayor desafío es LO QUE NO HACEMOS Enfermedad cardiovascular o Sólo el 20% alcanza el objetivo cldl < 70 mg/dl. Hipercolesterolemia familiar o >80% con HF no están diagnosticados/tratados. Diabetes o 45% no reciben estatinas. Intolerancia a las estatinas o Situación clínica cada vez más frecuente Pacientes que parten de cldl muy alto: HFh Pacientes con objetivo cldlmuy bajo: Alto RCV Pacientes intolerantes a los tratamientos actuales 3

4 MRFIT Goldstein JL, Brown MS. Cell. 2015;161:

5 Akira Endo LRC 4S PROVE-IT/ TNT IMPROVE-IT Descubrimiento 1ª estatina Reducir LDL con resinas evita episodios CV Simvastatina reduce episodios y mortalidad Estatinasmás potentes incrementan la reducción de episodios El descenso de LDL con un hipocol (no estatina) evita el mismo nº de episodios LRC: JAMA; 1984,25:351-64; 4S: Lancet. 1994;344:1383 9; PROVE-IT:N Engl J Med. 2004;350: ; TNT: N Engl J Med. 2005;352: IMPROVE-IT: NEJM, 2015 PCSK9 del descubrimiento en 2003 a la clínica en 2016 PCSK9 (NARC-1) discovered PCSK9 GoF mutations associated with ADH PCSK9 LoF mutations associated with 28% LDLc and 88% CHD risk Humans null for PCSK9 have LDLc ~15 mg/dl First subject treated with PCSK9 mab (Alirocumab) Aliro/Evolocumab submitted to FDA and EMA Adenoviral expression in mice PCSK9 KO mouse LDLc LDLcin mice and non-human primates treated with anti-pcsk9 mab First publication of PoC in FH & non FH patients (NEJM)

6 Mutaciones PCSK9 e hipercolesterolemia familiar Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34: Mutaciones PCSK9 con disfunción Mutaciones con ganancia de función Se asocian con un incremento cldl y riesgo CV Efectos aditivos 2-3% de las hipercolesterolemias Mutaciones con pérdida de función Se asocian con una disminución cldl y riesgo CV Prevalentes en distintas poblaciones Davignon J, et al. Curr Ather Report. 2010;12:

7 Mutaciones PCSK9 con pérdida de función se asocian con cldl y baja prevalencia de ECV Frecuencia (%) ,7% Mutación sin sentido (N = 3278) PCSK9 142x o PCSK9 679X (N=85) Percentil 50 th Media 138 mg/dl Media 100 mg/dl (-28%) cldl en sujetos raza negra (mg/dl) Enfermedad Cardiaca Coronaria (%) % reducción en el riesgo de ECVs en 15 años de seguimiento 1,2% No Si PCSK9 142x o PCSK9 679X Cohen JC. N Engl J Med. 2006;354: El cldl es eliminado de la circulación vía rldl Jeon H, et al. Ann Rev Biochem. 2005;74:

8 PCSK9: el promotor natural de la degradación rldl Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53: Las estatinas incrementan PCSK9 La expresión de rldl y PCSK9 están reguladas al alta cuando el colesterol intracelular es bajo Careskey HE, et al. J Lipid Res. 2008;49:

9 PCSK9 diana terapéutica de la hipercolesterolemia Tibolla G, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011;21: Anticuerpos con finalidades terapéuticas Lipman NS, et al. ILAR J. 2005;46:

10 Evolución de los anticuerpos monoclonales Guijarro C. Clin Invest Arterioscl. 2016;28(Suppl.1): Terapia biológica frente a tratamiento farmacológico convencional Principales diferencias Moléculas grandes (biológicas) Muy alta especificidad Administración parenteral Eliminaciónpor endocitosis y fagocitosis, mediadas por la diana Escasas interacciones Vida ½ larga (administración menos frecuente) Obtenciónmediante ingeniería genética No suelen atravesar la barrera hematoencefálica Buena especificidad Moléculas pequeñas (fármacos) Administración oral (en general) Eliminación renal y hepática Interacciones medicamentosas relativamente frecuentes Vida ½ corta (mayor frecuencia de administración) Síntesis química o purificación de fuentes naturales Puedenatravesar la barrera hematoencefálica Guijarro C. Clin Invest Arterioscl. 2016;28(Suppl.1):

11 Ac Mo anti-pcsk9 Pacientes hipercolesterolémicos tratados con estatinas + Ac Mo anti-pcsk9 CONSECUCIÓN DE LOS OBJETIVOS DE CLDL CON ATORVASTATINA EN MONOTERAPIA O ASOCIADA A AC ANTI-PCSK9 11

12 Ac Mo anti-pcsk9 24 RCTs con pacientes 0 cldl Mortalidad global Mortalidad CV Infarto miocardio -20 % IC 95% IC 95% 0,23-0, IC 95% 0,23 1,10 IC 95% 0,26 0,93 Navarese EP, et al. Ann Intern Med. 2015;163:

13 Impacto de los AcM0 anti-pcsk9 sobre el metabolismo lipídico, mortalidad, ECV y episodios adversos White CM. Ann Pharmacother. 2015;49: Efecto de los AcM0 anti-pcsk9 en cldl Según esquema terapéutico Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e

14 Efecto de los AcM0 anti-pcsk9 en cldl Según tipo de pacientes Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e Efecto de los AcM0 anti-pcsk9 en cldl Según duración del tratamiento Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e

15 Efecto de los AcM0 anti-pcsk9 Efectos adversos Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e Efecto de los AcM0 anti-pcsk9 Efectos adversos graves Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e

16 Efecto de los AcM0 anti-pcsk9 Suspensión del tratamiento Chuanwei L, et al. J Am Heart Assoc. 2015;4:e

17 Cardiovascular Outcomes 3 Objetivo compuesto: muerte, IM, AI hosp, revasc. coronaria, ictus, AIT, o IC hosp. Incidencia acumulada (%) 2 1 HR 0,47; IC95% 0,28-0,78 P= 0,003 Tto convencional (N= 1.489) 2,18% cldl 61% ( mg/dl) (P<0,001) 0,95% Evolocumab + Tto convencional (N= 2.976) Días desde la randomización Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372: Post hoc analysis of adjudicated major adverse cardiovascular events* Cumulative probability of event Cox model analysis HR = 0.52 (95% CI 0.31 to 0.90) Nominal p-value = 0.02 Placebo + maximally tolerated statin ± other LLT Alirocumab + maximally tolerated statin ± other LLT No. at risk Placebo Alirocumab Time (weeks) *Based on primary endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial, including CHD death, non-fatal MI, fatal and non-fatal ischemic stroke, and unstable angina requiring hospitalization. Unstable angina requiring hospitalization was considered based on strict criteria / clear progression of ischemia. Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372:

18 Mortality reduction with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors metaanalysis of randomized controlled trials. Navarese EP, et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2: GLAGOV: diseño del estudio Screening and placebo run-in period Clinically indicated coronary angiogram IVUS based on coronary angiogram results Scinjection of 3 ml placebo Up to 4-week lipid stabilization period Assigned to background statin therapy Randomization 1:1 to study drug Placebo sc every month Evolocumab 420 mg sc every month End Of Study 2 4 weeks Primary endpoint: Nominal change in PAV from baseline to week 78 Key secondary endpoints: Nominal change in TAV from baseline to week 78 Percentage of patients demonstrating regression (any reduction from baseline) in either PAV or TAV from baseline to week 78 Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176: Maximum 6 weeks D1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS Study visits: Study drug was administered monthly at home or in the clinic Last dose of study drug Last IVUS 18

19 cldl y aterosclerosis coronaria Estudios IVUS Mediana de cambios en % PAV ASTEROID Rosu 40 mg GLAGOV? REVERSAL Ator 80 mg STRADIVARIUS Placebo SATURN Ator 80 mg SATURN Rosu 40 mg CAMELOT Placebo ILLUSTRATE Ator + Placebo REVERSAL Prava 40 mg Progresión Regresión 2 1,0 1,3 1,6 1,8 2,1 2,3 2,3 2,6 2,8 3,1 cldl alcanzado (mmol/l) Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176: Sept 2016: AMGEN announces positive top-line results from phase 3 GLAGOV imaging study of evolocumab TAV = total atheroma volume; TEAS = treatment emergent adverse events. AMGEN press release, 20 September

20 Ac Mo anti-pcsk9 Trial Name Alirocumab SANOFI ODYSSEY Outcomes (secondary prevention) Evolocumab AMGEN FOURIER (secondary prevention) SPIRE1 (secondary prevention) Bococizumab PFIZER SPIRE2 (primary prevention) Nº of patients Dosage SC, Q2W SC, Q2W and Q4W SC, Q2W SC, Q2W Start date Oct 2012 Jan 2013 Oct 2013 Oct 2013 End date Primary endpoint Time from randomization to the first occurrence of one of the following: CHD death non-fatal MI fatal and non-fatal schemic stroke high risk UA requiring hospitalization Estudios clínicos Time from randomization to the first occurrence of one of the following: CV death MI Stroke hospitalization for UA coronary revascularization Time from randomization to the first occurrence of one of the following : CV death non-fatal MI non-fatal stroke hospitalization for UA needing urgent revascularization Time from randomization to the first occurrence of one of the following: CV death non-fatal MI non fatal stroke hospitalization for UA needing urgent revascularization Duration Up to Month 64 Up to 5 years Up to Month 60 Up to Month 60 Population Patients 4 to 52 wks post ACS LDL-C 70 (1.8) (on atorva mg or rosuva mg) History of clinically evident CVD: MI, stroke or symptomatic PAD and 1 major RF or 2 minor RFs LDL-C 70 (1.8) or non-hdl-c 100 (2.6) (on atorva 20 to 80 mg or equivalent) High risk patients LDL-C 70 (1.8) and <100 (2.6) or non-hdl-c >100 (2.6) and <130 (3.4) and who are receiving background LLT High risk subjects LDL-C 100 (2.6) or non-hdl-c 130 (3.4) and who are receiving background LLT Ac Mo anti-pcsk9 disponibles Alirocumab(Praluent ) Dosis 2 sem(75 mg, 150 mg) 4sem(150 mg, 300 mg) Evolocumab(Repatha ) Dosis 2 sem(140 mg) 4sem(420mg) 20

21 Indicaciones de los Ac Anti-PCSK9 HFHe EV ateroesclerótica (EVA) clínica (en prevención secundaria) coronaria, cerebral o periférica. - Tratamiento con estatina a la dosis máxima tolerada y otros hipolipemiantes no alcancen objetivo (cldl >100 mg/dl), una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas. - Contraindicación o intolerancia a las estatinas y cldl >100 mg/dl Documento de consenso de la Sociedad Española de Arteriosclerosis Masana L, et al. Clin Invest Arterioscler. 2016;82:

22 Anguita M, et al. Rev Esp Cardiol Sep 16. pii: S (16) Lancet. 2014;383:

23 Konrad Zacharias Lorenz Viena Premio Nobel de Fisiología / Medicina en 1973 Se dijo, pero no se escuchó. Se escuchó, pero no se entendió. Se entendió, pero no se aceptó. Se aceptó, pero no se llevó a la práctica. Se llevó a la práctica, pero por cuanto tiempo? 23