AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV. David Jiménez Servicio de Neumología Unidad de Enfermedad Tromboembólica Hospital Ramón y Cajal

Transcripción

1 AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV David Jiménez Servicio de Neumología Unidad de Enfermedad Tromboembólica Hospital Ramón y Cajal

2 Conflicto de intereses Miembro Advisory Board dabigatrán (Boehringer) Miembro Advisory Board apixabán (BMS) Honorarios cursos Bayer, Sanofi, Rovi Asesor Sanofi-Aventis, Leo-Pharma, ROVI

3

4 Current evidence-based treatment recommendations for venous thromboembolism ACCP. Chest 2008

5 ACCP 2008 Treatment of Ajuste de anticoagulación venous thromboembolism UFH LMWH Fondaparinux Thrombolysis VKAs Initial treatment Long-term treatment INR or Extended* treatment >5 days at least 3 months indefinite* Kearon C. Chest 2008

6 Heparina Descubierta en 1916-McLean Uso humano 1937 Funciona! Lancet 1960 (Barritt y Jordan) Derivado de animales Efectos secundarios Intravenosa, monitorización, ajuste

7 Antivitaminas K

8 Ansell J. Drugs 2004 Necesitamos nuevos anticoagulantes? Administración parenteral y tratamiento inicial solapado Monitorización y ajuste de dosis de antagonistas de la vitamina K Eficacia excelente, pero necesidad de mejorar seguridad (sangrados 10% en 3 meses) Duración de tratamiento desconocida

9 Ajuste INR 2745 pacientes Centros de referencia en anticoagulación INR en rango supraterapeútico: 29% Palareti G. Lancet 1996

10 13% 32%

11 Nuevos anticoagulantes Weitz JI. J Thromb Haemost 2005 ORAL PARENTERAL TTP889 TF/VIIa TFPI (tifacogin) X IX Rivaroxabán Apixabán LY YM150 DU-176b Betrixabán TAK 442 IXa VIIIa Va Xa II AT APC (drotrecogin alfa) stm (ART-123) Fondaparinux Idraparinux Otamixaban DX-9065a Dabigatrán IIa Fibrinógeno Fibrina

12 Estudios con nuevos anticoagulantes Primero: CIRUGÍA ORTOPÉDICA Segundo: ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Tercero: FIBRILACIÓN AURICULAR SÍNDROME CORONARIO AGUDO

13 Rationale for initial enoxaparin treatment: pattern of PE recurrences in van Gogh PE All VTE recurrences All PE recurrences Fatal PE recurrences Non-Fatal PE recurrences CASSIOPEA Investigators Meeting Marrakech, September 15th, 2006 Cumulative incidence Idraparinux (LMW)H/VKA Number at risk: Days Idraparinux (LMW)H/VKA Idraparinux LMWHeparin/VKA Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 Rando-D8 >D8-D183 Rando-D (48%) 15 (52%) 29 (100%) 1 (10%) 9 (90%) 10 (100%) 7 (54%) 6 (46%) 13 (100%) 1 (16.7%) 5 (83.3%) 6 (100%) 7 (44%) 9 (56%) 16 (100%) 0 4 (100%) 4 (100%) 13

14 RIVAROXABÁN Absorción: Biodisponibilidad % Cmax: 2-4 horas Distribución: Unión proteínas plasmáticas 92-95% Volumen distribución moderado Metabolismo: Dos terceras partes metabolizado Eliminación: Una tercera parte eliminado vía renal Dos terceras partes metabolizado: mitad vía renal y mitad vía fecal Semivida: 9 horas (11-13 horas) Sumario de las características del producto,

15 Programa de desarrollo clínico de Rivaroxabán Prevención de TEV en artroplastia total de cadera y rodilla Prevención de TEV en pacientes médicos hospitalizados Fase II ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD.HIP Fase III RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4 Tratamiento de TEV (TVP y EP) y prevención secundaria Prevención AVC en pacientes con fibrilación auricular ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT Prevención secundaria en síndrome coronario agudo Número de pacientes ~8,000 > 55,000

16 Rivaroxabán para el tratamiento de ETEV: El programa EINSTEIN

17 EINSTEIN: diseño del estudio Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses TVP confirmada objetivamente sin EP sintomático EP confirmada objetivamente con o sin TVP sintomática N = 2900 N = 3300 R Día 1 Día 21 Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg b.i.d. 20 mg o.d. Enoxaparin bid durante al menos 5 días, más VKA, INR 2.5 (INR rango 2 3) 30-días Periodo de observación Presentación de resultados en: INR, international normalized ratio VKA, vitamin K antagonist ESC 2010

18 DABIGATRÁN Absorción: Biodisponibilidad 6.5% Cmax: 2 horas Distribución: Unión proteínas plasmáticas 35% Volumen distribución moderado Metabolismo: Una quinta parte es metabolizado Eliminación: 80% eliminado vía renal 20% se conjuga y excreta a través de s. biliar Semivida: 8 horas Sumario de las características del producto,

19 Programa de desarrollo clínico de Dabigatrán Prevención primaria de la TEV Prevención del ictus en la fibrilación auricular Finalizado y publicado Finalizado y publicado Finalizado y publicado En curso Tratamiento de la TEV aguda Finalizado y publicado Finalizado y publicado Prevención secundaria de la TEV En curso Prevención secundaria de episodios cardiacos en pacientes con SCA* Finalizado En curso En curso *Fase II PIFA: prevención del ictus en la fibrilación auricular; SCA: síndrome coronario agudo; TEV: tromboembolia venosa

20 RE-COVER TM : diseño del estudio 72 h Periodo de simulación simple Warfarina Placebo Confirmación Warfarina objetiva de la TEV Tratamiento parenteral inicial Periodo de doble simulación Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina placebo Dabigatrán etexilato placebo bid Warfarina (INR 2,0-3,0) 30 días de seguimiento I A I = inclusión A = aleatorización Hasta INR 2,0 en dos mediciones consecutivas (8-11 días) 6 meses Final del tratamiento

21 Pacientes Abril 2006 a Noviembre ,564 pacientes aleatorizados 78.5% en Europa y Norteamérica 2,539 pacientes tratados 1,274 con dabigatrán 1,265 con warfarina 228 centros en 29 países

22 Características basales Característica Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina Media de edad (años) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2 Mujeres (%) 535 (42,0) 520 (41,1) Raza (%) Caucásica Negra Asiática 1212 (95,2) 36 (2,8) 25 (2,0) 1195 (94,4) 31 (2,4) 40 (3,2) Peso medio (kg) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3 Índice de masa corporal medio 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5 Aclaramiento de creatinina medio (ml/min) 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9 Tipo de acontecimiento índice (%) TVP sólo EP sólo TVP + EP Sin TVP o EP 880 (69,1) 270 (21,2) 121 (9,5) 2 (0,2) 869 (68,6) 271 (21,4) 124 (9,8) 2 (0,2) Cáncer (%) 64 (5,0) 57 (4,5) TEV anterior (%) 327 (25,7) 322 (25,4) 22

23 Características basales Característica Antes de la aleatorización a un anticoagulante parenteral (días) Fase de tratamiento parenteral (simulación simple)* Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina 2,8 ± 1,2 2,8 ± 1,3 Después de la aleatorización (días) Heparina no fraccionada (%) HBPM (%) Fondaparinux (%) Fase de doble simulación Exposición al fármaco del estudio (días) Pacientes que cumplen (%) Tiempo medio en el intervalo terapéutico Durante el mes 1 Durante el mes 6 7,4 ± 12,0 144 (11,3) 1138 (89,4) 50 (3,9) 163,4 ± 50, (98,0) NA 7,4 ± 6,0 164 (13,0) 1148 (90,7) 36 (2,8) 163,9 ± 50, (97,5) 59,9% ± 22,9 53% 66%

24 ETEV Y MORTALIDAD HR 1,10 (IC 95% : 0,65-1,84) 3 2,5 AR 0,4 (IC 95% : -0,8-1,5) p < 0,001 para la no inferioridad Porcentaje 2 1,5 1 2,4% 2,1% 0,5 0 Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina 30 / / 1265

25 Riesgo acumulado de TEV recurrente y mortalidad relacionada Dabigatrán Warfarina Dabigatrán Warfarina N.º en riesgo Riesgo acumulado estimado (%) Meses desde la aleatorización

26 Criterios de valoración secundarios de la eficacia Dabigatrán 150 mg bid n = 1274 Warfarina n = 1265 Cociente de riesgos instantáneos (IC 95% ) TVP sintomática (%) 16 (1,3) 18 (1,4) 0,87 (0,44-1,71) EP sintomática no mortal (%) 13 (1,0) 7 (0,6) 1,85 (0,74-4,64) Mortalidad relacionada con TEV 1 (0,1) 3 (0,2) 0,33 (0,03-3,15) Mortalidad total 21 (1,7) 21 (1,7) 0,98 (0,53-1,79)

27 HEMORRAGIAS GRAVES HR 0,82 (IC 95% : 0,45-1,48) 2,0 p = n.s. 1,9% 1,5 1,6% Porcentaje 1,0 0,5 0,0 Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina 20 / / 1266

28 Reducción significativa de hemorragias graves/clínicamente significativas HR 0,63 (IC 95% : 0,47-0,84) Porcentaje 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 5,6% Dabigatrán etexilato 150 mg bid p = 0,002 para la superioridad 37% RRR 8,8% Warfarina 71 / / 1266

29 Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia Riesgo acumulado estimado (%) Warfarin, any bleeding Dabigatrán, any bleeding Warfarin, MBE Dabigatrán, MBE Warfarina y cualquier hemorragia 29% RRR Dabigatrán y cualquier hemorragia Dabigatrán y hemorragia grave Warfarina y hemorragia grave Meses desde la primera toma del fármaco del estudio

30 Acontecimientos adversos Periodo de tratamiento Tratamiento parenteral/oral Dabigatrán Warfarina n = 1273 n = 1266 Síndrome coronario agudo (%) 5 (0,4) 3 (0,2) Infarto de miocardio (%) 4 (0,3) 2 (0,2) Pruebas de función hepática n = 1220 n = 1199 ALT > 3 x LSN (%) 38 (3,1) 25 (2,1) AST > 3 x LSN (%) 42 (3,4) 46 (3,8) n = 1055 n = 1106 ALT > 3 x LSN + bilirrubina > 2 x LSN (%) 2 (0,2) 4 (0,4)

31 Retos para el tratamiento de la ETEV Estudios de todos los antitrombóticos nuevos Mejora tratamiento ambulatorio/monitorización La heparina y el acenocumarol jugarán un papel menor -retos en cumplimentación y monitorización- Tratamiento con un único fármaco

32 CONCLUSIONES Criterios de anticoagulante ideal Eficaz y seguro en cirugía ortopédica mayor Ambicioso programa fase III para otras indicaciones