Qué hay de nuevo en anticoagulación? n? Estrategias y fármacosf. José A. Páramo Servicio de Hematología CIMA

Transcripción

1 Qué hay de nuevo en anticoagulación? n? Estrategias y fármacosf José A. Páramo Servicio de Hematología CIMA

2 Trombosis arterial y venosa IAM EAP Ictus TVP Mackman N. Nature 2008;451:914 EP

3 Tromboembolismo venoso (TEV) o Magnitud del problema o Trascendencia o Población vulnerable

4 TEV: Magnitud del problema Muertes/ año Mortalidad por TEV en Europa TEV cáncer mama cáncer próstata Acci. tráfico SIDA Cohen, AT et al. Thromb Haemost. 2007;98:

5 Cada año en USA sujetos con TVE Frecuentemente asintomático TEV: Magnitud del problema muertes por EP Presentación inicial: muerte súbita (25%) afectados por síndrome postrombótico casos nuevos de hipertensión pulmonar tromboembólica Incremento exponencial a partir de 45 años 2050: España el país con más ancianos de Europa

6 Factores de riesgo - Inmovilización - Vuelos prolongados - Deshidratación - FVLeiden

7 TEV: Trascendencia Secuelas: HPTC S. Postrombótico Tapson V. N Engl J Med 2008;358:1037

8 Nunca debería a ocurrir Objeto extraño retenido postoperatoriamente Embolismo gaseoso tras retirada de CVC Transfusión de sangre incompatible Octubre 2008: TEV tras artroplastia de cadera o rodilla

9 Población n vulnerable NIVEL DE RIESGO Riesgo bajo - Cirugía menor en pacientes con movilidad conservada - Pacientes médicos con movilidad conservada Riesgo moderado - Cirugía general y cirugía abierta urológica y ginecológica - Alto riesgo hemorrágico Riesgo alto -Artroplastia de cadera y rodilla, cirugía por fractura de cadera -Traumatismo mayor, lesión médula espinal RIESGO TEV SIN PROFILAXIS <10% 40-80% RECOMENDACIÓN TROMBOPROFILAXIS - No tromboprofilaxis - Deambulación precoz y agresiva TEV -HBPM, HNF, Fondaparinux 10-40% - Pacientes médicos, encamamiento 1ªcausa de muerte hospitalaria prevenible! - Métodos mecánicos -HBPM, Fondaparinux o Antivitaminas K - Alto riesgo hemorrágico - Métodos mecánicos Geerts WH et al. ACCP 8th edition. Chest 2008;133:381S-453S

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11 Infrautilización n profilaxis TEV RIETE: 28% pacientes médicos habían recibido tromboprofilaxis, frente 67% en pacientes qx. (Monreal M, et al. J Thromb Haemost 2004; 2:1892-8) ENDORSE study (Lancet 2008;371:387) - 51,8% pacientes hospitalizados con riesgo alto de TEV (64,4% quirúrgicos/41,5% médicos). - Profilaxis antitrombótica adecuada en pacientes con riesgo: 58,5% quirúrgicos 39,5% médicos

12 Cómo optimizar los beneficios de la tromboprofilaxis?

13 Profilaxis antitrombótica tica Recomendaciones generales o o o Estrategia activa de prevención en cada centro (1A) Protocolo de tromboprofilaxis escrito como política institucional del centro (1C) Aumentar la adhesión a la tromboprofilaxis Guías de práctica clínica (1A) Herramientas informáticas (1A) Órdenes preimpresas (1B) Auditorías con feedback (1C) Geerts WH et al. ACCP 8th edition. Chest 2008;133:381S-453S

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21 1000X 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1, ,5 0 Población global Pacientes médicos Pacientes quirúrgicos

22 TEV en pacientes hospitalizados 1000X 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 * * 0,5 0 Población global Pacientes médicos Pacientes quirúrgicos OR: 0,49 (0,28-0,84) OR: 0,46 (0,23-0,92) OR: 0,65 (0,26-1,59) Lecumberri R, et al. ISTH 2009 Pre-intervención Post-intervención * p<0,05

23 Conclusiones o Infrautilización profilaxis antitrombótica en pacientes médicos, a pesar de evidencia científica Elevada proporción de pacientes con TEV tras admisión no han recibido adecuada profilaxis durante el ingreso o Un sistema de alerta electrónica en pacientes hospitalizados: Mejora utilización profilaxis del TEV por los clínicos Se asocia con una reducción mantenida durante la hospitalización

24 Cambios en tromboprofilaxis o Nuevo paradigma en TEV: el hospital, no sólo el médico, monitoriza la profilaxis o Sensibilización por todo el personal hospitalario o Alertas electrónicas o Política agresiva de profilaxis farmacológica: más allá de la hospitalización o Diseminar la información o Aplicar las guías Es el médico y no el ordenador quien debe asumir las decisiones que estime oportunas para el mejor cuidado de sus pacientes

25 Antitrombóticos ticos actuales o Inhibidores indirectos del factor Xa y de la trombina HNF-HBPM-Fondaparinux o Inhibidores directos trombina Via parenteral: Hirudina-Lepirudina-Argatroban o Antivitaminas K

26 Características del anticoagulante ideal Características Consecuencias Inicio acción rápido Farmacocinética predecible Respuesta anticoagulante predecible Cese rápido acción Antídoto específico Dosis fija Coste razonable No solapamiento anticoagulación parenteral Regímenes simplificados No interacciones con fármacos/no monitorización Manejo simplificado en hemorragia y/o cirugía Reversibilidad en caso de hemorragia/intervención No monitorización Accesible sistema sanitario

27 Nuevos anticoagulantes

28 Inhibidores directos FXa Intrinseca VIII, IX, XI, XII Xa Vía extrínseca Inhibición directa del Factor Xa: Rivaroxaban Apixaban Protrombina (II) Trombina (IIa) Fibrinógeno Coágulo

29 Rivaroxaban (Xarelto ) Farmacocinética y farmacodinámica mica o Alta biodisponibilidad vía oral (>80%) o o o o o o o o Inicio rápido de acción (pico 2 horas) Efecto anticoagulante predecible No precisa monitorización rutinaria Bajo potencial de interacción con fármacos (AINES, AAS, digoxina, clopidogrel) o alimentos Semivida: 5-9 h jóvenes y h ancianos Eliminación dual renal/biliar-heces Dosis fijas, independiente de edad, sexo, peso Valorar I. renal e I. hepática

30 Rivaroxaban: Indicaciones y posología o Prevención TEV tras prótesis de cadera y rodilla o Dosis profilaxis: 10 mg vía oral o Primera dosis 6-10h después de la IQ o Duración del tratamiento 4-6 sem PTC y PTR o Aprobado agencias sólo para esta indicación

31 PROTOCOLO RIVAROXABAN R 12 hours before S U R G E R Y Day 1 Rivaroxaban 10 mg od orally 6 8 hours post wound closure 6 8 hours post wound closure Enoxaparin 40 mg od sc Mandatory bilateral venography Day 36±6 F O L L O W U P Day 70 Last dose, 1 day before venography

32 RECORD: programa fase III para la prevención n del tromboembolismo en cirugía ortopédica Artroplastia cadera Artroplastia cadera Artroplastia rodilla Artroplastia rodilla Rivaroxaban 10 mg 35±4 días vs Enoxaparina 40 mg 35±4 días N=4,541 Rivaroxaban 10 mg 35±4 días vs Enoxaparina 40 mg 12±2 días seguido de placebo N=2,509 Rivaroxaban 10 mg 12±2 días vs Enoxaparina 40 mg 2±2 días N=2,531 Rivaroxaban 10 mg 12±2 días vs Enoxaparina 30 mg bid,12±2 días N=3,148 Eriksson BI et al., 2008; Kakkar AK et al., 2008; Lassen MR et al., 2008; Turpie AGG et al., 2007/2008

33 RECORD 1-3: 1 Análisis conjunto 2,5 Tratamiento activo (2 sem) Período total Enoxaparina Rivaroxaban Incidencia (%) 2 1,5 1 0,5 0 TEV sintomático +muerte RRR 56% Hemorragia grave TEV sintomático +muerte RRR 62% Hemorragia grave 0,8% 0,4% 0,2% 0,2% 1,3% 0,5% 0,2% 0,3% 39 vs 17 9 vs vs 23 9 vs 14 N=9.581 p<0,005 p=0,66 p<0,001 p=0,3 Eriksson BI, et al. J Bone Joint Surg 2009;91:636

34 RECORD 4 ARTROPLASTIA DE RODILLA Total VTE RRR 31% Enoxaparin 30 mg twice daily Rivaroxaban 10 mg once daily Incidence (%) N= Major VTE Symptomatic VTE 10,1% 6,9% 2,0% 1,2% 1,2% 0,7% p=0,012 p=0,12 p=0,18 Major bleeding 0,3% 0,7% p=0,11 Turpie AG, et al. Lancet 2009;373:

35 Nuevos anticoagulantes

36 Dabigatran etexilato (PRADAXA ) o Profármaco que se transforma en Dabigatran o Vía oral o Inhibidor reversible de trombina libre y unida al trombo

37 Dabigatran Farmacocinética y farmacodinámica mica o Inicio rápido de acción (pico 2 horas) o Semivida: h o Efecto anticoagulante predecible o No precisa monitorización (T. de ecarina) o Eliminación renal en el 80% o No participa el CYP (p450) o Interacciones con IBP, quinidina, amiodarona o Contraindicado en I. hepática o Alteración agregación plaquetar

38 Indicaciones y posología DABIGATRAN o Indicado sólo en profilaxis de PTC y PTR o Dosis recomendada 220mg/24h, primer día 110mg comenzando 1-4h postcirugía o Si IR Ccr 30-50ml/min o mayor de 75 años o tratamiento con amiodarona: 150mg/día o No existe antídoto

39 PROTOCOLO DABIGATRAN A Inicio la tarde antes de la intervención Inicio 1-4 horas después de la intervención Enoxaparina 40 mg 1 vez al día Dabigatrán etexilato 75/150 mg 1 vez al día 110/220 mg 1 vez al día Aleatorización Flebografía Días Seguimiento semanas

40 ARTROPLASTIA DE CADERA Pacientes (%) TEV total + mortalidad por cualquier causa 8,6 150 mg (75/874) p < 0,0001 para la no inferioridad 6,0 220 mg (53/880) Dabigatrán etexilato p < 0,0001 para la no inferioridad 6,7 Enoxaparina (60/897) Pacientes (%) Hemorragia mayor 2,0 1,6 1,3 150 mg 220 mg Enoxaparina Dabigatrán etexilato N= Eriksson BI, et al. Lancet 2007; 370:

41 ARTROPLASTIA DE RODILLA no inferioridad, doble ciego Pacientes (%) TEV total + mortalidad por cualquier causa 40,5 150 mg (213/526) p < 0,017 para la no inferioridad 36,4 220 mg (183/503) Dabigatrán etexilato p < 0,0003 para la no inferioridad 37,7 Enoxaparina (193/512) Pacientes (%) TEV grave o mortalidad causada por TEV 3,8 2,6 3,5 150 mg 220 mg Enoxaparina Dabigatrán etexilato N= Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost 2007; 5:

42 ARTROPLASTIA DE RODILLA no inferioridad, doble ciego Pacientes (%) N= TEV total + mortalidad por cualquier causa 33,7 31,1 25,3 150 mg 220 mg Enoxaparina Dabigatrán etexilato 30 mg/12 h No se demostró la no-inferioridad de ambas dosis de dabigatran Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9

43 Antitrombóticos y anestesia regional (neuroaxial) Tiempo última dosispunción/retirada catéter* Punción/retirada catéter siguiente dosis* Dabigatran 36 h 12 h Rivaroxaban 18 h 6 h * Orientativos,, no hay estudios

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45 % per year 1,8 1,5 1,2 0,9 0,6 1,53 Ictus/embolismo sistémico RR 0.91 (95% CI: ) p<0.001 (NI) RRR 9% Estudio RE-LY 1,11 RR 0.66 (95% CI: ) p<0.001 (sup) RRR 34% 1,69 0,3 0 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin ptes con FA Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361: / 6, / 6, / 6,022

46 Ictus hemorrágico* RR 0.31 (95% CI: ) 50 p<0.001 (sup) RR 0.26 (95% CI: ) p<0.001 (sup) Number of events RRR 69% RRR 74% % % % 0 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin 6,015 6,076 6,022 *Dyspepsia occurred more commonly on dabigatran p<0.001 Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:

47 Randomizado doble ciego, no inferioridad TEV agudo Anticoagulación parenteral inicial x 9 días Dabigatran 150 mg X2/día vs Warfarina (INR=2-3) (N=1.274) (N=1.265) Seguimiento: 6 meses Objetivo: Incidencia de TEV recurrente y mortalidad

48 Resultados TVE recurrente Hemorragia mayor Cualquier hemorragia Muertes Alt. Hepática (ALT+Bi) SCA Discontinuación Dabigatran (n=1.274) 2,4%* 1,6% 16,1% 1,6% 0,2% 0,4% 9% Warfarina (n=1.265) 2,1% 1,9% 21,9% 1,7% 0,4% 0,2% 6,8% * p<0,001 para no inferioridad

49 TVP confirmada objetivamente sin EP sintomático EP confirmada objetivamente sin TVP sintomática N = 2900 R N = 3300 Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses Día 1 Día 21 Rivaroxaban 15 mg b.i.d. Enoxaparin bid durante al menos 5 días VKA, INR 2.5 (INR rango 2 3) Rivaroxaban 20 mg o.d. Presentación de resultados en: 30-días Periodo de observación INR, international normalized ratio VKA, vitamin K antagonist ASH 2010

50 EXTENSION Study Randomized, double-blind, placebo-controlled, event-driven (n=30), superiority study Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of rivaroxaban or VKA in EINSTEIN VTE program Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of VKA ~53% ~47% N=1,197 R Day 1 Treatment period of 6 or 12 months Rivaroxaban 20 mg od Placebo Presentación de resultados en: 30-day observational period EINSTEIN Extension Trial ID: NCT ASH 2009

51 Variable primaria de eficacia Placebo (n=594) Rivaroxaban (n=602) Symptomatic recurrent VTE % 8 1.3% Recurrent DVT % 5 0.8% Non-fatal PE % 2 0.3% Fatal PE 1 0.2% 0 Unexplained death (where PE cannot be excluded) % EINSTEIN Extension Trial ID: NCT

52 Incidencia acumulada de eventos (%) Número necesario de pacientes a tratar para prevenir un evento de la variable principal de eficacia=15 EINSTEIN Extension Trial ID: NCT Tiempo hasta evento (días)

53 Complicaciones hemorrágicas Placebo Rivaroxaban Major bleeding 0 4 (0.7%)* Bleeding contributing to death 0 0 Bleeding in a critical site 0 0 Associated with fall in hemoglobin 2 g/dl and/or transfusion *p=0.11 Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5%) Menorrhagia 0 1 (0.2%)

54 Tratamiento de la hemorragia o Carecen de antídoto específico. o Supresión del fármaco. o Tratamiento local y de soporte (mantener diuresis). o Aumentar generación de trombina PFC CCP r-fviia

55 Futuro abordaje de la trombosis: Inhibición n de la vía v a intrínseca nseca o Inhibidores de Factor IX Factor XI Factor XII Ratones deficientes XI y XII * Hemostasia normal * Protección trombótica Mackman N. J Thromb Haemost 2005;25: Gailani D, Renné T. J Thromb Haemost 2007:5: Eikelboom JW et al. ATVB 2010:30:382-7

56 Mensajes clave o Importancia de una estrategia hospitalaria activa en la prevención del TEV o Nuevas oportunidades para reducir la incidencia de TEV en cirugía mayor o Los nuevos anticoagulantes orales pueden a corto plazo reemplazar a las AVK en el tratamiento antitrombótico

57 ME de un trombo

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