Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016

Transcripción

1 RETOS EN EL DIAGNOSTICO DEL ESTADO NUTRICIONAL DE HIERRO EN INDIVIDUOS Y POBLACIONES Hierro: de la investigación básica a la práctica clínica

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4 Hierro en Biología O 2 transporte - eliminación CO 2 Energía : citocromos, ciclo de Krebs Síntesis de DNA Detoxificación (citocromo P450) Antioxidación (xantin oxidasa, catalasa)

5 Hierro en Biología Dr Iron & Mr Free Radical Hierro permanece unido a proteínas en forma no reactiva. Se evita que el hierro libre produzca la reacción de Fenton con liberación de radicales libres Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH + OH Fe 3+ + H 2 O 2 Fe 2+ + OOH + H +

6 En adultos sanos el contenido total de Hierro g Compartimentos: funcional, transporte y depósitos % Hemoglobina 10 % Mioglobina 12 % enzimas (citocromos, citocrom oxidasa, peroxidasa, catalasa) 0.1 % transferrina plasmática 30 % 16 % depósitos situados en hígado, bazo,médula ósea ferritina

7 Homeostasis del hierro depende de armonización de las necesidades corporales y la absorción intestinal Homeostasis del hierro: conceptos clásicos No existen mecanismos fisiológicos sustanciales que regulen activamente la pérdida del exceso de hierro Factores que influyen en la tasa de absorción de hierro: depósitos corporales eritropoyesis de la médula ósea inflamación concentración de hemoglobina contenido de oxígeno de la sangre

8 La hormona Hepcidina Gen HAMP se localiza en 19q13.1, codifica el precursor de 84 aminoácidos, pre-prohepcidina Por acción enzimática al pasar al citoplasma genera prohepcidina (64 aminoácidos) Modificación post-traducción se produce hepcidina-25, bioactiva Kemna EHJM et al. Haematologica 2008;93:90-7

9 Hierro en MicroBiología Parrow N L et al. Infect. Immun. 2013;81:

10 Hiper producción de Hepcidina = anemia ferropénica Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood :783-8 Sasu B et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood :

11 Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-59

12 Mecanismo de acción de Hepcidina Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Eng J Med. 2005; 352:

13 Las claves de la homeostasis del Hierro Areces et al. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches. Int Jnl Lab Hem 2015; 37 (1): 92-8

14 Moduladores de la producción de Hepcidina Beaumont C, Delaby C. Recycling iron in normal and pathological states. Semin Hematol. 2009; 46:

15 Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-59

16 Brissot P et al. Iron disorders of genetic origin: a changing world. Trends in Molecular Medicine 2011; 17:

17 Figure I Brissot P et al Iron disorders of genetic origin: a changing world Trends in Molecular Medicine 2011; 17: Trends in Molecular Medicine , DOI: ( /j.molmed )

18 6 HFE Hemocromatosis Hereditaria 7 Tipo Gen OMIM Fenotipo TfR2 1 HJV 19 HAMP 1 HFE clásico 2a 2b HJV HAMP # juvenil 3 TfR2 # intermedio 4 SLC40A1 # enfermedad de Tipo 1-3: autosómico recesivo ferroportina Tipo 4: autosómico dominante 2 FPN

19 Disfunciones del ciclo del hierro Beaumont C, Delaby C. Recycling iron in normal and pathological states. Semin Hematol 2009; 46:

20 Es una enfermedad adquida del metabolismo del hierro Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol 1966;3: Se asocia a infección e inflamación: Enfermedad renal crónica Autoinmunidad Enfermedad Inflamatoria intestinal Insuficiencia cardiaca congestiva EPOC Cáncer Déficit Funcional de hierro: falta de disponibilidad de los depósitos de hierro en relación a las demandas para mantener la eritropoyesis al nivel adecuado I Cavill & IC Macdougall. Blood 1993; 82: 1377

21 Weiss G. et al N Engl J Med 2005;352:

22 Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: A harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ 2008; 179(4): 333-7

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24 Hepcidin up-regulation reduces ferroportin expression and causes an anemic phenotype in Tmprss6-/- mice Folgueras AR, Martín de Lara F, Pendás AM, Garabaya T, Cabanillas R, López-Otín C, Velasco G C, Rodríguez F, Astudillo A, Bernal Blood 2008;112: Copyright 2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

25 Función de Matriptasa (TMPRSS6) en el metabolismo del Hierro Cui Y, Wu Q Zhou Y. Iron refractory iron deficiency anemia: new molecular mechanisms. Kidney International 2009; 76:

26 Diana terapéutica: Inhibiendo al inhibidor Camaschella C. Treating Iron Overload. N Engl J Med 2013; 368:2325-7

27 Eritroferrona: nuevo regulator eritroide Kautz et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nature Genetics 2014; 46:678-84

28 Camaschella C. N Engl J Med 2015;372:

29 Cuestiones abiertas: la investigación futura Metabolismo del hierro Cual es el mecanismo exacto por el que HFE regula transcripción de Hepcidina? Liberación del hierro celular puede regularse independientemente de Hepcidina- ferroportina? Cómo es el metabolismo del hierro en el cerebro? Aspectos diagnósticos Cuáles son los cofactores responsables de la variabilidad fenotípica en los distintos tipos de hemocromatosis? Hepcidina plasmática para diagnóstico y/o pronóstico en enfermedades del metabolismo hierro Optimizar el diagnóstico rápido de enfermedades de sobrecarga de hierro Aspectos terapéuticos Identificación de nuevos candidatos a dianas terapéuticas en las enfermedades del metabolismo de hierro entre la cascada de transducción de señales implicada en la transcripción de la Hepcidina Determinación de los medios más adecuados para normalizar los niveles de Hepcidina en pacientes con déficit Mecanismos para manipular el metabolismo del hierro en el cerebro

30 Muchas gracias! Eloísa Urrechaga, PhD