Hemocromatosis hereditaria

Transcripción

1 Hemocromatosis hereditaria - Clasificación - Diagnóstico diferencial - Cuadro clínico Dr. Gustavo Chiappe

2 Alimentos Eritrocitos Transferrina Fe Hf enterocito Fe macrófago Fe Fp Fp Cp Fp Cp Hpc Hpc Hpc F e r r e m i a hepatocito Ferremia: - ferroportina propone - hepcidina dispone

3 Hepcidina vs Ferroportina David Goliat Ferroportina: - exportador de hierro - receptor de hepcidina

4 Hierro sérico - intrahepatocito BMP6 HJV Transferrina Fe Fe Transferrina Fe Fe I HJV II Matriptasa 2 Membrana celular TfR 1 HFE TfR 2 TfR 2 HFE? R-SMAD P P Alk3 Smurf1 SMAD4 Ubiquitina ismads + - Hepcidina STAT3 IL6 Inflamación eritroferrona Eritropoyesis inefectiva Hepatocito

5 Sobrecarga de hierro: causas hereditarias - adquiridas - primarias Defectos genes que regulan el metabolismo del hierro + - hemocromatosis hereditaria - enfermedad por ferroportina - aceruloplasminemia - hipo/atransferrinemia - deficiencia DMT1 - hemocromatosis neonatal (hepatopatía autoinmune gestacional) - secundarias Mayor incorporación de hierro intestinal o parenteral eritropatías con eritropoyesis inefectiva - talasemia mayor, anemia drepanocítica, ADC, PK - mielodisplasias - hepatopatías crónicas: viral, alcohólica, esteatósica - aporte excesivo de Fe medicamentoso: (oral), parenteral - (porfiria cutánea tarda sobrecarga de hierro) Patologías con mala distribución del hierro - anemias sideroblásticas (hemo) - ataxia de Friedreich (frataxina) - neuroferritinopatías - anemia de los procesos crónicos

6 Sobrecarga de hierro primaria - Hemocromatosis hereditaria ( FP, depósito de Fe en células parenquimatosas) - deficit de hepcidina AR - HFE - TFR2 - HJV - HAMP 4ª - 5ª década, M>F, hígado 2ª - 3ª década, M=F, corazón, endócrino - Hemocromatosis neonatal HAIG - insensibilidad de Fp a inhibición x hepcidina AD - SLC40A1 = ganancia función (hemocromatosis bantú?) - Enfermedad por ferroportina AD ( FP, depósito de Fe en macrófagos) - SLC40A1 = pérdida función - Aceruloplasminemia - CP - A (hipo) transferrinemia - TFRC

7 Hemocromatosis hereditaria Clasificación clásica HH tipo OMIM Gen Her Dep.Fe 1 clásica HFE 6p21.3 AR Parenq. 2a juvenil HJV 1q21 AR Parenq. 2b juvenil HAMP 19q13 AR Parenq. 3 tipo TFR2 7q22 AR Parenq. 4 tipo TMPRSS6 2q32 AD SRE

8 - Síndrome hemocromatósico - exceso de ferroportina - por deficiencia de hepcidina HH por HFE - TfR - HJV - HAMP - HNN - por resistencia a la hepcidina HH por ferroportina (ganancia función) - % sat Tf ± 100 % ferritina - sobrecarga de hierro parenquimatosa - enterocitos y macrófagos (Kupffer) vacíos de Fe - hígado negro, bazo blanco - Síndrome ferroportínico - deficiencia de ferroportina (pérdida función) - ferritina - ferremia baja - hierro retenido en macrófagos (y enterocitos) - sobrecarga parenquimatosa tardía - hígado gris, bazo negro

9 Hemocromatosis mutaciones HFE c p G845A C282Y C188G H63D A193T S65C

10 Mutación HFE C282Y

11 Hemocromatosis hereditaria HFE Estadios: progresión lenta - baja penetrancia 0 predisposición genética 0 HFE 100 penetrancia bioquímica 1 hemocromatosis latente 1 % sat 50 2 Ft penetrancia clínica 2 hemocromatosis clínica 3 síntomas 25 4 daño orgánico

12 Factores agregados Prevalencia bioquímica Prevalencia clínica Sobrecarga de hierro Mutaciones HFE: necesarias pero no suficientes para alcanzar expresión bioquímica / clínica C282Y/C282Y C282Y/H63D H63D/H63D C282Y H63D Alcohol HCV Esteatosis S. dismetab Polimorfismos edad Estadio HH Sobre carga 2ª

13 % Sat. de Tf en dadores de sangre C282Y C282Y H63D C282Y H63D H63D C282Y H63D

14 Hemocromatosis hereditaria HFE Cuadro clínico = estadío 2 Síntomas - Astenia - Artralgias - Dolor abdominal Daño orgánico - Hepatopatía (megalia) - Diabetes - Miocardiopatía - Pigmentación cutánea - Impotencia x hipogonadismo

15 Hemocromatosis hereditaria Plan de estudios - Hemograma - Perfil de hierro - ferremia - capacidad de transporte - ferritina 1ug/L 7,5 mg Fe - Función hepática y renal - Perfil metabólico - glucemia - prueba tolerancia glucosa - Ecografía abdominal - RNM: SIR - Fibroscan T2 (spin echo) - T2* (gradient echo) - PBH si hepatomegalia, aumento transaminasas o duda diagnóstica - Estudio gen HFE: C282Y - H63D

16 Hemocromatosis hereditaria - Perfil de hierro Estadio Ft 100% % Sat Tf 30% NTBI ZIP14 años

17 MRI scans from patients with hemochromatosis and other iron-loading disorders A 50-year-old male with HFE hemochromatosis before and after phlebotomy, respectively. Before the treatment (SF, 1120 ng/ml; LIC, 350 mol/g of dry weight), MRI reveals a massive iron overload in the liver with an iron-poor spleen. A 49-year-old female with ferroportin disease (SF, 1789 ng/ml; LIC, 240 mol/g of dry weight). Massive iron deposits are evident in the liver and in the spleen and spine. A female (age 32) with HJV-related hemochromatosis (LIC, 260 mol/g of dry weight). The MRI pattern resembles that of HFE hemochromatosis. The hepatic signal intensity is reduced after iron removal (SF, 65 ng/ml; LIC, 35 mol/g of dry weight). A 53-year-old male with ferroportin disease after phlebotomy (SF, 90 ng/ml; LIC, 30 mol/g of dry weight). SF has normalized, but iron accumulation is still detectable in the spleen and spine (arrow) A 35-year-old woman with B-thalassemia (LIC, 150 mol/g of dry weight). The MRI iron signals are increased in both the liver and spleen-spine, but those of the latter region are much higher than those of the liver, reflecting a posttransfusion iron overload predominantly involving the macrophage compartment.

18 Iron accumulation patterns in hemochromatosis and ferroportin disease (Perls Prussian blue stain) HFE hemochromatosis, male, age 36, LIC of 270 mol/g of dry weight: parenchymal cell iron deposits present a typical portocentral gradient. TfR2 hemochromatosis, male, age 24, LIC of 62 mol/g of dry weight: iron deposits are localized in parenchymal cells, mainly in the periportal areas, as they are in HFE hemochromatosis HJV-associated hemochromatosis, female, age 40, LIC of 514 mol/g of dry weight: massive iron overload of hepatocytes with a panlobular distribution. The arrow shows an ironfree focus. Patient with ferroportin disease at age 59, LIC of 646 mol/g of dry weight: severe hepatic iron overload, largely in Kupffer cell aggregates and, to a lesser extent, hepatocytes. Liver specimen from the same patient at age 79, after 20 years of phlebotomy, LIC of 55 mol/g of dry weight: iron deposits are reduced but still evident in isolated or coalescent Kupffer cells (arrows). Early-stage ferroportin disease in a female, age 21, LIC of 110 mol/g of dry weight. Note the early accumulation of iron in the Kupffer cells (arrows).

19 La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad de locos!!! - no están todos los que son SUBDIAGNÓSTICO - ni son todos los que están SOBREDIAGNÓSTICO Subdiagnóstico de causas secundarias (factores agregados) Diagnóstico: - mutación HFE significativa - síndrome hemocromatósico

20 Sobrecarga de hierro Identificación población en riesgo ferropenia genético estudio bioquímico HFE Fe, %sat, (Ft) 282/ /63 (63/63) HH hereditarias HFE adquiridas

21 Normal Hemocromatosis hereditaria - Tratamiento - absorción Fe alimentos (té, carnes, alcohol) - inhibidores bomba protones? - sangrías, eritrocitaféresis (x3) ± Epo (Hb>11.0) - quelación de hierro - agonistas hepcidinas: mini hepcidinas - antagonistas TMPRSS ug/dl % Ferritina European Association for the Study of Liver, 2010 American Association for the Study of Liver Diseases, 2011 diana? inicio? % saturación transferrina... no dejes para mañana lo que puedas hacer hoy...

22 Hemocromatosis hereditaria - Conclusiones - HFE H63D es frecuente pero poco importante - HH: C282Y/C282Y o C282Y/H63D - Hemocromatosis HFE: - lenta progresión baja penetrancia - Detección en estadio 1 (perfil de hierro) - Síndrome hemocromatósico: - % Sat Tf Ft - Fe hepático > esplénico (parénquima) (macrófagos) - Sobrecarga de Fe 2ª más frecuente que 1ª - Confirmación: estudio gen HFE - Tratamiento: eliminar Fe con - sangrías - (quelantes)

23 Muchas gracias