ó Y Z Y Z : : : O: -

Transcripción

1 Tema 6 Química rgánica Avanzada eacciones de compuestos carbonílicos. Formación de enlaces Alquilación de carbonos nucleofílicos. Enolatos y enaminas. 6.1 MEAISM Y ESTEEQUÍMIA. EATIVIDAD DEL GUP ABIL. ó Y Z Y Z Las consecuencias de este balance electrónico en la reactividad son B Enolización Enolización E= u Adición E u Adición E E u u ondiciones básicas ondiciones ácidas Podemos comparar estas reacciones con la sustituciones nucleofílicas y la eliminaciones a carbono saturado ya vistas, tanto en medio ácido como básico. u Enlace simple (Z) Z (S 2, 1 etapa) u Enlace doble (=) (Adiciónbásica, u fuertes, 1 etapa) u Z (S 1, 2 etapas) u (Adición catalizada por ácidos, 2 etapas) u Z (Eliminación) u (Enolización) La única diferencia clara entre las reacciones a carbono saturado y al grupo carbonilo, es que estas últimas son reacciones de equilibrio reversible. En la siguiente etapa, existen varios posibles modos de reacción para el producto de adición inicial. 1

2 a) Adición simple b) Adicióneliminación c) Sustitución u u u L Química rgánica Avanzada Producto estable o reversible al carbonilo inicial u u L u aso (A) El producto de adición es estable. LiAl aso (B) El producto de adicióneliminación. 2 Imina (estable) Ión oxonio etal 2 aso () El producto de sustitución. La enolización produce nucleófilos o grupos electróndonantes, mientras que el carbonilo es un aceptor de electrones y los aniones enolatos o enoles pueden reaccionar con otros carbonilos. 2

3 L alquilación Química rgánica Avanzada L alquilación Finalmente, la enolización sugiere que otros αenlaces junto a estos hidrógenos también pueden romperse por el mismo camino, para donar electrones a estas especies deficientes si el enlace es doble tiene lugar la enolización viníloga, o adición viníloga o conjugada. Fragmentación Z Z ondiciones básicas ondiciones ácidas Z Z Enolización viníloga básicas ondiciones ondiciones ácidas Adición conjugada u básicas u u ondiciones ondiciones ácidas u ay que tener en cuenta β 3

4 Química rgánica Avanzada Fragmentación Adición conjugada Estereoquímica. u π B π u Adición Enolización Las reacciones de adición al carbonilo ocurren perpendicularmente al plano de la molécula, al enlace π, y así se facilita el solapamiento entre el par de electrones de su orbital con el orbital π deficiente del carbonilo. En la enolización, el enlace del hidrógeno del carbono alfa puede romperse paralelo al orbital π del carbonilo, al tiempo que se solapan para obtener el anión enolato o enol. La enolización sirve para racemizar un carbono alfa asimétrico al carbonilo, aunque el enol no tiene asimetría. La configuración más estable en el carbono alfa resultará del equilibrio de enolización. ó B () 3 3 Epímero menos estable Enolato ó Enol 3 Epímero más estable 4

5 Química rgánica Avanzada 6.2 GEEAIÓ DE AB ULEFÍLI P DESPTAIÓ. 2 2 pka = 36 2 = Et 3 = 2 Et 3 Et 3 2 =Et Et pka = 17 Et 2 2 = 2 pka = 15.7 El orden de los sustituyentes con respecto a su habilidad para estabilizar carbaniones es el siguiente 2 > > = 2 > S 2 > S > Ph = S >> > (sacado de la obsevación de los valores de las tablas de pka). 3 2 ó 2 2 ó 2 tbu, pka = 19 Et, pka = 17 2, pka = 15.7 Solo convierten una parte pequeña de la cetona en su anión. on alcóxidos terciarios (más básicos), el equilibrio ácidobase se ve más favorecido y se podrán estabilizar mejor estas bases (enolatos) , 3 S 2, 2 Una de las bases más usadas para este propósito es LDA = [( 3 ) 2 ] 2 Li [( 3 ) 2 ] 2 nbuli [( 3 ) 2 ] 2 Li nbu Es una base fuerte, y lo suficientemente grande para no actuar como nucleófilo (evita reacciones secundarias). 5

6 3 [( 3 ) 2 ] 2 Li Química rgánica Avanzada 2 [( 3 ) 2 ] 2 [( 3 ) 3 Si] 2 Li ó [( 3 ) 3 Si] 2 a [( 3 ) 3 Si] 2 nbuli [( 3 ) 3 Si] 2 Li nbu 6.3 EGISELETIVIDAD Y ESTEESELETIVIDAD E LA FMAIÓ DE ELATS. 2 2 B 2 = 2 ó 2 = La composición de una mezcla de enolatos puede ser gobernada por factores cinéticos o termodinámicos. 2 2 B K a K b 2 = 2 = A 2 = = B [A] [B] = K a K b control cinético 2 2 B K a K a K b K b 2 = 2 = A K 2 = = B [A] [B] K a / K a = K = Kb / K b control termodinámico Las condiciones ideales para lograr un control cinético en la formación de un enolato a partir de una cetona, son 1. La desprotonación es rápida, cuantitativa e irreversible. Esto se logra experimentalmente, por el uso de bases muy fuertes como LDA ó Ph 3 Li. 6

7 2. En disolventes apróticos. 3. En ausencia de exceso de cetona. Química rgánica Avanzada 4. El litio es mejor contraión que el sodio o el potasio para generar regioselectivamente el enolato cinético. omposición de la mezcla de enolatos 2 = 2 2 = Ac = = ( 2 = 2 2 = 3 ) 3 Sil Si( 3 ) 3 2 = 2 Si( 3 ) 3 2 = Ejemplos a) egioselectividad. termo. cine. cine LDA/DME Et 3 /DMF = 2 LDA/TF/70º 100% LDA/TF/70º K/TF b) Estereoselectividad. 3 2 ( 3 ) ( 3 ) 3 ontrol cinético LDA/TF Z ( 3 ) 3 > 98 < 2 E 7

8 Química rgánica Avanzada En presencia de exceso de cetona puede darse un control termodinámico y aumentar la proporción del isómero E. Li ( 3 ) 2 Li TF, 0º 3 3 En condiciones termodinámicas, el enolato correspondiente a la desprotonación en el carbono γ es el que se presenta en mayor cantidad. 3 3 γ = 3 β α == 3 >> == a α 3 γ β α α β α α γ mayoritario minoritario (más estable) (menos estable) 6.4 ALQUILAIÓ DE ELATS. La alquilación ocurrirá por un proceso S Et 3 ( 2 ) 3 Br Eta Et 3 Et (69 72%) ( 2 ) 3 3 ( 6 5 ) 2 K 2 ( 6 5 ) l ( 6 5 ) (98 99%) 2 ( 2 Et) 2 Br( 2 ) 3 l 2 Me Br( 2 ) 6 2 Et El uso de dihaluros permite la formación de anillos. Eta Et a DMF (55%) (85%) 2 Et 2 Et 2 Me ( 2 ) 6 2 Et 8

9 Química rgánica Avanzada Por este método es posible obtener anillos de 3, 5, y 6 miembros por alquilación intramolecular. l( 2 ) 3 2 a (52 53%) ay que tener en cuenta que los βcetoácidos y derivados sustituidos del malónico sufren descarboxilación. X 2 X forma enol X forma ceto X = Ar ó X = βcetoácido derivado del malónico En el esquema podemos ver un ejemplo. 3 2 Et Eta Et 3 Et ( 2 ) 3 Br 3 Et ( 2 ) 3 3 (equivalente sintético de la acetona) 3 2 ( 2 ) 3 3 (52 61%) 2 / 3 ( 2 ) 3 3 La razón de usar etilacetoacetato como fuente de carbono nucleofílico en vez de acetona, se basa en a) El pka del acetoacetato = 10.7, y el pka de la acetona = 20. b) La acetona puede autocondensarse por reacción con su propio enolato. c) A menudo es difícil obtener el producto de monoalquilación limpio en el caso de la cetona. tros ejemplos de alquilaciones regioselectivas 3 LDA 3 TF, 78º 25º 3 Br Br 3 Br (79%) 9

10 Química rgánica Avanzada Li 2 = 2 Li/ 3 2 = 2 Br (45%) (trans/cis = 20/1) SiMe 3 3 1) 4 F /TF 2) Br (89%) La estereoquímica de la alquilación de enolato ha sido estudiada, para establecer la estereoquímca de los productos de alquilación sobre todo en cetonas cíclicas. EtI Et (1 1) Et Li 3 I 3 (43%) (único producto) 6.5 GEEAIÓ Y ALQUILAIÓ DE DIAIES. 2 3 LDA/TF Li LDA/TF = 3 Li Li == 2 pka = 9,6 pka = Et 1) EtI 2) 2 / Podemos controlar la monoalquilación sin más que elegir la cantidad y naturaleza de la base. Para alquilar ácidos carboxílicos directamente en el carbono alfa, basta usar dos equivalentes de LDA/TF, a través del dianión. 10

11 Química rgánica Avanzada 2 LDA TF 2Li LDA TF Li Li ( 2 ) ) 6 5 ( 2 ) 2 Br 2) 2 / 2 (80 90%) 3 2 K 2 2 eq. Li Li 2 == Me K 2 2 eq. ( 3 ) 2 = Me (85%) 1) l 2) 2 / Li Li 2 ==Me ) ( 3 ) 2 = 2 Br 2) 2 / (80%) Efecto del disolvente en la alquilación. Los disolventes polaresapróticos (DMF, DMS, MPA, ) que presentan altas constantes dieléctricas, y grupos funcionales que favorecen enlaces por puente de hidrógeno implican alta reactividad del ión enolato. M disolvente [M(disolvente) n ] par iónico par iónico libre catión solvatado 3 S 3, 2, =P[( 3 ) 2 ] 3 DMS, ε = 47 DMF, ε = 37 MPA, ε = 30 En el caso de los disolventes polarespróticos. par iónico M disolvente disolvente [M(disolvente) n ] enolato solvatado catión solvatado En el caso de TF, DME, Et 2,, son disolventes poco polares que se coordinan al catión metálico, pero al tener constantes dieléctricas bajas son menos efectivos para separar pares iónicos que los polares apróticos. 11

12 Química rgánica Avanzada A veces pueden adicionarse al medio de reacción, reactivos quelantes catiónicos, los cuales elevan la reactividad del enolato, ejemplo los éteres corona. 3 3 M TMEDA 3 3 a 18crown6 Li 12crown4 6.6 ALQUILAIÓ FETE A ALQUILAIÓ. = 2 alquilación X = 2 2 X alquilación La alquilación se ve favorecida cuando el enolato, está más libre, es decir en disolventes polaresapróticos; mientras que en disolventes próticos, o débilmente polares se ve favorecida la alquilación. K 3 =Et (Et) 2 S 2 3 =Et 3 Et Et MPA 83% 15% polar aprótico tbu 0% 94% polar prótico TF 0% 94% poco polar aprótico Et El grupo saliente del agente alquilante afecta el tanto por ciento de alquilación. K MPA Et 3 =Et EtX 3 =Et 3 Et X = Ts 88% 11% Et X = l 60% 32% X = Br 39% 38% X = I 13% 71% 12

13 Química rgánica Avanzada 3 Br LDA Et 2 2 Vía alquilación 2 Br 3 Br LDA Et 2 Vía alquilación 2 Br Br Br alquilación alquilación En enolatos provenientes de cetonas α,βinsaturados por abstracción del protón del γ, tenemos tres potenciales sitios de ataque α, γ y el. La protonación y alquilación en condiciones cinéticas ocurren en el α. 3 =Et 1) Li 2 2) 2 2 = 2 Et 3 =Et (87%) (13%) 3 = == 2 Br 2a α 2 == 2 3 β α 3 γ 3 3 β (88%) 3 γ 2 En el caso del ión fenóxido, se debe tener en cuenta que la alquilación destruye la aromaticidad. 13

14 Química rgánica Avanzada DMF ó DMS Br alquilación 97% F alquilación alquilación 85% 7% alquilación y rearomatización on disolventes polares ( 2,, ), la fuerte solvatación implica una disminución de la reactividad del oxígeno y favorece la alquilación. 6.7 ALQUILAIÓ DE ALDEIDS, ÉSTEES Y ITILS. La alquilación de aldehidos se realiza indirectamente vía enaminas ó vía sales de magnesio de iminas. ( 3 ) 2 1) K/TF 2) Br 2 =( 3 ) 2 ( 3 ) 2 2 =( 3 ) 2 (88%) Ésteres también requieren bases fuertes para formar sus enolatos y proceder a su alquilación, se utiliza 2 Li, LDA a baja temperatura ) LDA/DME 3 2) Br( 2 ) 3 = 2 (86%) 3) LDA/DME 4) 3 I 3 ( 2 ) 3 =

15 Química rgánica Avanzada itrilos pueden desprotonarse con bases no nucleofílicas, relativamente fuertes LDA, producen alquilación. 3 LDA/TF Li 2 1) 2) TMSl ( 3 ) 3 Si (78%) 2 3 ( 2 2 l) 2 a 2 3 Et 2 3 meperidina (analgésico) 6.8 EAMIAS Y METALEAMIAS. Por condensación de aminas con aldehidos o cetonas, obtenemos iminas. 2 2 Imina Si la amina es secundaria = 2 2= 2 2 Enamina El átomo de carbono β en una enamina es un centro nucleofílico. Esto se utiliza en las alquilaciones 2= 2 2= 2 2 X 2= 2 2= 2 Ión Imonio 2= 2 2 =2 2 15

16 Química rgánica Avanzada De particular interés en síntesis han sido la enaminas derivadas de ciclohexanonas = repulsión estérica Et 1) Et 3 3 2) 3 Br 3 3) 2 / 2 X 2 / 2 2 También con dobles enlaces electrofílicos podría dar adición conjugada. Las metaloenaminas se preparan por desprotonación de iminas (análogo al ión enolato). 2 Imina B 2 = 2 16

17 Química rgánica Avanzada Las metaloenaminas son más nucleofílicas que los aniones enolato y reaccionan con halogenuros de alquilo bien. Una aplicación es la alfaalquilación de aldehidos. ( 3 ) 2 ( 3 ) 3 2 ( 3 ) 2 =( 3 ) 3 EtMgBr MgBr ( 3 ) 2 (80%) / ( 3 ) 2 =( 3 ) ( 3 ) 2 = (3 ) l on cetonas no simétricas da lugar a la alquilación sobre el carbono alfa menos sustituido. 3 ( 3 ) 2 1) 2) EtMgBr/TF 3) BuI 4) 2 / 3 ( 2 ) 4 ( 3 ) ALQUILAIÓ DE AB P ADIIÓ JUGADA. La reacción de enolatos con halogenuros de alquilo requieren un equivalente de base, las adiciones conjugadas ocurren con cantidad catalítica de base. X = 2 2 B = 2 B X B X 2 2 B Todas las etapas son de equilibrio, el cual se ve favorecido si el producto de partida es un ácido fuerte, y la reacción se lleva a cabo en un medio prótico (), el cual protona el aducto aniónico. 17

18 Química rgánica Avanzada La adición directa al carbonilo ( en compuestos carbonilicos α,βinsaturadas), suele ser más rápida que la adición conjugada, sin embargo esta última produce el producto más estable, ya que la reacción se lleva a cabo en condiciones de equilibrio. ( 3 ) LDA TF Li ( 3 ) 2 = 3 ( 3 ) º 88% 5% 25º 7% 83% ( 3 ) tros nucleófilos usados en las adiciones conjugadas, además de los enolatos serían enaminas, cianuros. 3 ( 3 ) 2 2 = 3 1), 16 hr 2) Aca/Ac 2 / ( 3 ) 2 (66%) 2 ( 2 Et) 2 2 = 2 Et Eta/Et (Et 2 ) Et (60%) Et 2 = K tbu Et (69 83%) La adición de cianuro a compuestos carbonílicos α,βinsaturados, generalmente funcionan en presencia de K/ o incluso se han dado casos con las especies Et 3 Al o Et 2 Al, para lograr un alto grado de control estereoquímico. 18

19 Química rgánica Avanzada a TF/ 2 3 (100%) Et 3 Al (92 93%) 19