B01A. ANTITROMBÓTICOS

Transcripción

1 B01A. ANTITROMBÓTICOS L a trombosis es un proceso clínico en el que los mecanismos de la hemostasia se ponen en marcha ante estímulos de carácter no fisiológico, es decir, con una finalidad no reparadora, produciendo la obstrucción de un vaso sanguíneo mediante un coágulo. En estos casos, estímulos como una placa de ateroma, una alteración endotelial, un exceso de lípidos en sangre, etc., activan el funcionalismo plaquetario o el sistema plasmático de la coagulación, de forma que se inicia todo el proceso hemostático, pero dentro del torrente circulatorio. Asimismo, en otros casos, ciertas patologías producen una disminución de los mecanismos antitrombóticos endógenos, por lo que la balanza hemostática se inclina hacia el platillo de la trombosis. En la trombosis venosa el trombo se forma en los vasos venosos, generalmente en la red profunda de las extremidades inferiores (trombosis venosa profunda, TVP), causada por mecanismos relacionados con el estancamiento sanguíneo estasis o con discrasias en la fase plasmática de la coagulación, tales como hepatopatías, efectos adversos de medicamentos como los anticonceptivos hormonales, etc. El primer elemento afectado de la hemostasia es la coagulación plasmática, siendo ésta la que secundariamente afecta a las plaquetas. Son trombos de escasa fijación a la pared venosa, de ahí que la principal consecuencia sea su embolización hacia otro territorio venoso que, generalmente, es el árbol venoso pulmonar, provocando con ello un embolismo o embolia pulmonar (EP). La causa más frecuente de TVP en un medio hospitalario es la cirugía, considerándose a la de tipo general (digestiva, cirugía menor, etc.) como de bajo riesgo (10% de incidencia de TVP y 0,1% de embolia pulmonar, en ausencia de medidas preventivas), mientras que la ortopédico-traumatológica, la oncológica, la cerebral y todas aquellas que conduzca a una larga estancia hospitalaria, son valoradas como de alto riesgo (40-70% de TVP y 10% de EP). En estas formas de cirugía, la causa del mayor riesgo está en un aglomerado de motivos estos, que van desde la propia complejidad de la técnica quirúrgica, la afectación anatómica de múltiples vasos, la necesidad de inmovilidad prolongada, etc. Todo lo cual determina la necesidad de llevar a cabo una estricta prevención antitrombótica, tanto por medios farmacológicos como mediante procedimientos de manejo de los pacientes (movilización, ejercicio físico controlado, etc.). La pauta farmacológica preventiva habitual consiste en la administración de heparina, tanto fraccionada (Heparina de Bajo Peso Molecular, HBPM) como no fraccionada (HNF). Los pacientes deben tratarse, cuando menos, mientras se encuentren hospitalizados. En general, la cirugía ortopédica de rodilla requiere entre 10 y 14 días, mientras que la de cadera precisa entre 4 y 5 semanas (28-35 días). Por su parte, el abordaje estrictamente terapéutico de la trombosis exige el uso de medidas en una doble vertiente: - Tratamiento del trombo establecido. En primer lugar, es preciso eliminar el trombo que provoca el proceso en cuestión. La cirugía ofrece alternativas útiles y expeditivas (tromboendarterectomía, angioplastia, prótesis intravasculares (stents), puenteos (bypass), etc. No obstante, no siempre puede abordarse quirúrgicamente un trombo, o bien los riesgos son mayores que los beneficios. Otra alternativa la constituye el intento de disolver farmacológicamente un trombo, mediante el uso de fármacos fibrinolíticos o trombolíticos, que activan este proceso defensivo y destruyen el trombo desde dentro del vaso. - Prevención de un evento posterior. Si importante es tratar el trombo ya establecido, más aún lo es prevenir un trombo secundario, dada la frecuencia con que acontece este fenómeno. La actitud farmacológica, una vez controlados e identificados los factores de riesgo del paciente, difiere según el tipo de trombosis: en las trombosis venosas, al ser la fase plasmática de la coagulación el primer punto de activación, se utilizan profilácticamente los fármacos anticoagulantes, ya sean las heparinas o los anticoagulantes orales; en el caso de una trombosis arterial, al ser las plaquetas la punta de lanza, se utilizan los fármacos antiagregantes plaquetarios, como principal arma preventiva. Antagonistas de la vitamina K L os dos anticoagulantes orales disponibles en España son acenocumarol y warfarina. Pertenecen al grupo de las CUMARINAS, no existiendo ningún representante del menos deseable grupo de las INDANODIONAS. Son dos medicamentos parecidos en sus características farmacocinéticas, desarrollando su acción máxima en 1-2 días, manteniéndose los efectos anticoagulantes tras la suspensión del tratamiento dos días para el acenocumarol y de dos a cinco días para la warfarina. Los anticoagulantes orales se usan en tratamientos largos. En caso de precisar acción rápida comenzar con heparina al mismo tiempo que el derivado cumarínico. Retirar después progresivamente la heparina. RECUERDE Los anticoagulantes orales son los medicamentos más citados en las obras especializadas en interacciones medicamentosas. Es conveniente estar familiarizado con las interacciones más importantes. Como norma general, tenga precaución en la administración de analgésicos y antiinflamatorios a pacientes bajo tratamiento anticoagulantes, porque las posibilidades de interacción son múltiples: desplazamiento de proteínas plasmáticas, efecto antiagregante plaquetario aditivo al anticoagulante, o efecto ulcerógeno que puede ser agravado por la hipocoagulabilidad sanguínea. Fecha de revisión del texto enero de 2012

2 Heparina y derivados. Las heparinas son polisacáridos sulfatados que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo. Son mezclas de cadenas de diferentes longitudes y la potencia anticoagulante depende del origen animal. En la práctica estas consideraciones no son importantes porque los preparados comerciales vienen estandarizados en Unidades Internacionales. MECANISMO DE ACCIÓN La acción anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT III). La heparina se une a la AT III (para lo que necesita una secuencia específica de 5 monosacáridos) y produce un cambio estructural que aumenta la capacidad de la AT III para inactivar factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa. El mecanismo descrito basta para la inactivación del factor Xa. Para inactivar la trombina es preciso además la formación de un complejo triple trombina-antitrombina-heparina, en donde la heparina es -además de activador- el elemento de unión. Para ello es necesario que la cadena de heparina tenga un mínimo de 18 monosacáridos, de los cuales cinco deben ser la secuencia específica de activación mencionada más arriba. Prácticamente la totalidad de las cadenas de heparina convencional tienen más de 18 elementos (aunque sólo la mitad contiene la secuencia específica de activación) pero sólo del 25% al 50% de las cadenas de las heparinas de bajo peso molecular alcanzan esa longitud. HEPARINAS CONVENCIONALES Y DE BAJO PESO MOLECULAR Las heparinas se han utilizado tradicionalmente en la forma en que se extraen del tejido animal. Las más modernas Heparinas de Bajo Peso Molecular (en adelante HBPM) se producen fragmentando las cadenas de polisacáridos de la heparina convencional por distintos procedimientos (enzimático, químico o físico-químico según el fabricante). Las diferencias entre los dos tipos de heparinas se detallan en la tabla I. La reducción de la longitud de las cadenas supone un cambio en el mecanismo anticoagulante. Por razones explicadas antes, las heparinas convencionales inactivan por igual la trombina y el factor Xa, pero las HBPM influyen preferentemente sobre el factor Xa. Aunque esta fue una de las principales razones para introducir heparinas de bajo peso molecular, la experiencia está demostrando que hay pocas diferencias en cuanto a eficacia o en incidencia de episodios hemorrágicos, y que son más interesantes las ventajas farmacocinéticas: la acción de las HBPM es más larga y con menos variaciones individuales, la biodisponibilidad es considerablemente mejor. Esto permite administrar 1-2 veces al día sin necesidad de ajustar la dosis por los parámetros de coagulación. DIFERENCIAS ENTRE PREPARADOS Hay en el mercado dos sales diferentes de heparinas convencionales, la heparina sódica y la heparina cálcica. Los efectos terapéuticos son equivalentes. Hay que tener en cuenta que la mayoría de las especialidades de heparina cálcica vienen acondicionadas para administración exclusivamente subcutánea 1. La principal razón es que por esta vía es menos dolorosa que la sódica, aunque no hay inconvenientes en administrar heparina cálcica por vía IV. Sin embargo, deben elegirse para uso intravenoso heparinas donde se indique expresamente en el envase la idoneidad para dicha vía. Las HBPM se diferencian en el origen de la materia prima y en el método de fraccionamiento. Sus características difieren algo, como se detalla en la Tabla II. A todos los efectos prácticos deben considerarse terapéuticamente equivalentes, pero no intercambiables. TABLA I. DIFERENCIAS ENTRE HEPARINAS CONVENCIONALES Y HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM) Heparina HBPM Peso molecular (media ) Núm. de monosacáridos Relación de actividad Xa/IIa 1:1 4:1-2:1 Biodisponibilidad vía SC 10-30% 85-95% Semivida vía SC 3-18 h 1,5-5 h Forma usual de dosificar Ajustando según el tiempo parcial de tromboplastina activada Dosis fijas TABLA II. CARACTERÍSTICAS DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Bemiparina Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Tinzaparina Peso molecular (media 3600) (media 4500) (media 5000) (media 4500) (media 6500) Relación de actividad Xa/IIa >5:1 2,7:1 2,5:1 3,2:1 2:1 Semivida plasmática (horas) 5 2,5 2,2 2,4 1,5 1 La administración de heparinas se hace por vía SC profunda o por vía IV (intermitente o preferiblemente en infusión continua). No usar la vía intramuscular. 2

3 INHIBIDORES SELECTIVOS DEL FACTOR Xa DE COAGULACIÓN: El fondaparinux es el primero de una serie de nuevos agente antitrombóticos estrechamente relacionados con la heparina, pero de carácter completamente sintético y que inhibe la formación de trombina a través de la neutralización de forma selectiva del Factor Xa. Su biodisponibilidad por vía subcutánea es prácticamente completa, siendo rápidamente absorbida (alcanza la concentración máxima sanguínea a las 2 h de la administración), mientras que su semivida de eliminación es de h, lo que permite una única administración diaria. Además, la farmacocinética del fondaparinux es bastante lineal, lo que se traduce en una mínima variabilidad interindividual e intraindividual y, por consiguiente, en una notable predicitibilidad de la dosis. Su eficacia preventiva de la trombosis venososa asociada a cirugía de cadera y de rodilla ha sido claramente demostrada, contrastándola con enoxaparina, una heparina de bajo peso molecular que es un adecuado comparador. En este sentido, la mayoría los estudios han mostrado una superioridad del fondaparinux, aunque no en todos esta superioridad alcanzó la significación estadística. Asimismo, la incidencia de hemorragia clínicamente relevante parece no ser sustancialmente diferente de la observada con enoxaparina, aunque algún estudio ha encontrado un mayor riesgo hemorrágico con fondaparinux. Finalmente, su origen sintético excluye del riesgo de transmisión de agentes microbianos u otros de tipo infeccioso Antiagregantes plaquetarios (excl. heparina) El proceso de agregación plaquetaria es una parte vital del complejo fenómeno de la coagulación. El proceso comienza con la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial expuesta por la lesión vascular, y la posterior activación plaquetaria. La activación tiene como resultado final la formación de un entramado de plaquetas unidas entre sí por cadenas de fibrinógeno, que será el núcleo y estructura del tapón hemostático o del trombo. La activación de las plaquetas comprende dos procesos principales: 1. La formación y liberación de sustancias vasoactivas y participantes en el proceso de coagulación. Entre ellas destacaremos las que van a amplificar el proceso de agregación induciendo la activación de otras plaquetas: prostanoides (tromboxano A2), adenosina difosfato (ADP) y trombina. 2. La aparición y activación de receptores de proteínas en la membrana plaquetaria. Los receptores son integrinas, una familia de moléculas que intervienen muy frecuentemente en interacciones célula-proteína. Entre los receptores plaquetarios se encuentra el responsable de la fijación de la plaqueta a la zona lesionada al reconocer y unirse a cadenas proteínicas del subendotelio (notablemente el colágeno y el factor de von Willebrand), pero a nuestros efectos nos interesa más el complejo de glucoproteína (GP) IIb/IIIa, que reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno, formando la trama plaqueta-fibrinógeno-plaqueta del tapón hemostático. Al activarse la plaqueta aparecen en su superficie unos receptores IIb/IIIa. Este receptor está estrechamente relacionado con el de ADP, de tal manera que el bloqueo del receptor de ADP impide la activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa. El proceso de agregación es inhibido por varias sustancias naturales (generalmente prostaglandinas) que se producen en el endotelio y cuyo propósito es precisamente evitar que ocurra coagulación intravascular sin previa lesión. Básicamente, existen tres tipos de receptores sensibles a los metabolitos purínicos (ATP, ADP, etc.) presentes en las plaquetas; se trata de P2X, P2Y 1 y P2Y 12. El agonista fisiológico del primero (P2X) es el ATP; se trata este receptor de un canal catiónico operado por ligando que interviene en el cambio de la forma plaquetaria a través de un flujo de entrada de calcio extracelular y facilita una amplificación de las respuestas plaquetarias mediadas por otros agonistas. Por su parte, el ADP es el agonista fisiológico de los receptores P2Y 1 y P2Y 12, formados por siete dominios transmembranales acoplados a una proteína G. Aunque son necesarios ambos tipos de receptores P2Y para producir una agregación completa, los efectos inducidos por el ADP en las plaquetas se producen fundamentalmente a través del receptor P2Y 12. La activación del receptor P2Y 1 produce un cambio transitorio de la forma de las plaquetas, moviliza el calcio intracelular y libera otros mediadores implicados también en el inicio de una fase transitoria y débil de agregación plaquetaria. A nivel molecular, la unión del ADP al receptor P2Y 1 activa la fosfolipasa C (PLC), que genera diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) a partir de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). El diacilglicerol activa la proteincinasa C (PKC) dando lugar a una fosforilación de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK-P) y el IP3 induce una movilización del calcio intracelular. El receptor P2Y 1 se acopla a otra proteína G, la G 12, que activa la proteína «Ro» y da lugar al cambio de forma de la plaqueta. La unión de ADP al receptor P2Y 12 acoplado a Gi libera las subunidades α i y β γ de la proteína Gi y da lugar a la estabilización de la agregación plaquetaria. La subunidad α i inhibe la adenilciclasa y, por lo tanto, reduce las concentraciones de AMPc, lo cual reduce la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP-P) a través de la acción del AMPc. El estado de la VASP-P modula la activación del receptor de glucoproteína (GP) IIb/IIIa. La subunidad β γ activa la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K), lo que da lugar a la activación del receptor de GPIIb/IIIa a través de la activación de una serina-treonina proteincinasa B (PKB/Akt) y de las proteínas de unión de GTP Rap1b. La prostaglandina E 1 (PGE 1 ) activa la adenilciclasa, que aumenta las concentraciones de AMPc y el estado de la VASP-P. 3

4 Puede influirse de muy diversas formas sobre este complejo mecanismo. De hecho el grupo está constituido por medicamentos usados inicialmente para otras indicaciones y que han sobrevivido como antiagregantes por haber demostrado utilidad clínica, y por una serie de fármacos nuevos que se han concebido haciendo uso de los modernos conocimientos sobre el mecanismo de la agregación plaquetaria. Muchos de los mecanismos de acción de la clasificación siguiente se han descubierto con posterioridad al uso terapéutico. Actúan sobre los mediadores de la activación plaquetaria Inhiben la producción de tromboxanos: Ácido acetilsalicílico, triflusal Bloquean la acción de ADP: Cilostazol, dipiridamol, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, ticagrelor. Bloqueantes del receptor GP IIb/IIIa: Anticuerpos monoclonales: Abciximab. Péptidos sintéticos: Eptifibátida.. Estructuras no peptídicas: Tirofibán. Análogos de inhibidores naturales de la agregación: Epoprostenol (prostaciclina), iloprost. Esta clasificación farmacológica no tiene gran utilidad para la selección de antiagregantes. La experiencia clínica es más importante. Los bloqueantes del receptor IIb/IIIa y los análogos de los antiagregantes naturales son mucho más potentes que los antiagregantes tradicionales, pero son productos inyectables cuya utilidad terapéutica está limitada por la vía de administración y por su propia potencia farmacológica. A medida que se profundiza en el mecanismo de la agregación plaquetaria, tanto más se borra la distinción tradicional (y un poco artificial) entre medicamentos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Los antiagregantes se usan como preventivos de la formación de trombos en tres situaciones: Riesgo de episodios obstructivos coronarios y cerebrales. Cirugía vascular y diálisis Prevención de trombosis venosas profundas. PRINCIPALES ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS MEDICAMENTO COMENTARIO MECANISMO DE ACCIÓN Ácido acetilsalicílico, Triflusal. Inhibición irreversible (acetilación) del enzima ciclooxigenasa, que interviene en la síntesis de precursores comunes de tromboxanos (proagregantes) y prostaciclina, PGI2 (antiagregante). El predominio de la acción antiagregante se debe a que la prostaciclina es sintetizada por células endoletiales vasculares, capaces de producir nuevas moléculas de ciclooxigenasa tras la inactivación inicial por el ácido acetilsalicílico. Por el contrario, las plaquetas (que son fracciones celulares y, que por tanto, carecen de núcleo), son incapaces de producir nuevas moléculas de ciclooxigenasa, con lo que no se sintetizan precursores de los tromboxanos. Cilostazol Inhibidor potente de la fosfodiesterasa III, lo que se traduce en un incremento de los niveles titulares de AMPc y cuyos principales efectos son la prevención de la agregación plaquetaria y la dilatación de los vasos sanguíneos. Dipiridamol Eleva de niveles intraplaquetarios de AMP cíclico, impidiendo la acción de los mediadores de la activación plaquetaria. Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel. Bloquean la activación plaquetaria inducida por ADP, inhibiendo de forma selectiva e irreversible la unión de éste a sus correspondientes receptores de la superficie plaquetaria (P2Y12). Ticagrelor es similar a los anteriores, aunque la unión al receptor P2Y12 es reversible. El ácido acetilsalicílico (AAS) es el medicamento más experimentado. Se ha convertido en el antiagregante de elección y es el patrón de comparación del grupo. Las dosis como antiagregante están entre 75 y 325 mg/día. Dosis mayores no aumentan la eficacia pero sí los efectos adversos. Por su parte, el triflusal es un derivado trifluorado del AAS, con el mismo mecanismo de acción. Medicamento de investigación española. La documentación clínica es más limitada que con los anteriores, pero comienza a ser significativa Ha sido autorizada para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden caminar pacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica. Aporta un efecto sintomático moderado sobre una condición terapéuticamente mal resuelta por el momento, como es la claudicación intermitente, pero en ningún caso soluciona el problema hasta el punto de que el beneficio obtenido por los pacientes desaparece pocas semanas después de suspender el tratamiento ni evita adoptar otras medidas preventivas del riesgo cardiovascular. Eso sí, mejora los pobres resultados que se obtienen en esta indicación por otros fármacos actualmente en uso. No se emplea como monoterapia porque el efecto antiagregante se obtiene a dosis que originan efectos secundarios frecuentes por la acción vasodilatadora. Se suele usar asociado al AAS o anticoagulantes en prevención de tromboembolismo en casos de contacto de la sangre con superficies distintas del endotelio vascular: prótesis vascular, "bypass" coronario o femoral-popliteal, prevención de trombosis venosas, etc. En la mayoría de las aplicaciones la asociación AAS+dipiridamol no ha mostrado ser más efectiva que el AAS solo. Son antiagregantes de eficacia similar o marginalmente superior al AAS pero con incidencia de efectos secundarios bastante mayor. Ticlopidina parece producir neutropenia como efecto secundario, con incidencia muy baja y usualmente en los primeros tres meses del tratamiento. Este riesgo parece ser algo menor con clopidogrel. Ambos pueden ser una alternativa interesante en pacientes que no toleren el AAS. Dosis de 75 mg/24 h de clopidogrel producen un efecto antiagregante plaquetario equiva- 4

5 MEDICAMENTO MECANISMO DE ACCIÓN Abciximab, Tirofibán, Eptifibátida Antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa. Iloprost Se trata de un análogo químicamente estable del epoprostenol (prostaciclina). COMENTARIO lente a 250 mg/12 h de ticlopidina. La primera parece tener un menor riesgo de inducir casos graves de neutropenia. Prasugrel tiene alguna ventaja sobre clopidogrel en determinadas circunstancias donde la acción más rápida y menos variable del presugrel resulte relevante. Pero todo ello con un mayor riesgo de hemorragias graves. Clopidrogel en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) es útil en el tratamiento del Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea. El ticagrelor amplía las opciones terapéuticas en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes que han sufrido un síndrome coronario agudo. Ha mostrado cierta superioridad frente a clopidogrel. Se ha autorizado el uso de ticlopidina en prevención de oclusiones tras procedimientos coronarios quirúrgicos. Hay datos positivos sobre la eficacia de ésta en el manteniento a largo plazo de la funcionalidad de los injertos de vena safena en cirugía de derivación (bypass) de miembros inferiores, además de reducir la incidencia de episodios isquémicos no relacionados con el injerto. Esto resulta de especial interés dado que sin terapia coadyuvante, la tasa de funcionalidad llega a bajar a un 50% a los dos años para injertos femoropoplíteos o femorotibiales. Abciximab es un anticuerpo monoclonal que se acopla a los receptores GP IIb/IIIa bloqueándolos. Es un antiagregante muy potente que sólo puede administrarse por infusión IV. La incidencia de episodios hemorrágicos es alta. La indicación autorizada es la prevención de la obstrucción vascular tras angioplastia, en tratamiento aditivo al AAS y heparina. Tirofibán y eptafibátida también son administrados por vía IV y han sido autorizados para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q cuyo último episodio de dolor torácico se haya producido en las últimas 12 horas y que presenten cambios en el ECG y/o un aumento de los enzimas cardíacos. Se utilizan en combinación con heparina y ácido acetilsalicílico. Autorizada en España en la tromboangeítis obliterante avanzada (enfermedad de Buerger) con isquemia grave de las extremidades, en los casos en que no esté indicada la revascularización. También ha demostrado eficacia en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por heparina, incluso en casos refractarios al ácido acetilsalicílico. Asimismo, la administración IV de iloprost es eficaz en el tratamiento del fenómeno de Raynaud secundario a esclerodermia, produciendo una reducción de la frecuencia y severidad de los ataques. Además, previene e incluso llega a curar las úlceras digitales. Enzimas. Los agentes fibrinolíticos o trombolíticos son sustancias que tienen por misión estimular el sistema fibrinolítico endógeno, de forma que sea éste el que disuelva el trombo formado. Un concepto importante es la tromboespecificidad, ya que existen agentes que estimulan todo el sistema fibrinolítico del organismo (agentes tromboinespecíficos), por lo que destruyen la fibrina, pero también originan un estado de hiperfibrinolisis generalizada, lo cual es un factor predisponente para fenómenos hemorrágicos; mientras que otros agentes estimulan sólo la fibrinolisis allí donde existe fibrina, es decir, un trombo (agentes tromboespecíficos), respetando la fibrinolisis sistémica. Cuanto más específico sea el fármaco, más trombolítico y menos fibrinolítico será. No obstante, en lenguaje coloquial, suelen utilizarse como sinónimos los términos de fibrinolítico y trombolítico. Atendiendo a este concepto de especificidad, podemos clasificar a los agentes trombolíticos en tres grandes grupos, teniendo en cuenta también su mecanismo de acción: A) Agentes inespecíficos o fibrinolíticos. Estimulan la fibrinolisis allí donde exista plasminógeno. Destacan la estreptoquinasa (SK) y la uroquinasa (UK). Estreptoquinasa: Polipéptido producido por el estreptococo beta-hemolítico grupo C. Se combina con el plasminógeno en cantidades equimoleculares y el complejo formado es capaz de activar la fracción restante de plasminógeno libre. Es el activador del plasminógeno más fácil de producir, y por tanto el más económico. Sus inconvenientes principales son: Es una proteína heteróloga, capaz de inducir la producción de anticuerpos. La presencia de anticuerpos (por exposición previa al medicamento o a una infección por estreptococos) implica la inactivación parcial, y por tanto cierta variabilidad en la respuesta. La necesidad de formar un complejo con el plasminógeno. Esto supone que una fracción significativa del plasminógeno plasmático no va a estar disponible para producir la lisis de la fibrina. 5

6 Uroquinasa: Polipéptido de origen humano, obtenido a partir de cultivos de tejido renal embrionario. Activa directamente el plasminógeno (sin formar complejo con él) por ruptura del enlace entre los aminoácidos 560 y 561 de la cadena proteínica del plasminógeno. Es decir, estimula la hidrólisis de plasminógeno y lo convierte en plasmina, incluso sin participación de los activadores endógenos. La uroquinasa no es antigénica ni secuestra parte del fibrinógeno, pero es tres veces menos activa que la estreptoquinasa y por tanto precisa dosis proporcionalmente mayores, lo cual es un factor importante por las dificultades de producción del medicamento. Por este motivo es el agente trombolítico menos experimentado. B) Agentes específicos o trombolíticos. Son aquellos que activan principalmente la fibrinolisis allí donde hay fibrina, es decir, en un trombo y no en la circulación sistémica. Destacan el activador tisular del plasminógeno recombinante (rtpa o alteplasa) y sus variantes, junto con la prouroquinasa (prouk). Formas recombinantes de Activador tisular de plasminógeno (tpa): Actúan de forma similar a como lo hace el tpa endógeno, es decir, necesita de forma imprescindible su unión a la fibrina para acoplarse al plasminógeno y transformarlo en plasmina, es decir, sólo se activaría la fibrinolisis si existe fibrina. Alteplasa: Es el factor tisular de activación del plasminógeno (tpa) obtenido por ingeniería genética. La alteplasa tiene una afinidad relativamente débil hacia el plasminógeno circulante, pero la afinidad se ve muy potenciada en presencia de fibrina. El efecto activador del plasminógeno se produce fundamentalmente en el punto de formación del trombo. La alteplasa se desarrolló buscando un medicamento que no produjese la lisis generalizada del plasminógeno con el consiguiente cuadro de hipocoagulabilidad. Sin embargo la semivida es muy corta y generalmente se usa junto con heparina para prevenir la reoclusión. Esto contrarresta su ventaja principal. Por el mismo motivo el tiempo de infusión es relativamente largo. Reteplasa: Es un mutante no glucosilado del Activador Tisular del Plasminógeno (alteplasa). Las modificaciones estructurales presentes parecen provocar un menor grado de unión a la fibrina, una mayor potencia trombolítica y una semivida más prolongada. Algunos estudios realizados sobre animales de experimentación parecen sugerir que la reteplasa es mejor que otros trombolíticos anteriores (alteplasa, anistreplasa, estreptokinasa). También en estudios clínicos parece haberse confirmado un mejor papel terapéutico, con mayores porcentajes de pacientes con patencia arterial coronaria total y reperfusión completa que la alteplasa, con la correspondiente reducción de la necesidad de intervenciones coronarias adicionales. Por el contrario, se han obtenido similares resultados con estreptokinasa. Tenecteplasa. Se trata de una glucoproteína recombinante que consiste en una forma modificada de tpa natural. Concretamente, se han modificado tres sitios de la molécula natural mediante mutegénesis. La tenecteplasa presenta unos niveles de eficacia muy similares a los de alteplasa. Tan sólo se aprecia una leve reducción, aunque estadísticamente significativa, de las complicaciones hemorrágicas no cerebrales y, consecuentemente, una menor necesidad de transfusiones sanguíneas. TABLA III. BENEFICIOS CLÍNICOS DE LA TERAPIA TROMBOLÍTICA INDICACIÓN % DE REPERFUSIÓN PERIODO ÓPTIMO TRAS OCLUSIÓN Embolia pulmonar menor de 48 horas Trombosis venosas profundas 60 menor de 5 días Oclusión arterial periférica 40 (sistémico) menor de 14 horas 60 (regional) Infarto de miocardio (sistémico) 75 (intracoronario) menor de 2 horas Inhibidores directos de factores de la coagulación HIRUDUINAS Los derivados de origen recombinante de la hirudina, el anticoagulante producido por las sanguijuelas (Hirudo medicinalis) producen un potente efecto anticoagulante, consecuencia del bloqueo de la actividad trombogénica de la trombina, mediante la formación de un complejo equimolecular con esta última, de carácter no covalente. Esto conduce a una inhibición directa de todas las acciones de la trombina, tanto de la libre como de la ligada a los coágulos, lo cual la diferencia de la heparina. Las hirudinas recombinantes no requieren para su actuación la participación de factores endógenos y actúa de forma independiente de la antitrombina III y del cofactor II de la heparina. Todo ello se traduce en un efecto sobre la coagulación más estable que el conseguido con heparina. Por el momento, se han registrado en España desirudina y lepirudina, ambas derivadas de la 63-desulfohirudina, aunque la última presenta los dos primeros aminoácidos cambiados con respecto a la hirudina natural. Desirudina ha sido autorizada en España para la prevención de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía electiva de prótesis de rodilla y de cadera. En esta indicación, desirudina parece producir resultados profilácticos notablemente mejores que la heparina convencional y las heparinas de bajo peso molecular, al reducir el riesgo de 6

7 trombosis venosa profunda en un 50-70% en relación a la heparina no fraccionada, y en un 30% frente a enoxaparina. La diferencia es aun más marcada en la prevención de las trombosis proximales (40-90%). Lepirudina ha sido autorizada para su uso en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Aunque la aparición de trombocitopenia no es infrecuente durante los primeros días de tratamiento con heparina, en la mayoría de los casos se trata de fenómenos de carácter leve y transitorio; sin embargo, el 1-2% de los pacientes tratados con heparina durante más de cuatro días desarrollan un cuadro trombocitopénico mucho más grave, con una tasa de mortalidad relativamente alta. El fármaco ha demostrado un elevado nivel de eficacia en esta indicación, produciendo una rápida recuperación del recuento plaquetario en más del 90% de los pacientes, y manteniendo una anticoagulación eficiente en torno al 80% de ellos. Las consecuencias de estas acciones son una fuerte reducción de la mortalidad en los pacientes, que puede cifrarse en el 50% al cabo de un mes de tratamiento, así como de la incidencia de complicaciones tromboembólicas, con una reducción superior al 70% en una semana. Bivaluridina es una alternativa válida para el tratamiento anticoagulante requerido en las intervenciones coronarias percutáneas, con especial interés en pacientes con historial de trombocitopenia indudida por heparina. Debe ser administrado junto con aspirina y clopidogrel. PEPTIDOMIMÉTICOS En 2004 se autorizó en la Unión Europea el ximelagatrán, un inhibidor directo, competitivo, reversible y no peptídico de la trombina. Sin embargo, el medicamento fue retirado en 2006, debido a la aparición de cuadros graves de hepatotoxicidad. En 2008, se incorporó el dabigatrán, que no presenta aparentemente los riesgos hepatotóxicos de su antecesor. Tienen la relativa ventaja de ser administrados por vía oral, evitando así las molestias y los controles requeridos en la administración subcutánea de otros antitrombóticos. Se está mostrando como una alternativa anticogulante por vía oral a warfarina. Respecto a ésta, presenta la ventaja de presentar un riesgo mucho menor de interacciones y de no precisar de controles frecuentes del tratamiento. Actualmente dabigatrán está indicado en el tratamiento preventivo oral del tromboembolismo venoso asociado a la cirugía ortopédica. Dabigatrán en el estudio RE-LY ha demostrado superioridad respecto a warfarina en la prevención de infartos cerebrales y eventos embólicos periféricos en pacientes con fibrilación auricular, con un perfil de seguridad similar a la warfarina. Estos resultados junto con las ventajas que hemos comentado pueden modificar en breve la terapia anticoagulante oral Este tipo de fármacos son análogos peptídicos peptidomiméticos que actúan como sustratos inhibidores de la trombina se comportan como un falso fibrinógeno e inhiben tanto la trombina libre como la unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina. Como consecuencia de ello, incrementan el tiempo de coagulación de una forma dosis y tiempo-dependiente y su actividad antitrombina es directamente proporcional a los niveles plasmáticos del fármaco. Rivaroxabán y apixabán son agentes antitrombóticos empleados en la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Actúan inhibiendo de forma directa, competitiva y selectiva el Factor Xa, que ocupa una posición crítica en el proceso de coagulación, convirtiendo la protombina (Factor II) en trombina (Factor IIa). Esta inhibición del Factor Xa impide la formación de nuevas moléculas de trombina, aunque no afecta a la trombina previamente formada y, por tanto, a sus funciones normales en la hemostasia. Resulta obvia la referencia a dabigatrán, pero, a diferencia de los que sucede con el Factor Xa, la trombina (Factor IIa) tiene efectos pleiotrópicos; es decir, a diferencia de la inhibición de la trombina, el bloqueo del Factor Xa tiene menos probabilidades de producir efectos pleiotrópicos. Por otro lado, el Factor Xa activa la coagulación en un mayor intervalo de concentración que la trombina y, como consecuencia de ellos, los inhibidores directos del Factor Xa posiblemente podrían tener una ventana terapéutica frente a los inhibidores directos de la trombina, al tener una menor necesidad de monitorización de la coagulación. OTROS ANTITROMBÓTICOS La proteína C humana es una glucoproteína de cadena doble y 62 kd de peso molecular, sintetizada por el hígado y dependiente de la vitamina K. Normalmente, circula en la sangre como un zimógeno inactivo. Es activada por el complejo trombina/trombomodulina (la trombomodulina es una proteína receptora de membrana presente en las células endoteliales). La activación de la proteína C conduce al desarrollo de una actividad de tipo serinproteasa, que determina una acción sobre los factores Va y VIIIa, a los que destruye, actuando la proteína S como cofactor. Su semivida plasmática es muy corta (7-9 horas). La vía metabólica de la proteína C supone un mecanismo natural de control del sistema de coagulación sanguíneo, que impide una excesiva coagulabilidad. Por consiguiente, la deficiencia, congénita o adquirida, de proteína C da lugar a un incremento de la coagulación que determina la generación de trombina y, en última instancia, la formación de coágulos intravasculares (trombosis). La proteína C humana se utiliza en el tratamiento de la púrpura fulminante y de la necrosis de piel inducida por cumarinas en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C, así como en profilaxis a corto plazo en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína c si es inminente la cirugía o terapia invasiva, mientras se inicia la terapia cumarínica o cuando ésta no es suficiente o no es posible. 7

8 TERAPIA TROMBOLÍTICA EN INFARTO DE MIOCARDIO Numerosos ensayos han demostrado que la terapia trombolítica puede aumentar significativamente la supervivencia si se administra antes de que se produzca la necrosis de la zona privada de irrigación. La aplicación IV de agentes trombolíticos tiene el inconveniente de producir la activación global del plasminógeno y por tanto un defecto generalizado de la coagulación. Los nuevos productos son fruto de intentos de conseguir acción lítica limitada al punto de trombosis. Esta propiedad parece tener poco interés desde el punto de vista práctico. El peligro de hemorragias no disminuye porque realmente no hay especifidad hacia el trombo: la acción se ejerce también sobre la fibrina de los tapones hemostáticos. Por otro lado, el estado de hipocoagulabilidad no es tan indeseable como se pensó en un principio. El principal problema de la fibrinolisis es evitar la reoclusión del vaso (de las arterias coronarias, en el infarto). Para ello, estos fármacos tienen que ser administrados con anticoagulantes y, cada vez más, antiagregantes plaquetarios, para minimizar este fenómeno, con lo cual se pierde cualquier ventaja relacionada con el efecto general sobre la coagulación. La eficacia del tratamiento depende del tiempo entre el inicio de la sintomatología y la administración del trombolítico. Existe cierto efecto protector hasta las 12 horas del comienzo del infarto, aunque la mayor parte de los tratamientos están indicados hasta las primeras seis horas, y es posible (pero no está probado) que se obtenga cierto beneficio en tratamientos entre las 12 y las 24 horas. En general, el aumento de supervivencia se produce en cuadros caracterizados por electrocardiogramas (ECG) con segmento ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST. No hay diferencias en pacientes con otras anormalidades del ECG o con ECG normal, aunque en muchos casos falta de significación estadística pudiera deberse a la menor mortalidad general. La eficacia terapéutica de todos los trombolíticos es parecida, aunque los productos más modernos parece presentar menores riesgos hemorrágicos graves. TROMBOLÍTICOS EN URGENCIAS EXTRAHOSPITALARIAS Los trombolíticos tienen en España (no en otros países) la clasificación de "medicamento de uso hospitalario". Sin embargo la efectividad aumenta en función de la rapidez de la aplicación. De aquí el interés de la administración extrahospitalaria. Se han hecho ensayos en uso extrahospitalario (unidades móviles de urgencias coronarias y similares) que muestran que la práctica es bastante segura si la ambulancia está dotada de equipo de diagnóstico y para el tratamiento de arritmias, y de personal bien adiestrado en su uso. Pero las estadísticas de supervivencia no mejoran mucho. La causa fundamental es que el tiempo promedio desde inicio de síntomas hasta la atención al paciente no baja de las 1,5-2 horas, y la diferencia con el ingreso hospitalario es del orden de 45 minutos a una hora. En estas circunstancias es lógico que las diferencias de resultados sean pequeñas. Un motivo importante del retraso parece ser el tiempo que tarda el paciente en decidirse a solicitar asistencia médica. Las campañas de concienciación pública tienen un efecto transitorio y afectan más al número de falsas alarmas que a la rapidez de decisión en los casos reales, donde influye un factor de auto-denegación de la gravedad del cuadro. La opinión actual es que en el tratamiento del infarto agudo no importa tanto dónde como cuándo. El problema es de planificación sanitaria. Deben establecerse los medios apropiados ("vías rápidas" en procedimientos de ingreso hospitalario, servicios extrahospitalarios donde sea necesario) para que el tiempo entre la llamada al sistema sanitario y la administración del trombolítico no supere un valor prefijado (por ejemplo 90 minutos). Además de la indicación de cómo trombolíticos en el infarto agudo de miocardio, algunos trombolíticos tienen aceptadas otras indicaciones adicionales, entre las que cabe destacar las siguientes: - Alteplasa: embolia pulmonar, ictus isquémico agudo. - Estreptoquinasa: trombosis venosa profunda, enfermedad obliterante arterial crónica, embolia pulmonar. - Urokinasa: derrame pleural, embolia pulmonar, hemorragia retiniana, trombosis arterial, trombosis venosa profunda, trombosis de shunts arterio-venosos. 8