Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario. Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz Madrid

Transcripción

1 Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz Madrid

2 Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario 1. Tratamiento inicial 2. Tratamiento de la recaída 3. Futuro

3 Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario 1. Tratamiento inicial 2. Tratamiento de la recaída 3. Futuro

4 Cáncer de ovario avanzado Opciones de tratamiento inicial Citorreducción primaria Quimioterapia neoadyuvante Imprescindible que la decisión se tome en un Comité de Tumores con ginecólogos expertos en cáncer de ovario

5 QT neoadyuvante vs Cirugía citorreductora primaria Tres ensayos randomizados: EORTC, Chorus, Indio - No diferencias en SLE ni en SG - Menor morbi-mortalidad para la cirugía realizada tras QT neo Pero son estudios muy criticados: - Pobres % de cirugías óptimas - Tiempos quirúrgicos muy cortos Vergote, N Eng J Med 2010

6 PFS (%) OS (%) Cuál debe ser el objetivo de la cirugía citorreductora? Cirugía óptima = completa = ausencia residuo macroscópico HR (95% CI) 1 10mm vs 0mm: 2.52 ( ) >10mm vs 1 10mm: 1.36 ( ) HR (95% CI) 1 10mm vs 0mm: 2.70 ( ) >10mm vs 1 10mm: 1.34 ( ) 60 0mm (n=1,046) 1 10mm (n=975) >10mm (n=1,105) 60 0mm (n=1,046) 1 10mm (n=975) >10mm (n=1,105) Log-rank: p< Log-rank: p< Time (months) Time (months) du Bois, et al. Cancer 2009

7 Cirugía citorreductora primaria vs Cirugía de intervalo Tiene el mismo impacto la cirugía óptima? Chiva et al, Ann Surg Oncol 2016

8 Tratamiento sistémico de 1ª línea Opciones QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)

9 Tratamiento sistémico tras cirugía inicial QT estándar vs esquema dose-dense (paclitaxel semanal) Novel SLP MITO7 SLP ICON8 SG SG Katsumata, Lancet 2009 Pignata et al, Lancet Oncol 2014 Clamp et al. ESMO 2017

10 Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Bevacizumab si enfermedad residual tras cirugía inicial ICON7 GOG218 ICON 7 Alto riesgo SLP Mediana HR 5.5 m 0.73 GOG m 0.63 SG Mediana HR 9.4 m m 0.88 (n.s.) Perren, NEJM 2011 Burger, NEJM 2011

11 En la quimioterapia neoadyuvante Podemos mejorar los resultados añadiendo bevacizumab? Estudio NOVA-GEICO + Estudio Anthalya: Aumenta el % de pacientes con cirugía de intervalo Aumenta % R0: Sólo en Anthalya No aumenta PFS No aumento impte de toxicidad de QT ni de riesgo quirúrgico Podría ser una opción para pacientes seleccionadas, con un dudoso beneficio a largo plazo Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017

12 Tras quimioterapia neoadyuvante Podemos mejorar los resultados añadiendo bevacizumab? Sin beva tras cirugía intervalo Con beva tras cirugía intervalo EORTC Chorus Nova Anthalya Mediana PFS 12 meses 12 meses % Cirugías R0 50% 39% 20 meses 21 meses 64% 51% La adición de bevacizumab a la QT tras cirugía de intervalo podría incrementar significativamente la PFS Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017

13 Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Quimioterapia intraperitoneal: Racional Howell SB et al. Ann Intern Med 1982

14 Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Quimioterapia intraperitoneal: GOG 172 SLP SG HR: 0.77 Mediana (meses) I.P I.V HR: 0.73 Mediana (meses) I.P I.V Alerta NCI: Recomendación en estadios III y citorreducción con ER 0 o < 1 cm Armstrong, N Engl J Med 2006

15 Tratamiento sistémico tras cirugía inicial Quimioterapia intraperitoneal: Meta-análisis SLP SG Jaaback, Cochrane Data Syst Rev Kyrgiou, J Natl Cancer Inst Hess, Int J Yencol Cancer 2007

16 Tratamiento sistémico tras cirugía inicial QT IV-beva vs QT carbo IP-beva vs QT cis y pacli IP-beva GOG 252 Walker, SGO 2016

17 Tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado Algoritmo Cáncer de ovario avanzado Estudio extensión: TC T-A-P + laparoscopia/laparotomía De elección No resecable/no operable Tto sistémico neoadyuvante 3 ciclos (máximo 4) Solicitar estudio BRCA Resecable/operable Citorreducción primaria Valorar cirugía de intervalo Tumor residual > 1 cm Estadio IV Tumor residual < 1 cm No tumor residual Tumor residual Estadio IV No tumor residual QT intravenosa con Bevacizumab QT intraperitoneal QT intravenosa sin Bevacizumab

18 Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario 1. Tratamiento inicial 2. Tratamiento de la recaída 3. Futuro

19 Escenarios en la recaída del cáncer de ovario Recaída ILP < 6 m Platino-resistente ILP 6-12 m Parcialmente sensible ILP > 12 m Platino sensible Valoración de cirugía de rescate

20 Tratamiento de la recaída: citorreducción secundaria Ensayo Desktop III AGO DESKTOP III: Outcome 2 (PFS, ITT population) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT ) Surgery No surgery Median PFS 19.6 mos 14.0 mos Δ median PFS 5.6 mos HR (95% CI) 0.66 ( ) P-value < Criterios inclusión: - Primera recaída - ILP > 6 meses - AGO score +: PS 0-1, ascitis < 500 ml, citorreducción inicial completa Presented by: Andreas du Bois AGO & KEM Essen, Germany DuBois ASCO 2017

21 Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario Algoritmo Recaída ILP < 6 m Platino-resistente ILP 6-12 m Parcialmente sensible ILP > 12 m Platino sensible QT monoterapia Caelyx-Yondelis Valoración de cirugía de rescate Carboplatino en combinación

22 Bevacizumab en la recaída platino sensible Ensayos Oceans y GOG 213 SLP Oceans GOG 213 HR Aumento de mediana 4 meses 3.4 meses Aghajanian C et al. J Clin Oncol 2012 Coleman R et al, SGO 2015

23 Bevacizumab en la recaída platino resistente Ensayo Aurelia Pujade-Louraine E et al. J Clin Oncol 2014

24 Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario Algoritmo Recaída ILP < 6 m Platino-resistente ILP 6-12 m Parcialmente sensible ILP > 12 m Platino sensible QT monoterapia Paclitaxel Beva semanal Caelyx-Yondelis Valoración de cirugía de rescate Carboplatino en combinación Beva

25 Carcinoma seroso de alto grado Mutaciones en BRCA TGCA, Nature 2011

26 Mutaciones en BRCA Influencia en el pronóstico y respuesta a platino SG 5 años BRCA2 mut 61% BRCA1 mut 44% BRCA wildtype 25% Yang et al. JAMA 2011 Tan et al. J Clin Oncol 2008

27 Mecanismos de reparación del ADN Deficiencia de recombinación homóloga (HRD) e inhibidores de PARP BRCA mutation

28 Mantenimiento con iparp tras platino en gbrcamut Estudios F III: SLP y otros parámetros de eficacia SOLO 2 NOVA ARIEL 3 Olaparib Niraparib Rucaparib HR SLP HR Mediana SLP: PARPi Placebo 19.1 m 5.5 m 21 m 5.5 m 16.6 m 5.4 m Aumento mediana de SLP meses TFST HR PFS2 HR NA Mejoría de resultados a largo plazo Calidad de vida similar similar NA Sin empeorar calidad de vida Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017 Mirza, NEJM 2016 Coleman, Lancet 2017

29 Carcinoma seroso de alto grado Deficiencia de recombinación homóloga (HRD) Sporadic Ovarian Cancer BRCA1 germline BRCA2 germline Test HRD Foundation Medicine Test HRD Myriad (MyChoice ) Other BRCA1 somatic BRCA2 somatic BRCA1 methylation - Loss Of Heterozycosity (LOH) - LOH - Large-scale State Transitions (LST) - Telomeric Allelic Imbalance (TAI) MMR germline CCNE1 amplification HRDneg Other HRD PTEN loss HRDpos Aprox 50% de pacientes con ca seroso alto grado tienen una deficiencia en HR (HRD) EMSY amplification Podrían seleccionar mejor las candidatas a recibir inhibidores de PARP?

30 Mantenimiento con iparp tras platino en gbrcawt Estudios randomizados Study 19 NOVA ARIEL 3 gbrcawt HR SLP gbrcawt HRD + HR SLP Olaparib Niraparib Rucaparib ND ND Estudios positivos, pero con menor beneficio que en gbrcamut HRD + predice una mayor magnitud de beneficio gbrcawt HRD HR SLP ND Pero las HRD negativo también se benefician Ledermann, Lancet Oncol 2014 Mirza, NEJM 2016 Coleman, Lancet 2017

31 Mantenimiento con olaparib Study 19: Largas respondedoras Gourley et al. ASCO 2017

32 Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario Algoritmo Recaída ILP < 6 m Platino-resistente ILP 6-12 m Parcialmente sensible ILP > 12 m Platino sensible Valoración de cirugía de rescate Beva QT Paclitaxel semanal Caelyx-Yondelis Carboplatino en combinación Beva Inhibidor de PARP Tanto BRCAmut como en BRCAwt

33 Estrategia terapéutica actual del cáncer de ovario 1. Tratamiento inicial 2. Tratamiento de la recaída 3. Futuro

34 Futuro del tratamiento del cáncer de ovario 1ª línea Inhibidores de PARP: F III en pacientes BRCAmut: Solo-1 (mantenimiento con/sin olaparib) F III en pacientes con o sin BRCAmut: Estudio Paola-1: mantenimiento con bevacizumab +/- olaparib Estudio Prima: mantenimiento con/sin niraparib Inmunoterapia: Combinación de QT + beva +/- atezolizumab Inicio de 4-5 ensayos de QT +/- beva +/- iparp +/- inhibidor de chekpoint

35 Futuro del tratamiento del cáncer de ovario Recaída Inmunoterapia: QT vs QT-avelumab vs avelumab (en platino-r) Combinación de QT + beva +/- atezolizumab (en platino-s y platino-r) Otras terapias dirigidas: AC anti-receptor de folato: mirvetuximab Inhibidor de CHK1 y CHK2: prexasertib

36 Gracias