Ca ncer de Ovario: Optimizando los resultados del tratamiento siste mico

Transcripción

1 Ca ncer de Ovario: Optimizando los resultados del tratamiento siste mico Dr. Josep Mª del Campo Unidad de Oncología Ginecológica y Tumores de Cabeza y Cuello Departamento de Oncología Médica Hospital Universitario Vall d Hebrón. Barcelona

2 El Cáncer de Ovario en cifras Disminución mínima de la mortalidad en los últimos 15 años Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009

3 Cáncer de Ovario: Que sabíamos hasta ahora Diferentes tipos Histológicos Pronóstico Respuesta ttm Serosos/Endometroides alto grado Malo Buena Seroso/Endometroides bajo grado Bueno Mala Cel. Claras Malo Mala Mucinosos Intermedio Mala Todos el mismo tratamiento Cirugía: Citorreducción (óptima) Quimioterapia: Carboplatino-Paclitaxel SUERTE Supervivencia: 30%

4 Cáncer de Ovario: Que sabemos ahora Histologic Subtypes Molecular Changes TYPE I LG serous LG endometrioid Mucinous carcinoma Clear Cell Carcinoma KRAS mut BRAF mut PI3KCA mut PTEN mut LOH Xq Microsatellite inestability TYPE II HG serous HG endometrioid TP 53 mut BRCA1 dysfunction LOH 7q and 9p

5 Alteraciones moleculares en Cáncer de Ovario

6 4 th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches? The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency. Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750 5

7 Cáncer de Ovario: Situación en 2013 Proposed model of ovarian carcinogenesis Neoangiogenesis a major & early step LMP = low malignant potential; VEGF = vascular endothelial growth factor Landen CN, et al. J Clin Oncol 2008;26:

8 Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario EMA: Aprobación de Bevacizumab en 1ª línea (2011) y en 2ª línea (ILP > 6 meses) Primera Línea

9 Primera Línea en CEO con Bevacizumab: Resultados GOG-218 PFS: 14.1 vs 10.3 m HR: 0.717; p<0.001 OS: 43.4 vs 39.4 m HR: 0.88 ICON-7 PFS: 16 vs 10.5 m HR: 0.73; p<0.002 OS: NR HR: 0.85

10 CEO: Situación real de tratamiento Dependiendo de las aprobaciones

11 Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados Recidivas: 70% Supervivencia en recidivas: 0 mpfs: 9-12 meses; mos: 30 meses Factor pronóstico y predictivo: ILP 4 th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches? PFI is defined from the last day of platinum until PD The following subgroups should be considered: Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose Resistentes Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months Progression-free interval since last line of platinum of > 12months Sensibles

12 Cáncer de Ovario: Recidiva GOG 218 ICON 7 RESISTANT 15% 5% PFI % 13% PFI >12 40% 48%

13 Recidiva en Cáncer de Ovario: Tratamiento Decisión de tratamiento: Objetivos Opciones de tratamiento Cirugía Quimioterapia Nuevos fármacos/nuevas asociaciones

14 Bevacizumab en 2ª línea: ROC, ILP > 6 meses

15 Segunda línea en CEO: Estudio Oceans (ILP > 6) Supervivencia libre de progresión Supervivencia global HR: 0.484

16 CEO Recurrente, ILP > 12 meses: Hay un tratamiento actual de elección? DRUG Carboplatin vs Cbp + paclitaxel ICON Cbp + paclitaxel A. Gonzalez 2005 Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006 Cbp + PLD + Paclitaxel n PFS (m) OS (m) vs 9 (HR: 0.76)(0.0004) vs 7.8 (HR: 0.54) (0.002) vs 5.8 (HR: 0.72) (0.0031) vs 9.4 (HR: 0.82) (0.0005) 29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023) NA vs 17 (HR:0.31) (0.0002) 18 vs 17.3 (0.96) 30.7 vs 33 (HR: 0.99) (0.94) NO CBP+GEM+BEVA aun no aprobado

17 Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados Recidivas: 70% Supervivencia en recidivas: 0 mpfs: 9-12 meses; mos: 30 meses Factor pronóstico y predictivo: ILP 4 th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches? PFI is defined from the last day of platinum until PD The following subgroups should be considered: Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months Progression-free interval since last line of platinum of > 12months

18 ROC Resistente (ILP < 6 m): Nuevas opciones? AURELIA trial design: Bevacizumab in platinum resistant relapse Platinum-resistant OC a 2 prior anticancer regimens Chemotherapy Treat to PD/toxicity Optional BEV monotherapy c No history of bowel obstruction/abdominal fistula, or clinical/ radiological evidence of rectosigmoid involvement R 1:1 BEV 15 mg/kg q3w b + chemotherapy Treat to PD/toxicity Investigator s choice (without BEV) Stratification factors: Chemotherapy selected Prior anti-angiogenic therapy Treatment-free interval (<3 vs 3 6 months from previous platinum to subsequent PD) Chemotherapy options (investigator s choice): Paclitaxel 80 mg/m 2 days 1, 8, 15, & 22 q4w Topotecan 4 mg/m 2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m 2, days 1 5 q3w) PLD 40 mg/m 2 day 1 q4w Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.):Abstract LBA5002 and oral presentation

19 AURELIA: PFS results

20 Cáncer de Ovario ILP< 6 (resistente): Situación actual Beneficio Fármacos Autor PFS OS Paclitaxel vs Oxaliplatino Piccart et al., 2000 No No Paclitaxel vs Topotecan Ten Bokkel et al, 2004 No No RR: 6-17% mpfs: 3-6 meses mos: 8-13 meses El tratamiento secuencial es la mejor opción PLD vs Topotecan Gordon et al., 2001 No Si PLD vs Paclitaxel O Byrne et al., 2002 No No PLD vs Gemcitabina Mutch et al., 2007 No No PLD vs Gemcitabina Ferrandina et al., 2008 No Si Topotecan vs Treosulfan Meier et al., 2005 Si Si PLD o Topotecan vs Canfosfamida* Vergote et al., 2009 Si Si

21 Angiogénesis: Una vía compleja Ovarian cancer VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PlGF VEGF bfgf TGFβ-1 PlGF PDGF VEGF bfgf TGFβ-1 PlGF PDGF Pleiotrophin Tumour growth Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005.

22 Cáncer de Ovario: Otros antiangiogénicos en desarrollo Drug VEGFR PDGFR FGR C-kit Other Pazopanib 1,2,3 α, β 1,3 Cediranib 1,2,3 α, β 1 Nintedanib 1,2,3 α, β 1,2,3 Src, Flt-3 Sorafenib 2,3 β Ras/Raf Flt-3 Sunitinib 2 β RET Flt-3 Cabozantinib (XL-184) AMG386 2 RET MET Neutralizing Angiopoietins-Tie2 signalling pathway ASCO 2013 ESMO ?

23 4 th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC B-2 What are the promising targets for future therapeutic approaches? The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency. Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750 5

24 PARPi: Especial interés en BRCA1 and BRCA2 -/-

25 CEO: Hay otras opciones sin biológicos? Distintas alternativas de tratamiento en 1ª Línea Cambio en la ruta de administración: Intraperitoneal (GOG-172) PFS: 18 vs 24 m OS: 50 vs 65 m Dose-dense: JGOG-NOVEL PFS: 17 vs 28 m OS: 62 vs NR (80m?)

26 Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados Recidivas: 70% Supervivencia en recidivas: 0 mpfs: 9-12 meses; mos: 30 meses Factor pronóstico y predictivo: ILP 4 th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches? PFI is defined from the last day of platinum until PD The following subgroups should be considered: Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months Progression-free interval since last line of platinum of > 12months

27 CEO Recurrente, ILP 6-12 meses: Hay un tratamiento actual de elección? Trabectedina + Doxorubicina Liposomal Pegilada (PLD) OVA 301 Trial

28 Resultados del estudio OVA-301 Máximo beneficio en pacientes que vuelven a recibir platino

29 CEO: Modificando el paradigma de tratamiento?** CIRUGIA Carboplatino + Paclitaxel + Bevacizumab ROC: PFI <6 m. ROC: PFI 6-12 m. ROC: PFI >12 m. Ensayo Clínico Agente Unico No-Platino + Bevacizumab? Trabectedina + PLD Carboplatino Combinación +Bevacizumab? TRABCT + PLD En caso de hipersensibilidad a Pt o pacientes no apropiados Carboplatino Combinación + Bevacizumab? **Criterios de Aprobación EMA+AEMPS

30 Perspectivas de Futuro y Cuestiones pendientes Dianas con mayores posibilidades RAS/BRAF/MEK: Tumores de bajo potencial maligno Receptor Folato: Sobreexpresado solo en cel. tumorales ErbB3: Mejor pronóstico con niveles bajos PI3K/AKT: Frecuente en T cel. Claras. En relación a resistencias Antiangiogénicos Resistencias, Selección de pacientes, Efectos secundarios, Coste Actividad tras Bevacizumab en primera línea Asociación con otros agentes: PARPi, Inmunoterapia En relación a PARP BRCA1mut Posible menor eficacia en C. Seroso de alto grado (BRCAness)

31 Conclusiones El cáncer de ovario es una enfermedad heterogénea. Presencia de múltiples mutaciones potencialmente utilizables como dianas terapéuticas. Bevacizumab único fármaco aprobado tanto en primera como en segunda línea. El beneficio no se traduce en una mayor supervivencia global. Datos inminentes de otras estrategias con otros agentes multidiana que inhiben angiogénesis. Se desconoce aun la mejor estrategia de combinación. Hay otras opciones de tratamiento en subgrupos de población específicos: ILP 6-12 meses. Es imprescindible encontrar biomarcadores predictivos para una mejor selección de pacientes.

32 Seguimos teniendo una opción superior?