Angiogénesisy Cáncer de Ovario Avanzado y Estadios Iniciales de Alto Riesgo (Estudios Fase III)

Transcripción

1 Angiogénesisy Cáncer de Ovario Avanzado y Estadios Iniciales de Alto Riesgo (Estudios Fase III) 1. Estudio ICON7. N Engl J Med 2011; 365: Estudio GOG 218. N EnglJ Med2011; 365: Estudio OCEANS. J Clin Oncol Jun 10;30(17): Estudio AURELIA. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5002) Dr. Luis Miguel de Sande González Oncología Médica Complejo Asistencial Universitario de León 22 de junio de 2012

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3 FDA-Approved Drugs in Ovarian Cancer Melphalan Doxorubicin Cisplatin Carboplatin Altretamine Paclitaxel Topotecan Liposomal doxorubicin (PLD) (accelerated) Liposomal doxorubicin (full) Gemcitabine (with carboplatin) Trabectedin; EU only (with PLD)

4 Platinum Sensitivity Primary Treatment 0 Mos 6 Mos 12 Mos Refractory Resistant Sensitive End of Frontline Therapy

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6 Primeralíneade quimioterapia Standard frontline chemotherapy is paclitaxel175 mg/m 2 plus carboplatinauc 6-7, every 21 days for 6 cycles Result of several studies over last decade GOG 111 [1] and OV 10 [2] : paclitaxel/cisplatinvs cyclophosphamide/cisplatin GOG 158 [3] and AGO OVAR-3 [4] : carboplatininstead of cisplatin 1. McGuire WP, et al. N EnglJ Med. 1996;334: PiccartMJ, et al. J NatlCancer Inst. 2000;92: Ozols RF, et al. J ClinOncol. 2003;21: du Bois AD, et al. J NatlCancer Inst. 2003;95:

7 JGOG: Dose-Dense Wkly Paclitaxel in Stage II-IV R I Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 180 mg/m 2 wk x 3 x 6-9 II Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 80 mg/m 2 wk x 3 x 6-9 Dose-dense paclitaxelassociated with greater hematologic toxicity, and fewer patients completed all protocol therapy Accrual: 637 patients (631 intent to treat) Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:

8 JGOG: Dose-Dense Wkly Paclitaxel Treatment Arm n Median PFS (mos) P Value Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 180 mg/m 2 3 x wkly Carboplatin AUC 6 Paclitaxel 80 mg/m 2 /wk x (HR: (95% CI: ) OS at 3 yrs: wkly (72.1%) > 3 wkly (65.1%); HR: 0.75 (95% CI: ; P =.03) Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:

9 GOG0182: Pac/CarbovsTriplet or Sequential Doublet Combinations Paclitaxel/carboplatin x 8 (control) Paclitaxel/carboplatin/gemcitabine x 8 Paclitaxel/carboplatin/PLD(4) x 8 Topotecan/carboplatin x 4 paclitaxel/carboplatin x 4 Gemcitabine/carboplatin x 4 paclitaxel/carboplatin x 4 Closed to accrual September 1, 2004 Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

10 GOG0182-ICON5: PFS Proportion of Patients Achieving PFS Patients at risk, n CP CPG CPD CT CP CG CP Treatment CP CPG CPD CT CP CG CP Cancer Mos Since Randomization Events Prog Total HR Adjusted HR (95% CI) Reference Arm ( ) ( ) ( ) ( ) P Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

11 GOG0182-ICON5: Overall Survival Proportion of Patients Achieving OS CP CPG CPD CT CP CG CP Patients at Risk, n Treatment CP CPG CPD CT CP CG CP Alive Events Dead Total HR Mos Since Randomization Adjusted HR (95% CI) Reference arm ( ) ( ) ( ) ( ) Reprinted with permission American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27: P

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16 GOG 170 Series: Track Record Bevacizumab PFS 6 6 (%) Sorafenib Temsirolimus Imatinib Gefitinib Mifepristone Enzastaurin Lapatinib Vorinostat Response Rate (%)

17 Platinum-Sensitivity and Bevacizumab GOG-170D (Burger et al.) (Garcia, et al.) Parameter P HR (95% CI) GOG PS > 0 vs 0 Plat-S Y vs N ( ) ( ) Age ( ) Prior chemo 2 vs ( ) Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Estimated Probability of Progression-Free Survival 1.0 Platinum-sensitive (n=42) Platinum-resistant (n=28) 0.9 All patients (n=70) 0.8 Log-rank P= Time Since Start of Bevacizumab + Cyclophosphamide Treatment (months)

18 Bevacizumabcon quimioterapia: EstudiosfaseII. n Study therapy OR (%) SD (%) Median PFS (months) Micha Bevacizumab + CP 80 5 NR Penson Bevacizumab + CP with bevacizumab maintenance CP = carboplatin/paclitaxel; NR = not reported In these trials: 1,2 no new or unexpected toxicity incidence of grade 3/4 events in line with trials in other tumour types 3 1. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer Penson, et al. JCO 2010

19 Phase II Studies of Bevacizumabin Recurrent Ovarian Cancer Measure, % Cannistra et al [1] Previous regimens (N = 44) Garcia et al [2] (N = 70) Burger et al [3] (N = 62) 1 100% 34% 2 52% 66% 3 48% Response rate CR 0% 0% 3% PR 16% 24% 18% Gastrointestinal perforations 11% 6% 0% Arterial thrombosis 7% 4% 0% Bevacizumab-related deaths 7% 4% 0% 1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:

20 Riesgo de toxicidad comparado con placebo Toxicidad Todos grados Anemia Neutropenia Trombopenia Neutropenia febril Grados 3-4

21 Estudios con Bevacizumab en Cáncer de ovario Study Regimen Phase n Front line OCTAVIA Weekly pacl + carboplatin + Bev with continued single-agent Bev II Fully recruited GOG 252 IV vs IP chemotherapy (weekly paclitaxel + carboplatin) + Bev with continued Bev III Recruiting GOG 262 Conventional vs dose-dense paclitaxel + carboplatin + Bev III Recruiting meoc Carboplatin + paclitaxel ± Bev ± XELOX ± Bev III Recruiting ROSiA Standard chemotherapy + Bev with continued single-agent Bev IV Fully recruited Second line OCEANS (platinum sensitive) Carboplatin + gemcitabine ± Bev to PD III Fully recruited GOG 213 (platinum sensitive) Carboplatin + paclitaxel ± Bev to PD III Recruiting AURELIA (platinum resistant) Chemotherapy (weekly paclitaxel, topotecan, or doxorubicin) ± Bev III Fully recruited

22 Objetivo Primario: PFS y OS

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27 Objetivo Primario: PFS

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30 Supervivencia Libre de Progresión (PFS)

31 Supervivencia Global (OS)

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34 GOG-0218: Bvzmejorala media del PFS en 4 meses 1.0 I CP+Pl Pl II CP+Bv Pl III CP+Bv Bv PFS estimate MedianPFS (m) HR P (log rank( < Chemo (Arm I) + Bev (Arm II) Time (months) *p value boundary = Bev continued Bev (Arm III)

35 Segundas líneas Primary Treatment 0 Mos 6 Mos 12 Mos Refractory Resistant Sensitive End of Frontline Therapy Our patient

36 Recurrent Ovarian Cancer: Effect of Platinum- Free Interval and Survival Days Percentage 0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos Mos 18+ Mos PFS, days OS, days Response, % Pujade-Lauraine E, et al. ASCO Abstract 829.

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41 Mejoría de la media de PFS en 3.3 meses. Aghajanian C et al. JCO 2012;30:

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43 Segundas líneas Primary Treatment 0 Mos 6 Mos 12 Mos Refractory Resistant Sensitive End of Frontline Therapy AURELIA

44 Conclusiones Bevacizumab Primera línea Mejora PFS en pacientes con cáncer de ovario en primera línea (ICON7 y GOG 218) Ausencia de biomarcadores Bevacizumab Segunda línea Mejora el PFS en platinosensibles (OCEANS) Mejora el PFS en platinoresistentes (AURELIA)

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47 Estudios Fase III con Bvz en cáncer no ováricos Autor Estudio Localización n Brazo experimental Dosis/esquema de Bvz Allegra 2009 NSABP C08 mcrc 2710 FOLFOX/Bvz 5 mg/kg q/2w Reck 2009 AVAiL NSCLC 1043 Cis/Gem/Bvz. Dosis 1 Gis/Gem/Bvz. Dosis 2 7.5mg/kg q3w 15mg/kg q3/w Saltz 2008 XELOX- 1/N mcrc 1401 XELOX o FOLFOX/Bvz 7.5mg/kg q3/w Escudier 2008 AVOREN mrcc 649 IFN-alpha-2a/Bvz 10mg/kg q2w Miller 2007 E2100 MBC 722 Wkly taxol/bvz 10mg/kg q2w Giantonio 2007 E3200 mcrc 829 FOLFOX/Bvz 10mg/kg q2w Sandler 2006 E4599 NSCLC 878 Cabo/taxol/Bvz 15mg/kg q3w Hurwitz 2004 mcrc 923 IFL/Bvz 5mg/kg q2w Miller 2005 MBC 463 Capecitabina/Bvz 15mg/kg q3w Gynecol Oncol :

48 Efectos adversos asociados al bevacizumab Efecto adverso Cefalea Rinitis Hemorragia rectal Epistaxis Alteración del gusto Alteraciones de la lagrimación Hipertensión Proteinuria Piel seca Dermatitis exfoliativa Advertencias y precauciones Formación de fístulas no gastrointestinales Eventos arteriales tromboembólicos (infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares) Hipertensión (crisis o encefalopatia) Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible Síndrome nefrótico Trombosis arterial Reacciones durante la infusión Advertencias por el riesgo Perforaciones GI Hemorragia Complicaciones de cicatrización de la herida quirúrgica.

49 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Efecto adverso Grado1 Grado 2 Grado3 Grado4 Hipertensión Pre hipertensión Estadio I Estadio II Amenaza la vida Sistólica Diastólica S D Recurrente o persistente (>=24h) Incremento de 20 en D Intervención monoterapia S >= 160 D >=100 Intervención Más de una droga Hipertensión maligna transitoria o persistente Déficit neurológico Crisis hipertensiva Intervención Urgente Proteinuria < 1.0g/24h g/24h >3.5/24h Síndrome nefrótico UPCR <1 UPCR UPCR>3.5 UPCR = Urine protein to creatinine ratio Gynecol Oncol :

50 Recomendaciones para el manejo de Bvz(I) Hipertensión Proteinuria Perforaciones Gastrointestinales Grado1 Grado2 Grado3 Grado4 Grado1 Grado2 Grado3 Grado4 Monitorizar semanalmente. Seguir con Bvz Iniciar tratamiento; mantener Bvz sin HTA es sintomática Escalar tratamiento antihipertensivo. Incrementar dosis de un agente o añadir dos. Mantener Bvz hasta que HTA se asintomática Grado2 Suspender permanentemente el Bvz Monitorizar cada 3 semanas y mantener Bvz Mantener Bvz hasta que se resuelva a proteinuria G2. Considerar el uso de convertidores de angiotensina y consultar a Nefrologia, Med Int Suspender permanentemente el Bvz Mantener el índice de sospecha cuando aparezca dolor abdominal o síntomas obstructivos. Reposo digestivo y valorar realizar estudio baritado. En función del pronóstico oncológico y PS considerar reparación quirúrgica. Manejo de abcesos/drenajes (abiertos o percutáneos) y tratamiento antibiótico Suspender permanentemente el Bvz

51 Recomendaciones para el manejo de Bvz(II) Tromboembolismoarterial (Isquemia cerebral transitoria, infarto cerebrovascular, angina inestable, elevación de troponina, infarto de miocardio) Administrar Bvzcon precaución en pacientes >65 añosy/o historia personal de trmoboemboismoarterial. Educar al paciente y advertirle de los signos y que acuda a urgencias. Interconsultasa especialistas en cardiología, neruologíapara evaluación y manejo guiados. Cuidados de soporte Suspender permanentemente el Bvz Tromboembolismos venosaos (Trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar) Leucoencefalopatía posterior progresiva Mantener el Bvzhasta que se establezca el tratamiento anticoagulante Considerar retirar el Bvzen tromboembolismoscomplicados (fallo en la adecuada anticoagulación, compromiso respiratorio) Control de la hipertensión. Medidas de soporte Suspender permanentemente el Bvz

52 Recomendaciones para el manejo de Bvz(II) Complicaciones de la cicatrización Retrasar el inicio del Bvzhasta 28 días después de la cirugía mayor o hasta que se completa la ciatrización. Retrasar una cirugía mayor, si es posible hasta 4-6 semanas desde la última dosis de Bvz La colocación o retirada de catéteres intraperitonealesvía endoscópica, la toracocentesis o paracentesis no se consideran cirugía mayor Descontinuar permanentemente el Bvzen caso de dehiscencia de fascias. Sangrado/hemorragias Usar el Bvz con precaución en pacientes con metastásis vaginal/rectal Evitar el uso de Bvz en pacientes con epistaxis Monitorizar el sangrado (epistaxis, sangrado vaginal) con exámen físico y monitorización de la hemoglobina Descontinuar permanentemente Bvz en pacientes con sangrado que requieran transfusión aguda y/o medidas para control de la hemostasis (embilización)