LARGA SUPERVIVENCIA EN PACIENTE TRATADA CON VEMURAFENIB

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1 LARGA SUPERVIVENCIA EN PACIENTE TRATADA CON VEMURAFENIB AUTOR PRINCIPAL MARINA JUSTO DE LA PEÑA HOSPITAL SON ESPASES (ANTES SON DURETA). ILLES BALEARS COLABORADORES MAGDA DA CONCEIÇAO DE BRITO CORDEIRO, JUAN SARMENTERO ESTRADA, SANDRA GIMÉNEZ GARRIGUES SUPERVISIÓN PABLO LUNA FRA CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico INTRODUCCIÓN: La mayoría de los casos de melanoma maligno se diagnostican en una etapa temprana cuando el tratamiento quirúrgico es curativo y posible. Más del 50 % de los casos que se diagnostican son en menores de 50 años, y los casos diagnosticados en estadio cuatro presentan una supervivencia a 5 años menor 15 %. Hasta el año 2011, con los tratamientos disponibles para la enfermedad metastásica (inmunoterapia o quimioterapia), se conseguían tasas de respuesta inferiores al 15 % y supervivencias entre los 6 y 10 meses. Estudios más recientes nos han llevado a la utilización de la inmunoterapia y la terapia dirigida frente a mutación BRAF y MEK(1). Anamnesis Se trata de una mujer de 60 años, natural de Ibiza, sin alergias medicamentosas, sin hábitos tóxicos, con antecedentes de fractura de tibia-peroné en 2010, intervenida de varices de miembro inferior derecho en 2005 y con antecedentes familiares de padre fallecido de neoplasia de pulmón. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 1

2 Como antecedente relevante, hace tres años tuvo una cirugía con exéresis de lesión cervical y, hace un año y medio antes, se había realizado exéresis de lesiones cutáneas, de las que no disponemos de anatomía patológica ni informes médicos. Su historia oncológica comienza en noviembre de 2011, momento en el que consulta por palpitaciones y adenopatía axilar derecha, siendo derivada a consultas externas de Medicina Interna donde se completa estudio. Exploración física Se palpan adenopatías axilares derechas múltiples, la de mayor tamaño es de 2 cm aproximadamente: duras y adheridas a planos profundos. No se palpan lesiones sobre la mama ni tampoco en otras localizaciones. No hay lesiones a nivel cutáneo sospechosas y en el resto de exploración no hay nada reseñable. Pruebas complementarias Se realiza mamografía y ecografía (22/12/2011) donde se describe un patrón mamario fibroglandular simétrico, sin nódulos espiculados ni agrupación de microcalcificaciones, con presencia de alguna microcalcificación aislada en cuadrante supero externo de mama izquierda y una adenopatía axilar derecha. Se completa el estudio con una ecografía axilar (22/12/2011) donde se visualiza un ganglio en axila derecha aumentado de tamaño con medidas de 2,5 por 2,1 cm, redondeado y con pérdida del centro graso normal, con aumento de flujo Doppler y contenido parcialmente quístico. En la TC (04/05/12) se evidencia una adenopatía significativa de 32 mm a nivel axilar derecho con una imagen nodular de 45 mm que impresiona sólida dependiente de suprarrenal derecha, sin otras lesiones significativas (fig. 1). En la PET TAC (04/06/2012) destaca el hipermetabolismo en múltiples adenopatías infiltrativas a nivel cervical, axilar bilateral e intraabdominal; también, masa suprarrenal derecha, compatible con metástasis, lesión en cuerpo vertebral de D9, que podría corresponder a metástasis ósea. Se realiza, además, una gammagrafía ósea de cuerpo completo (07/06/2012) que evidencia dos focos osteoblásticos de leve intensidad en quinto arco costal derecho y D9, que se corresponden con las lesiones descritas en PET. No se evidencian otras lesiones. Se lleva a cabo biopsia exéresis de la adenopatía axilar derecha, con resultado histológico compatible con metástasis por melanoma maligno, con proteína S-100 positiva, citoqueratinas negativas y mutación del gen BRAF mediante análisis de mutación V600 positivo. Diagnóstico Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 2

3 Melanoma metastásico BRAF mutado con metástasis ganglionares múltiples supra e infradiafragmáticas, óseas y suprarrenal derecha. Tratamiento El 07/06/2012 inicia tratamiento según esquema vemurafenib 960 mg cada 12 horas, incluida en el ensayo clínico MO Evolución Al finalizar el primer ciclo, se señala toxicidad hepática grado cuatro, con valores de bilirrubina total de 1,3 mg por ml, GOT de 882 unidades por litro (U/l) y LDH de 698 U/l, así como toxicidad cutánea entre grado dos y tres, en forma de lesiones características de queratoacantomas, fiebre y astenia severa, decidiéndose suspender el tratamiento. Tras cuatro semanas de descanso, normalización de la función hepática y buena respuesta clínica a nivel axilar, se reanuda el tratamiento disminuyendo dosis a 480 mg cada 12 horas, con buena tolerancia clínica, pero nuevamente toxicidad hepática grado tres, por lo que se suspende nuevamente el tratamiento. Tras cuatro semanas, normalización de función hepática y dada la respuesta clínica a nivel axilar, se decide reintroducir tratamiento a la misma dosis. En la TC de control 03/08/12, se describe disminución de la adenopatía axilar derecha (pasa de 30 a 20 mm), sin cambios significativos en masa pararrenal derecha y sin evidenciar lesiones óseas. Se orienta como respuesta parcial y al encontrarse asintomática, con ECOG 0 y excelente toxicidad, por lo que se decide continuar con el mismo tratamiento. Previo al ciclo 13, destaca neurotoxicidad grado uno, respuesta clínica completa a nivel axilar y respuesta radiológica parcial en TC de control (14/02/2013) donde se describe adenopatía de 9 mm axilar derecha (medía 10 mm), ausencia de adenopatías mediastínicas y masa pararrenal derecha de 37 por 9 mm (medía 51 por 26 mm), sin otras lesiones a destacar (fig. 1). La paciente sigue tratamiento, con muy buena tolerancia, presentando como toxicidades más destacables, artralgias y fotosensibilidad grado uno. Tras un intervalo libre de progresión de 2 años y 8 meses, en TC de control del 12/02/15 no se objetivan cambios sobre las adenopatías. No se ven otras adenopatías de tamaño significativo. Aparecen micronódulos pulmonares subpleurales en lóbulo inferior derecho, sin cambios. Disminución del tamaño de la lesión residual pararrenal derecha, ahora mide 18 por 8 mm. Hígado, bazo, páncreas, riñones y suprarrenales sin alteraciones (fig. 2). Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 3

4 En último control por Oncología, la paciente se mantiene asintomática, sin toxicidad al tratamiento, destacando en la última TC de valoración (05/05/17) realizada tras ciclo 46, adenopatías axilares bilaterales de pequeño tamaño (no significativas por tamaño, la mayor de 7 mm) y lesión residual pararrenal derecha, sin cambios significativos. Discusión La activación de mutaciones en el gen BRAF está presente en aproximadamente el % de los melanomas avanzados, en este sentido, el tratamiento con inhibidores de BRAF representa un importante avance en el tratamiento del melanoma metastásico para los pacientes cuyos tumores contienen dicha mutación(2). Entre estos, se incluye el vemurafenib, un potente inhibidor del gen BRAF que prolonga tanto el intervalo libre de progresión como la supervivencia global en monoterapia en pacientes cuyos tumores contienen la mutación V6002. En el caso clínico que nos ocupa, la paciente inicia tratamiento incluida dentro del ensayo clínico MO25515, un estudio de fase 3 abierto, no aleatorizado, que valoraba la seguridad en pacientes con melanoma metastásico en tratamiento con vemurafenib(3). Nuestra paciente comenzó con la dosis habitual de 960 mg dos veces al día presentando como efectos adversos más destacables, toxicidad cutánea grado tres (queratoacantomas y fotosensibilidad), descrita como uno de los efectos más comunes y toxicidad hepática grado cuatro, que obliga a reducir dosis a 480 mg dos veces al día. Con dicha reducción, presenta buena tolerancia clínica inicial pero posteriormente destaca nuevo empeoramiento de la función hepática, que obliga a suspender nuevamente el fármaco. Dado que la exploración física tras los dos primeros ciclos evidenciaba respuesta completa clínica de la adenopatía axilar, a pesar de la toxicidad, se decide reiniciar tratamiento. Otra de las características con inhibidores de BRAF, es el periodo corto de tiempo hasta el inicio de respuesta, en comparación con otros tratamientos, siendo de cerca de 1,45 meses según estudio BRIM-34, dato presente en el caso clínico presentado. Posteriormente, puesto que no cumplía los criterios del protocolo de progresión de la enfermedad, ha seguido tratamiento incluida en el ensayo GO28399 de acceso continuado a vemurafenib, consiguiendo hasta la actualidad, un intervalo libre de progresión de 59 meses. La cifras de supervivencia referida en el caso clínico superan en gran medida a los valores proporcionados por estudios publicados, como por ejemplo el estudio BRIM-34, donde vemurafenib se asocia con una reducción del riesgo de muerte y progresión de enfermedad en comparación con dacarbazina en paciente con enfermedad avanzada BRAF (V600) mutado, aportando diferencias estadísticamente significativas tanto en términos de supervivencia global (13,6 versus 9,7 meses, hazard ratio [HR] 0,70, 95 % CI 0,57-0,87) como en supervivencia libre de progresión (6,9 versus 1,6 meses, HR 0,38, 95 % CI 0,32-0,46)(4). En nuestro caso clínico la supervivencia libre de progresión supera radicalmente dichos beneficios con respecto a la literatura publicada(4), por lo que consideramos meritorio presentarlo. Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 4

5 Bibliografía 1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. [Internet] N Engl J Med. N Engl J Med, Sosman JA, Pavlick AC, Schuchter LM, et al.. Analysis of molecular mechanisms of response and resistance to vemurafenib (vem) in BRAFV600E melanoma (abstract #8503). [Internet] J Clin Oncol. J Clin Oncol, Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, Krajsova I, Schachter J, Neyns B, et al.. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. [Internet] Lancet Oncol. Lancet Oncol, McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al.. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, o. [Internet] Lancet Oncol. Lancet Oncol, Figura 1: Figura1. Imágenes de TC de valoración de respuesta de mayo de 2012 y de febrero de Figura 2: Figura 2. Imágenes de TAC de valoración de respuesta de febrero de Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: Página 5