El mecanismo de la vía de señalización doble de IL-6 en la AR

Transcripción

1 La nueva y cambiante ciencia de la en la artritis reumatoide El mecanismo de la vía de señalización doble de en la AR

2 Sanofi Genzyme y Regeneron están comprometidas en proveer recursos para mejorar la comprensión de la patogénesis de la artritis reumatoide, e investigar en las necesidades no cubiertas de los pacientes que sufren esta enfermedad.

3 Índice Descripción general de la artritis reumatoide El papel de la en la patogenia de la AR Los mecanismos de la vía de señalización de la Señalización clásica (cis) y trans Efectos de las concentraciones relativas de /R Mecanismos de señalización en los receptores solubles de otras citoquinas La en la respuesta inmunitaria innata y adquirida Conclusiones

4 Artritis reumatoide: descripción general La AR es una enfermedad autoinmune crónica y progresiva que se caracteriza por manifestaciones articulares y sistémicas. 1 Manifestaciones articulares: dolor, articulaciones inflamadas/doloridas, rigidez matutina 2-4 Manifestaciones sistémicas: anemia, astenia, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, nódulos reumatoides, vasculitis 1,3 Puede afectar negativamente la supervivencia y el pronóstico de los pacientes con AR 5 La AR provoca destrucción de las articulaciones, pérdida de motricidad y discapacidad física progresivas. 3,6 Una red compleja de citoquinas está implicada en la patogénesis de la AR. 6,7 Citoquinas clave en la AR 6,7 TNF-α IL-1 IL-4 IL-12 IL-13 IL-17 IFN-γ IFN: interferón; IL: interleucina; AR: artritis reumatoide; TNF: factor de necrosis tumoral. (tumor necrosis factor) 1. Choy E. Rheumatology (Oxford). 2012;51 (suppl 5):v3-v Mihara M et al. Clin Sci (Lond). 2012;122: Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49: van Nies JA et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:108. doi: /s [published online April 23, 2015]. 5. Turesson C. Curr Opin Rheumatol. 2013;25: McInnes IB et al. Nat Rev Rheumatol. doi /nrrheum [published online December 10, 2015]. 7. Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:

5 La es una citocina clave que interviene en la patogenia de la AR 1 La es una citoquina pleiotrópica que interviene en la inflamación, las respuestas inmunitarias y la hematopoyesis. 2 La señalización de la puede afectar a las actividades de una amplia variedad de células y tejidos. 3 La expresión de inmediata y transitoria se genera en respuesta a una infección o lesión tisular. 2 Los niveles de vuelven a la normalidad tras la resolución de la inflamación 2 La sobreproducción de está implicada de manera directa en la patogénesis de la AR. 1 La ejerce su actividad mediante un sistema único de receptores, que cuentan con dos mecanismos de señalización distintos: señalización de variante clásica (cis) y trans. 1,4 1. Mihara M et al. Clin Sci (Lond). 2012;122: Tanaka T et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6:a Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10: Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49:15-24.

6 Mecanismos moleculares de la vía de señalización de la : señalización clásica (cis) La señalización clásica (cis) es activada mediante el R anclado a la membrana (mr), que se expresa principalmente en los hepatocitos y células hematopoyéticas. 1,2 La libre se une al mr 2 El complejo /mr se asocia a la para iniciar la señalización intracelular* 2,3 La R se expresa en mr 1 Hepatocitos Neutrófilos Monocitos/Macrófagos Vía de señalización Linfocitos * Los modelos propuestos sugieren que el complejo /R puede formar un complejo tetrámero (/R/[] 2 ) o hexámero ([/R/ ] 2 ) con. 4 : glicoproteína Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49: Rose-John S. Int J Biol Sci. 2012;8: Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10: Grötzinger J et al. Biol Chem. 1999;380:

7 Los mecanismos moleculares de la vía de señalización de la : Vía de señalización en trans La señalización trans está mediada por una forma soluble de R (sr). 1 El sr puede generarse mediante un proceso de proteólisis de mr por ADAM17 o la traducción de un ARNm empalmado de forma diferente. 1 El complejo /sr puede interactuar con cualquier célula que exprese la, incluidas las células sin mr. 2 Debido a que la se expresa de forma ubicua, la vía de señalización trans permite a la responder a prácticamente todos los tipos de células. 3 sr + ADAM17 mr sr Vía de señalización ADAM17: dominio 17 de la metalopeptidasa ADAM. 1. Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10: Rose-John S et al. J Leukoc Biol. 2006;80: Mihara M et al. Clin Sci (Lond). 2012;122:

8 La señalización trans de la contribuye a la transición de inflamación aguda a crónica en la AR 1 El paso de inflamación aguda a crónica en la AR se caracteriza por un cambio de infiltración neutrófila a monocítica del líquido sinovial. 1,2 La excreción de neutrófilos del R resulta en un aumento de la señalización trans de la y la estimulación de las células endoteliales. 1 La activación del endotelio da lugar a la producción y la liberación de la MCP-1 y un aumento posterior en el reclutamiento de monocitos. 2 Inflamación aguda Respuesta local a la inflamación aguda Complejo /sr Activación del endotelio/ Señalización trans de la Factor quimiotáctico Inflamación crónica Excreción del R MCP-1 Apoptosis/ Reclutamiento de neutrófilos Reclutamiento de monocitos MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos 1 (monocyte chemoattractant protein-1). 1. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49: Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3.

9 Las concentraciones relativas de regulan la actividad del eje de señalización de la 1 Situación de equilibrio Niveles elevados de sr s Homeostasis En situación de equilibrio, los niveles de sr y s son ~1000 veces mayor que los de 1 En estas concentraciones, la se une al sr en el plasma, pero el complejo se neutraliza al asociarse con la s 1 Aumento de la señalización Las elevaciones en los niveles de pueden anular la capacidad de amortiguación de la s y, en consecuencia, provocar la señalización de 2 s: soluble. 1. Rose-John S. Int J Biol Sci. 2012;8: Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:

10 El sr es funcionalmente distinto a otros receptores solubles implicados en la patogenia de la AR. 1-3 El TNF-α, la IL-1 y la son mediadores clave en la migración celular e inflamación de la AR. 4,5 Al igual que el sr, el TNF-α y los receptores de IL-1 se expresan en formas solubles. 1,2,4 El TNF-α y la IL-1 se unen a sus receptores solubles y forman complejos no funcionales. 1,2 El TNF-α y la IL-1 son aislados por sus receptores solubles y bloquean la activación de las vías de señalización. 1,2 TNF-α IL-1 Antagonista del receptor Antagonista del receptor Los receptores solubles tienen una función antinflamatoria 1,2 Agonista del receptor El sr tiene una función inflamatoria 3 1. Colmegna I et al. Clin Pharmacol Ther. 2012;91: Sha Y, Markovic-Plese S. Self Nonself. 2011;2: Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10: Choy E. Rheumatology (Oxford). 2012;51(suppl 5):v3-v Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:

11 La y el TNF-α activan la transducción de señales distintas pero solapadas 1,2 La activa la vía de señalización de JAK/STAT, mientras que la TNF-α activa la vía de señalización de NF-κB. 1,2 Tanto el TNF-α como la pueden activar la vía de señalización MAPK, que desempeña un papel clave en la perpetuación de los trastornos inflamatorios crónicos, incluida la AR 2,3 La activa las respuestas inmunitarias innata y adquirida, mientras que el TNF-α activa principalmente la respuesta innata 4,5 TNF-α El TNF-α emplea principalmente la vía de señalización NFκB, que también se activa al unir PAMP a las células del sistema inmunitario innato, mientras que la activa principalmente la vía JAK/STAT, que está implicada en las respuestas innatas y adquiridas. 2,4,6,7 Extracelular Intracelular NF-κB MAPK STAT Respuestas clásicas reguladas por citoquinas Proliferación, diferenciación, expresión génica, supervivencia, muerte JAK: cinasa Jano; NF-κB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras κ de las células B activadas; PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos (pathogen-associated molecular patterns); STAT: transductor de señales y activador de la transcripción (signal transducer and activator of transcription). 1. Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10: Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9: Thalhamer T et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47: McInnes IB et al. Nat Rev Rheumatol. 2016;12: Silva LCR et al. Immunotherapy. 2010;2: Mogensen TH. Clin Microbiol Rev. 2009;22: Wertz IE, Dixit VM. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2:a JAK JAK

12 La promueve la inflamación crónica al estimular y facilitar la respuesta inmunitaria innata y adquirida 1 La señalización de la desempeña un papel clave en la inflamación crónica mediante la estimulación de las interacciones entre las células de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, así como del tejido circundante. 1 Barreras físicas 2 Respuesta inmunitaria innata 2 Respuesta inmunitaria adquirida 2 Primera línea de defensa Respuesta inespecífica Segunda línea de defensa Respuesta selectiva Respuesta inmediata a la exposición Sin memoria inmunitaria Tercera línea de defensa Respuesta específica Respuesta diferida a la exposición Memoria inmunitaria tras la exposición Humoral Celular Humoral Celular Reconocimiento del PAMP 3 Inicio del complemento 4 Activación de reactantes de la fase aguda 5 Tráfico y apoptosis de neutrófilos 6 Diferenciación de leucocitos 7 Actividad del linfocito citolítico natural 8 Producción de anticuerpos 4 Producción de IL-17 9 Modulación de las funciones de los linfocitos T y T reg 10 Hipermutación somática 11 T reg : linfocitos T reguladores. 1. Jones SA. J Immunol. 2005;175: Murphy K et al. Janeway's Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science;2012; Mogensen TH. Clin Microbiol Rev. 2009;22: Kopf M et al. J Exp Med. 1998;188: Castell JV et al. Hepatology. 1990;12: McLoughlin RM et al. J Clin Invest. 2003;112: Chomarat P et al. Nat Immunol. 2000;1: Luger TA et al. J Immunol. 1989;143: Bettelli E et al. Nature. 2006;441: Pasare C, Medzhitov R. Science. 2003;299: Muhammad K et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:

13 Conclusiones La AR es una enfermedad autoinmune debilitante que puede dar lugar a destrucción articular, pérdida de motricidad y discapacidad física progresiva. 1 La es un factor clave de la inflamación crónica y de las manifestaciones sistémicas y articulares que definen la AR. 2 Los efectos generalizados de la provienen de su mecanismo de vía de señalización doble, lo que le permite interactuar con una amplia variedad de células y tejidos. 3 La puede transmitir señales a través de sus receptores tanto en forma soluble como anclados a la membrana. 2 El mecanismo único de señalización doble permite que contribuya fundamentalmente a las manifestaciones articulares y sistémicas de la AR. 2,4 La investigación continua de las muchas funciones de la puede definir mejor la etiopatogenia de la AR. 5 Para más información, véase el monográfico Funciones de la en la inmunidad innata y adquirida en la AR. 1. Choy E. Rheumatology (Oxford). 2012;51 (suppl 5):v3-v Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49: Mihara M et al. Clin Sci (Lond). 2012;122: Lipsky PE. Arthritis Res Ther. 2006;8 (suppl 2):S4. 5. Hunter C, Jones SA. Nat Immunol. 2015;16: