Contribuciones de la IL-6 a las manifestaciones de la AR

Transcripción

1 La nueva y cambiante ciencia de la IL-6 en la artritis reumatoide Contribuciones de la IL-6 a las manifestaciones de la AR

2 Sanofi Genzyme y Regeneron están comprometidas en proveer recursos para mejorar la comprensión de la patogénesis de la artritis reumatoide, e investigar en las necesidades no cubiertas de los pacientes que sufren esta enfermedad.

3 Índice La IL-6 y las manifestaciones articulares de la AR Los sinoviocitos tipo fibroblasto en la AR La IL-6 y los linfocitos Th17 La IL-6 y la rigidez matutina La IL-6 y las manifestaciones sistémicas de la AR La IL-6 y la respuesta de fase aguda La IL-6 y la resorción ósea Conclusiones

4 El papel de la IL-6 en las manifestaciones articulares de la AR Membrana sinovial inflamada y engrosada con formación de pannus sinovial Plasmoblasto Linfocito Th17 Linfocito B Macrófago Aumento de la migración de macrófagos y neutrófilos 3,4 Diferenciación de los linfocitos B 5-7 Activación del complemento a través de la inducción de la PCR 11,12 Activación de los linfocitos Th17 1,2 IL-6 Neutrófilo Cambio en el reclutamiento de neutrófilos a monocitos 5 + TNF-α o IL-1ß 5,13 VEGF Resorción ósea 8-10 STF Activación 14,15 Monocito Osteoclasto Autoanticuerpos Complemento activado Formación y mantenimiento del pannus sinovial 5,13 PCR: proteína C reactiva; STF: sinoviocitos tipo fibroblasto; IL: interleuquina; MPM: metaloproteinasa matricial; AR: artritis reumatoide; Th17: linfocitos T helper (cooperadores) de subtipo 17; TNF-α: factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor α); VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor). Véase la diapositiva 12 para consultar la bibliografía. STF

5 Los STF son un factor clave en la destrucción articular de la AR Producción y activación por IL-6 1,2 Producción de grandes cantidades de MPM y catepsinas que degradan el cartílago 1 Reclutamiento y activación de células inflamatorias 3-6 STF Células estromales que se encuentran en el recubrimiento de la íntima de la membrana sinovial 1 Secreción de factores tales como RANKL, que promueven la diferenciación, la supervivencia y la actividad de los osteoclastos 7 Linfocito Th17 Macrófago Neutrófilo Osteoclasto RANKL: ligando del receptor activador del factor nuclear κb (receptor activator of nuclear factor κb ligand). 1. Bottini N, Firestein GS. Nat Rev Rheumatol. 2013;9: Mihara M et al. Br J Rheumatol. 1995;34: Leech MT, Morand EF. Curr Opin Pharmacol. 2013;13: Ishihara K, Igharashi H. Molecular mechanisms of rheumatoid arthritis revealed by categorizing subtypes of fibroblast-like synoviocytes. In: Lemmey AB, ed. Rheumatoid Arthritis: Etiology, Consequences and Co-morbidities. Rijeka, Croatia: InTech; 2012: doi: / Accessed October 21, Koch AE et al. J Clin Invest. 1994;93: Rosengren S et al. Arthritis Res Ther. 2010;12:R Shigeyama Y et al. Arthritis Rheum. 2000;43:

6 En la AR, la IL-6 y los linfocitos Th17 colaboran y contribuyen a la inflamación La IL-6 produce un bucle de retroalimentación positiva a partir de sus efectos sobre los STF y los linfocitos Th17 en las articulaciones de los pacientes de AR. 1,2 La IL-6 y el TGF-β estimulan la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos Th17. 3 Los linfocitos Th17 producen la IL-17, la cual contribuye a la patogenia de la AR. 2,4 La IL-17 activa los STF para producir más IL-6, lo cual desencadena un bucle de retroalimentación positiva. 1,2 Linfocito T virgen IL-6 + TGF-β Linfocito Th17 IL-17 STF IL-6 Aumento de la migración de los macrófagos y neutrófilos 2 Macrófago Neutrófilo Catepsinas, MPM 5,6 Inflamación Degradación del cartílago 5,6 TGF-β: factor de crecimiento y transformación ß (transforming growth factor-ß). 1. Ogura H et al. Immunity. 2008;29: Ota M et al. J Bone Miner Metab. 2015;33: Bettelli E et al. Nature. 2006;441: McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7: Bottini N, Firestein GS. Nat Rev Rheumatol. 2013;9: McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7:

7 IL-6 (pmol/l) Los niveles de IL-6 y su posible relación con la rigidez matutina En contraste con los controles sanos, los niveles de IL-6 en los pacientes con AR oscilan a lo largo del día. 1 La IL-6 sérica es más alta a primera hora de la mañana, cuando los pacientes con AR presentan un mayor dolor y rigidez articular. 1,2 Los aumentos en los niveles de IL-6, junto con la disminución de los niveles de cortisol pueden provocar la rigidez articular matutina Los niveles de IL-6 plasmática oscilan en pacientes con AR 1 * Tiempo (horas) * Variabilidad diurna de las concentraciones plasmáticas de IL-6 en 5 pacientes sanos ( ) y en 5 pacientes con AR ( ). Extraído de Crofford LJ et al Crofford LJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82: Cutolo M et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:

8 Los niveles elevados de IL-6 en sangre podrían cumplir una función en las manifestaciones sistémicas de la AR. La IL-6 es una de las citocinas más abundantes en el suero y el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas de pacientes con AR. 1 La IL-6 es sintetizada y secretada por las células de las articulaciones inflamadas y luego pasa a la circulación. 1 El aumento en los niveles de la IL-6 sérica se corresponde con las manifestaciones séricas de la enfermedad. 1 Astenia 1,2 IL-6 La circulación sistémica de IL-6 puede contribuir a: HPA axis Anemia, trombocitosis 1,3 Respuesta de fase aguda 1 1. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology. 2010;49: Cronstein BN. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65(suppl 1):S11-S Milovanovic M et al. Clin Chim Acta. 2004;343:

9 Hepcidina (ng)/creatinina (mg) La IL-6 es un inductor clave de la respuesta de fase aguda La respuesta de fase aguda se caracteriza por un aumento de los niveles de ciertas proteínas plasmáticas, como la PCR y la hepcidina y es una reacción de defensa temprana iniciada por traumatismo, infección, inflamación, neoplasia, estrés y otras lesiones. 1-4 La IL-6 desempeña un papel fundamental en la inducción de la respuesta de fase aguda, lo que desencadena la producción de reactantes de fase aguda, como la PCR y la hepcidina. 2,3,5 Una revisión sistemática de los ensayos longitudinales en pacientes con AR descubrió que en cinco de ocho ensayos con análisis multivariante se observó una relación significativa entre los niveles de PCR y la progresión radiográfica. 6 La hepcidina se considera un mediador clave de anemia e hipoferremia en pacientes con AR La infusión de IL-6 en sujetos humanos sanos estimula la producción de hepcidina 8 * p <0, Infusión p <0,001 Horas Extraído de Nemeth E et al Después p <0, * La línea continua gruesa representa la media geométrica de los niveles de hepcidina en orina en 6 sujetos individuales. La líneas punteadas representan las mediciones individuales de los niveles de hepcidina en orina. 1. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology. 2010;49: Tanaka T et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6: Gabay C, Kushner I. N Engl J Med. 1999;340: Koj A. Biochim Biophys Acta. 1996;1317: Heinrich PC et al. Biochem J. 1990;265: Navarro-Compán V et al. Rheumatology. 2015;54: Weiss G, Schett G. Nat Rev Rheumatol. 2013;9: Nemeth E et al. J Clin Invest. 2004;113:

10 El aumento de la señalización de la IL-6 podría favorecer la resorción ósea Osteoblasto Condiciones normales AR Osteoclasto Señalización de IL-6 Formación ósea Resorción ósea En condiciones normales, existe un delicado equilibrio entre formación y resorción ósea. 1 En la AR, la elevación en la señalización de IL-6 favorece un aumento de la resorción ósea, lo que contribuye a la pérdida ósea sistémica. 1 La elevación en la señalización de IL-6 aumenta la función osteoclástica, lo que genera un aumento de la resorción ósea. 2 La señalización de la IL-6 inhibe la diferenciación de osteoblastos y disminuye la formación ósea. 3 El aumento de la resorción ósea aumenta del riesgo de fracturas para los pacientes Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014: doi: /2014/ De Benedetti et al. Arthritis Rheum. 2006;54: Kaneshiro S et al. J Bone Miner Metab. 2014;32: Goldring SR. Bone. 2015;80:

11 La IL-6 contribuye a la resorción ósea en la AR El equilibrio entre la formación y la resorción ósea está relacionado en gran medida con la proporción entre RANKL y OPG. 1 La IL-6 puede afectar a la proporción entre RANKL y OPG al estimular directamente los osteoblastos para aumentar la expresión de RANKL o mediante la activación de los linfocitos Th El aumento en la proporción entre RANKL y OPG favorece de la resorción ósea. 1 La IL-6 también induce la formación de osteoclastos independiente de RANKL. 5 Osteoblasto Linfocito T virgen IL-6/sIL-6R IL-6 TGF-β IL-17 Linfocito Th17 RANKL IL-17 Precursor de osteoclasto RANK OPG Osteoclasto activado RANKL soluble Aumento de la resorción ósea OPG: osteoprotegerina; RANK: receptor activador del factor nuclear κb; sil-6r: receptor soluble de la IL Boyce BF, Xing L. Arthritis Res Ther. 2007;9(suppl 1):S1-S7. doi: /ar Palmqvist P et al. J Immunol. 2002;169: Sato K et al. J Exp Med. 2006;203: Lubberts E et al. J Immunol. 2003;170: Kudo O et al. Bone. 2003;32:1-7. IL-6 Activación de osteoclastos independiente de RANKL

12 Conclusiones La IL-6 es una citoquina multifuncional que inicia la señalización, lo que puede repercutir sobre las funciones de una amplia variedad de células y procesos fisiológicos de todo el cuerpo. 1 La IL-6 es una de las citoquinas más abundantes en el suero y el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas de pacientes de AR y está relacionada con la actividad de la enfermedad y la destrucción articular. 2 Los niveles elevados de señalización de IL-6 desempeñan un papel importante en la AR y pueden contribuir a las manifestaciones articulares y sistémicas de la enfermedad. 2 La IL-6 afecta a las células que contribuyen a las manifestaciones articulares de la AR, incluidos los linfocitos Th17, los STF y los osteoclastos. 3-5 La señalización de IL-6 contribuye a muchas manifestaciones sistémicas de la AR, incluidas la astenia y la anemia, la respuesta de fase aguda y el aumento de la resorción ósea. 2 Para más información, véase el monográfico Contribuciones de la IL-6 a las manifestaciones de la AR. 1. Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10: Dayer J-M, Choy E. Rheumatology. 2010;49: Ota M et al. J Bone Miner Metab. 2015;33: Hashizume M et al. Rheumatology. 2008;47: Kudo O et al. Bone. 2003;32:1-7.

13 Bibliografía de la diapositiva 4 1. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006;441: Zheng Y, Sun L, Jiang T, Zhang D, He D, Nie H. TNFα promotes Th17 cell differentiation through IL-6 and IL-1β produced by monocytes in rheumatoid arthritis. J Immunol Res. 2014;2014: Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Blockade of interleukin 6 signaling induces marked neutropenia in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009;36: Ota M, Yanagisawa M, Tachibana H, et al. A significant induction of neutrophilic chemoattractants but not RANKL in synoviocytes stimulated with interleukin 17. J Bone Miner Metab. 2015;33: Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology. 2010;49: Muraguchi A, Hirano T, Tang B, et al. The essential role of B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IL-6) for the terminal differentiation of B cells. J Exp Med. 1988;167: Jego G, Bataille R, Pellat-Deceunynck C. Interleukin-6 is a growth factor for nonmalignant human plasmablasts. Blood. 2001;97: Wong PKK, Quinn JMW, Sims NA, van Nieuwenhuijze A, Campbell IK, Wicks IP. Interleukin-6 modulates production of T lymphocyte-derived cytokines in antigen-induced arthritis and drives inflammation-induced osteoclastogenesis. Arthritis Rheum. 2006;54: Palmqvist P, Persson E, Conaway HH, Lerner UH. IL-6, leukemia inhibitory factor, and oncostatin M stimulate bone resorption and regulate the expression of receptor activator of NF-кB ligand, osteoprotegerin, and receptor activator of NF-кB in mouse calvariae. J Immunol. 2002;169: Ishimi Y, Miyaura C, Jin CH, et al. IL-6 is produced by osteoblasts and induces bone resorption. J Immunol. 1990;145: Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J.1990;265: Molenaar ETH, Voskuyl AE, Familian A, van Mierlo GJ, Dijkmans BAC, Hack CE. Complement activation in patients with rheumatoid arthritis mediated in part by C-reactive protein. Arthritis Rheum. 2001;44: Nakahara H, Song J, Sugimoto M, et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48: Mihara M, Moriya Y, Kishimoto T, Ohsugi Y. Interleukin-6 (IL-6) induces the proliferation of synovial fibroblastic cells in the presence of soluble IL-6 receptor. Br J Rheumatol. 1995;34: Hashizume M, Hayakawa N, Mihara M. IL-6 trans-signalling directly induces RANKL on fibroblast-like synovial cells and is involved in RANKL induction by TNF-α and IL-17. Rheumatology. 2008;47: