Anti-EGFR: El control sostenido. Dr. Oscar Juan Vidal Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia

Transcripción

1 Anti-EGFR: El control sostenido Dr. Oscar Juan Vidal Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia

2 Mutaciones de EGFR Las mutaciones somáticas en el dominio TK de EGFR se asocian de forma relevante a la respuesta a los ITK-EGFR

3 1st line therapy: Phase III trials in EGFR + Author Study Agent N EGFR + (PS2) ORR Median PFS (mo) PFS HR OS (mo) OS HR Crossover % Mok et al IPASS Gefitinib 261 (10%) 71.2% vs 47.3% 9.8 vs ( ) 21.6 vs ( ) 39.5 Han et al First-SIGNAL Gefitinib 42 (9%) 84.6% vs 37.5% 8.0 vs ( ) 27.2 vs ( ) 75 Mitsudomi et al WJTOG 3405 Gefitinib 172 (0%) 62.1% vs 32.2% 9.2 vs ( ) 30.9 vs NR 1.25 ( ) 59.3 Maemondo et al NEJGSG002 Gefitinib 230 (1%) 73.7% vs 30.7% 10.8 vs ( ) 30.5 vs ( ) 94.6 Zhou et al OPTIMAL Erlotinib 154 (6%) 83% vs 36% 13.7 vs ( ) 22.7 vs ( ) NA Rosell et al EURTAC Erlotinib 174 (14%) 58% vs 15% 9.7 vs ( ) 19.3 vs ( ) 76 Sequist et al LUX-Lung 3 Afatinib 345 (0%) 56% vs 23% 13.6 vs ( ) 31.6 vs ( ) 75 Wu et al LUX-Lung 6 Afatinib 364 (0%) 67% vs 23% 11.0 vs ( ) 23.6 vs ( ) 56 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10): Han J-Y, et al. J Clin Oncol. 2012; 30: Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11(2): Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362(25): Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12(8): Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl): abstract Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13: Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31(27): Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014;15(2): Juan O. Ther Adv Med Oncol 2017

4 El control sostenido cómo prolongar el control? Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. Son todos iguales? Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. Combinaciones con EGFR-TKI? Tratamiento a la progresión

5 El control sostenido cómo prolongar el control? Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. Son todos iguales? Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. Combinaciones con EGFR-TKI? Tratamiento a la progresión

6 LUX-Lung 7

7 ORR ORR (%) Objective response and duration of response (independent review) 80% 80 p= % 40% 70% 56% Median DoR (months) Afatinib (n=112) Gefitinib (n=89) % CI ( ) ( ) 20% 0% 0 Afatinib Gefitinib Afatinib n=112/160 n=89/159 DoR, duration of response

8 Estimated PFS probability PFS by independent review Afatinib (n=160) Gefitinib (n=159) Median PFS (months) HR (95% CI) 0.73 ( ) p value No. of patients Afatinib Gefitinib % p= % p= % 8% Time (months)

9 Overall summary of AEs Events, % Afatinib (n=160) Gefitinib (n=159) Any AE Drug-related AEs AEs leading to dose reduction* * Drug-related AEs leading to discontinuation Serious AEs Drug-related serious AEs Drug-related fatal AE *No dose reductions foreseen for gefitinib according to prescribing information Including four patients with drug-related ILD (no drug-related ILD on afatinib) One patient died of hepatic failure AE, adverse event; ILD, interstitial lung disease

10 Drug-related AEs (>10%) Afatinib (n=160) Gefitinib (n=159) AE category, % All Grade 3 All Grade 3 Diarrhea Rash/acne* Stomatitis* Paronychia* Dry skin Pruritus Fatigue* Decreased appetite Nausea Alopecia Vomiting ALT increased AST increased *Grouped terms of AEs Plus 1 case of grade 4 diarrhea Plus 1 case of grade 4 increased ALT ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase

11 ARCHER 1050: Study Design Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

12 PFS: Blinded Independent Review <br />(ITT population) Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

13 Adverse Events from Any Cause Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

14 Dose Modification Presented By Tony Mok at 2017 ASCO Annual Meeting

15 El control sostenido cómo prolongar el control? Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. Son todos iguales? Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. Combinaciones con EGFR-TKI? Tratamiento a la progresión

16 VEGF up-regulation in EGFR-resistant Dual inhibition of EGFR and VEGF Viloria-Petit A. Cancer Res 2001 Naumov GN. CCR 2009

17 JO25567: study design Stage IIIB/IV or recurrent NSCLC Non-squamous histology EGFR Mut+ Avastin 15mg/kg i.v q3w + Tarceva 150mg/day (A+T) PD exon 19 deletion / L858R* No prior treatment R 1:1 Stratified by: gender, stage, smoking status, EGFR Mut type ECOG PS 0 1 (n=150) Tarceva 150mg/day (T) PD Primary endpoint PFS by independent review *T790M excluded EGFR mutation assays performed at investigational site using: PNA LNA PCR Clamp PCR-Invader, Cycleave or Other methods Secondary endpoints OS ORR DCR Response duration QoL Safety Exploratory endpoints Biomarkers Kato, et al. ASCO 2014

18 JO255567: PFS by independent review in all patients (primary endpoint) II JO25567 Phase II trial Kato et al. ASCO 2015

19 JO255567: PFS by EGFR mutation type II JO25567 Phase II trial Kato et al. ASCO 2015

20 ETOP 2-11 BELIEF: An open-label multicenter phase II trial Screening and Registration Phase Treatment and Evaluation Phase Procedures at Progression Eligible and EGFR ex 19 del or L858R mutations 150 mg erlotinib daily and 15 mg/kg bevacizumab every 3 weeks until progression or unacceptable toxicity Substudy 1: T790M present (n=35) Recommendation for rebiopsy Substudy 2: T790M absent (n=67) Translational research study subprojects Tumor gene expression array Plasma EGFR mutation monitoring Tumor rebiopsy, gene expression array and mutation analysis Stahel RA. ESMO 2015

21 1ª línea EGFR m+ Erlotinib + BVZ BELIEF Phase II trial Fase II BELIEF (2015 ECC) 1ª Línea: erlotinib + BVZ n=109 EGFRm+ (Del 19, L858R) 37 pts T790m+ pretratamiento SLP 1a: 72.4% SLPm 16m TRO: 70.3% 72 pts T790m- pretratamiento SLP 1a: 49.4% SLPm: 10.5m TRO: 79.2%

22 RELAY: phase 1b/III study of erlotinib + ramucirumab in EGFR Mut+ patients

23 Intratumoral heterogeneity Cai et al. JCO 2015

24 FASTACT-2: Biomarker analysis PFS in EGFR vs 6.9 m OS in EGFR vs 20.6 m Wu et al. Lancet Oncol 2013

25 El control sostenido cómo prolongar el control? Elección del EGFR-TKI en 1ª línea. Son todos iguales? Retraso aparición resistencias. La heterogeneidad tumoral. Combinaciones con EGFR-TKI? Tratamiento a la progresión Progresión indolente y asintomática Progresión local Progresión sintomática

26 Progresión indolente y asintomática: Continuar con EGFR-TKI? ASPIRATION trial Park, JAMA Oncol 2016

27 Progresión local Tratamiento local? Weickhart, J Thorac Oncol 2012

28 Progresión sintomática: Modificación del TKI/ Switch : No evidencia Combinación TKI/Quimioterapia: Estudio IMPRESS Continuation of gefitinib with chemotherapy at PD, NOT improve PFS neither OS Soria, Lancet Oncol, 2015

29 El control sostenido cómo prolongar el control? Tratamiento a la progresión sintomática Quimioterapia Tratamiento personalizado

30 Mechanism of acquired resistance to EGFR-TKI Yu HA,, et al. Clinical Cancer Research Apr 15;19(8):

31 Mecanismos de resistencia frente a EGFR-TKI: T790M

32 El control sostenido cómo prolongar el control? Tratamiento a la progresión sintomática Quimioterapia Tratamiento personalizado T790M+: TKI de 3ª generación

33 Preclinical Activity GI GI 50 [nm] in Multiple Cellular Proliferation Assays Tarceva (Roche) Iressa (AZ) Giotrif (BI) Osimertinib (AZ) Rociletinib (Clovis) ASP8273 (Astellas) BI 694 (BI) EGFR WT A431 EGFR WT H358 EGFR L858R/T79 0M NCI- H1975 EGFR Del19/T79 0M PC9GR EGFR Del 19 HCC * * tbc tbc > tbc 9 * H2H studies needed: Other Models e.g. Calu3 : IC50 [nm] :650 3G EGFR TKIs make a covalent bond with Cys797 in EGFR (at the ATP binding site) BI 694 displays potent EGFR Mutant-specific inhibition BI 694 overall best compares to 3 rd Gen EGFR TKI profile

34 Resultados del Ensayo fase I con AZD9291 (Osimertinib) T790M positiva T790M negativa 138 pacientes con tumores T790M evaluables para respuesta Tasa de respuesta: 61% (95%CI, 52-70) Tasa de control de enfermedad: 95% 62 pacientes con tumores T790M negativos 61 evaluables para respuesta Tasa de respuesta: 21% (95%CI, 12-34) Tasa de control de enfermedad: 61% Jänne, N Engl J Med, 2015

35 Osimertinib (AZD9291): AURA 1 Median PFS T790M+ T790M- 9.6 m 2.8 m Panne PA. NEJM 2015; 372: 1689

36 Eficacia de osimertinib en pacientes T790M: AURA 2 Goss et al, Lancet Oncol 2016

37 Eficacia de osimertinib en pacientes T790M: AURA 2 Progresion free survival Goss et al, Lancet Oncol 2016

38 Osimertinib frente a quimioterapia: AURA 3 Mok NEJM 2016

39 Re-biopsy? Plasma Genotiping (BEAMing) and outcome in AURA trial Oxnard et al. ELCC, JCO 2016

40 Mecanismos de resistencia a Osimertinib Met ampli Piotrowska, JCO 2017, abs 9020

41 El control sostenido cómo prolongar el control? Tratamiento a la progresión sintomática Quimioterapia Tratamiento personalizado T790M+: TKI de 3ª generación T790M-: Tratamiento personalizado

42 Mechanismos de resistencia a EGFR-TKI

43 Resultados del Ensayo fase Ib: Afatinib y cetuximab tras progresión a TKI EGFR de 1ª y 2ª generación

44 Quimioterapia a la progresión de EGFR-TKI: Afatinib/paclitaxel

45 Transición epitelio mesenquimal y Axl Zhang et al. Nature Genetics 2012

46 Inmunoterapia en EGFR+ Lee et al. JTO 2016

47 Futuro: Desafíos

48 Conclusiones Tratamiento de 1ª línea en EGFR+ Existe un EGFR-TKI mejor? Los de 2ª generación más eficacia y toxicidad Papel de los antiangiogéncios Tratamiento personalizado a la progresión T790M+: Osimertinib T790M-: Personalizado según mecanismo de resistencia Afatinib/cetuximab Biopsia líquida Futuro: Definir secuencia óptima