Mariano Provencio Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Puerta de Hierro. Tratamiento EGFR

Transcripción

1 Mariano Provencio Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Puerta de Hierro Tratamiento EGFR

2 Agenda Introducción Actividad de cada TKI individualmente frente a quimioterapia Actividad: Comparación entre TKIs Toxicidad: Comparación entre TKIs

3 Lung Cancer Molecular Consortium Analysis in Lung Adenocarcinomas EGFR 17%

4

5 a few years ago they told us Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non small-cell lung cancer: results from a randomised, placebocontrolled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) N. Thatcher Lancet 2005; 366: Interpretation : Treatment with gefitinib was not associated with significant improvement in survival in either coprimary population. There was pronounced heterogeneity in survival outcomes between groups of patients, with some evidence of benefit among never-smokers and patients of Asian origin N. Thatcher Lancet 2005; 366:

6 Agenda Introducción Actividad de cada TKI individualmente frente a quimioterapia Actividad: Comparación entre TKIs Toxicidad: Comparación entre TKIs

7 Agenda Introducción Actividad de cada TKI individualmente y frente a quimioterapia Actividad: Comparación entre TKIs Toxicidad: Comparación entre TKIs

8 TKI-Inhibitors in first-line From 2005 to 2008 : 2105 p (16% mutated) GECP Erlotinib: first-line: 217 QT Erlotinib: 27 m Response Number Completa 24 (12,2%) Parcial 115 (58,4%) Progressive 20 ( 10,2%) ORR 139 (70,6%; IC 95%: 63,8-76,5)

9 IPASS

10 EURTAC study design Chemonaїve Erlotinib 150mg/day PD Stage IIIB/IV NSCLC EGFR exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation ECOG PS 0 2 (n=174) R Stratification Mutation type ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Platinum-based doublet chemotherapy q3wks x 4 cycles* PD Primary endpoint Secondary endpoints Progression-free survival (PFS) interim analysis planned at 88 events Objective response rate Overall survival (OS) Location of progression Safety EGFR mutation analysis in serum Quality of life ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; PD = progressive disease *Cisplatin 75mg/m 2 d1 / docetaxel 75mg/m 2 d1; cisplatin 75mg/m 2 d1 / gemcitabine 1250mg/m 2 d1,8; carboplatin AUC6 d1 / docetaxel 75mg/m 2 d1; carboplatin AUC5 d1 / gemcitabine 1000mg/m 2 d1,8 Rosell R et al. Lancet Oncology 2012

11

12 First-line Treatment With EGFR TKIs vs Chemotherapy in EGFR-Mutated Patients (First G) Study Treatment N Median PFS (mos) Median OS Maemondo [1] Mitsudomi [2,3] OPTIMAL [4,5] EURTAC [6] Gefitinib vs carboplatin/ paclitaxel Gefitinib vs cisplatin/ docetaxel Erlotinib vs carboplatin/ gemcitabine Erlotinib vs platinum-based chemotherapy vs 5.4 (P <.001) 9.2 vs 6.3 (P <.0001) 13.1 vs 4.6 (P <.0001) 9.7 vs 5.2 (P <.0001) 30.5 vs 23.6 (P =.31) 36 vs 39 (HR: 1.19) HR: (P =.65) 19.3 vs 19.5 (P =.87) 1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362: Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11: Mitsudomi T, et a. ASCO Abstract Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12: Zhang C, et al. ASCO Abstract Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:

13 Se pueden mejorar los resultados?

14 First, second and third-generation EGFR TKI s First-generation EGFR TKIs Include erlotinib and gefitinib Characterized by reversible (eg, noncovalent) binding to EGFR Target disease characterized by an EGFR-sensitizing mutation Second-generation Include Afatinib and the investigational agent, dacomitinib Characterized by irreversible (eg, covalent) binding to EGFR Third-generation EGFR TKIs Include AZD 9291 and CO-1686 Target and bind irreversibly to tumor characterized by the initial EGFR-sensitizing mutation and EGFR T790M acquired resistance mutation

15 Estudios fase III: LUX-Lung 3 y 6 Adenocarcinoma de pulmón en estadio IIIB (wet)/iv, con mutación del EGFR en el tumor (análisis en el laboratorio central; Therascreen EGFR29 a RGQ PCR) Aleatorización 2:1 Estratificado según la mutación del EGFR (Del19/L858R/otra) LUX-Lung 3 1 (n = 354) LUX-Lung 6 2 (n = 364; pacientes asiáticos) Cisplatino + pemetrexed 75 mg/m mg/m 2 i.v. c/21d, hasta 6 ciclos Afatinib 40 mg/d b Gemcitabina + Cisplatino 1000 mg/m 2 D1, D mg/m 2 i.v. c/21d, hasta 6 ciclos Criterio principal de valoración: SLP (RECIST 1.1, comité de revisión independiente) c Criterios secundarios de valoración: TRO, TCE, DdR, disminución del volumen tumoral, SG, RRP, d seguridad RESIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), DdR = duración de la respuesta; SG = supervivencia global, RRP = resultados reportados por el paciente. a Deleciones EGFR29:19 en el exón 19, 3 inserciones en el exón 20, L858R, L861Q, T790M, G719S, G719A y G719C (o G719X), S768I. b Aumento de la dosis hasta 50 mg si se observa un AA limitante en el ciclo 1. La dosis se reduce en escalones de 10 mg en caso de AA de G3 relacionados o de G2 prolongados. c Evaluaciones del tumor: c/6 sem. hasta la semana 48 y c/12 sem. con posterioridad hasta la progresión/inicio de un tratamiento nuevo. d EQ-5D, EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13 en la aleatorización y c/3 sem. hasta la progresión o hasta un nuevo tratamiento antineoplásico. 1. Sequist et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327; 2. Wu et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):

16 SLP (probabilidad) SLP (probabilidad) Criterio principal de valoración del estudio LUX-Lung 3 (pem): SLP por comité de revisión independiente SLP en la población global SLP en pacientes con mutaciones frecuentes Afatinib (n = 230) Cis/Pem (n = 115) Afatinib (n = 204) Cis/Pem (n = 104) Episodio de SLP, n (%) 152 (66) 69 (60) Episodio de SLP, n (%) 130 (64) 61 (59) 1,0 0,8 Mediana de SLP (meses) 11,1 6,9 HR (IC del 95 %) Valor de p 0,58 (0,43-0,78) p < 0,001 1,0 0,8 Mediana de SLP (meses) 13,6 6,9 HR (IC del 95 %) Valor de p 0,47 (0,34-0,65) p < 0,0001 0,6 0,4 0, % 47 % Afatinib Cis/Pem 0,6 0,4 0,2 21 % 51 % Afatinib Cis/Pem N.º en riesgo: Meses Afatinib Cis/Pem N.º en riesgo: Meses Afatinib Cis/Pem SLP = supervivencia libre de progresión, HR = hazard ratio. Mutaciones frecuentes: deleción del exón 19 del EGFR, mutación puntual del exón 21 del EGFR que provoca la sustitución del aminoácido L858R. 1. Sequist et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327

17 SLP (probabilidad) SLP (probabilidad) Criterio principal de valoración del estudio LUX-Lung 6: SLP por comité de revisión independiente y revisión del investigador SLP por revisión independiente: SLP por revisión del investigador Afatinib (n = 242) Cis/Gem (n = 122) Afatinib (n = 242) Cis/Gem (n = 122) 1,0 0,8 0,6 Mediana de SLP (meses) HR (IC del 95 %) Valor de p 47 % 11,0 5,6 0,28 (0,20-0,39) p < 0,0001 Afatinib Cis/Gem 1,0 0,8 0,6 Mediana de SLP (meses) 13,7 5,6 HR (IC del 95 %) Valor de p 56 % 0,26 (0,19-0,36) p < 0,0001 Afatinib Cis/Gem 0,4 0,4 0,2 2 % 2 % SSP, meses N.º en riesgo: Afatinib Cis/Gem ,2 0 4 % SSP, meses N.º en riesgo: Afatinib Cis/Gem SLP = supervivencia libre de progresión, HR = hazard ratio. 1. Wu et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):

18 Probabilidad estimada de la SLP Criterio principal de valoración de los estudios LUX-Lung 3 y 6: SLP en pacientes con mutaciones comunes por comité de revisión independiente 1,0 LUX-Lung 3 1 (n = 308) Afatinib vs Cis/Pem LUX-Lung 6 2,3 (n = 324) Afatinib vs Cis/Gem 0,8 0,6 0,4 Mediana de la SLP 13,6 meses frente a 6,9 meses 11,0 meses frente a 5,6 meses HR 0,47, p < 0,0001 0,25, p < 0,0001 Afatinib LUX-Lung 3 Cis/Pem LUX-Lung 3 Afatinib LUX-Lung 6 Cis/Gem LUX-Lung 6 0,2. N.º en riesgo: LL3 Afatinib 204 0, LL3 Cis/Pem Tiempo de supervivencia sin progresión (meses) LL6 Afatinib LL6 Cis/Gem *Deleciones del exón 19 o sustituciones del exón 21 [L858R] SLP = supervivencia libre de progresión 1. Sequist et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327; 2. Wu et al. Lancet Oncol. 2014;15(2): ; 3. Datos de archivo. Boehringer Ingelheim.

19 Probabilidad calculada de la SG Probabilidad calculada de la SG Estudios LUX-Lung 3 y 6 - Análisis exploratorio combinado de SG: subgrupos Del19 y L858R Del19 L858R 1,0 1,0 0,8 0,6 Afatinib Quimioterapia 0,8 0,6 Afatinib Quimioterapia 0,4 0,4 0,2 0,2 N.º en riesgo: Afatinib 40 0, Quimioterapia 119 Tiempo 113 de supervivencia 103 global (meses) N.º en riesgo: Afatinib 40 0, Quimioterapia 93 Tiempo 86 de supervivencia 82 global (meses) Del19 L858R Afatinib (n = 236) Quimio (n = 119) Afatinib (n = 183) Quimio (n = 93) Mediana, meses 31,7 20,7 22,1 26,9 HR (IC del 95 %), valor de p 0,59 (0,45-0,77), p = 0,0001 1,25 (0,92-1,71), P = 0, Yang J et al. J Clin Oncol 2014; 32(suppl 15S) Part I. abstr. 8004; 2 Yang JC-H, et al., et al. The Lancet Oncology.2015; 16(2):

20 Probabilidad calculada de la SG Estudios LUX-Lung 3 y 6 - Análisis exploratorio combinado de SG: subgrupo con mutaciones comunes 1,0 0,8 0,6 Afatinib (n = 419) Mutaciones comunes Quimio (n = 212) Mediana, meses 27,3 24,3 HR (IC del 95 %), valor de p 0,81 (0,66-0,99) p = 0,0374 0,4 0,2 Afatinib Quimioterapia 0, Tiempo de supervivencia global (meses) N.º en riesgo: Afatinib Quimioterapia Yang J et al. J Clin Oncol 2014; 32(suppl 15S) Part I. abstr. 8004; 2 Yang JC-H, Wu Y-L, Schuler M, Sebastian M, Popat S, et al. The Lancet Oncology.2015,

21 Agenda Introducción Actividad de cada TKI individualmente frente a quimioterapia Actividad: Comparación entre TKIs Toxicidad: Comparación entre TKIs

22

23

24 JCO 2016, ahead of print on March

25 Lancet 2016, april

26 Lux lung 7-Primary endpoint:pfs

27

28 2018

29 2018

30 Annals of Oncology 2016

31 PFS all PFS common EGFR m 14.6 m vs 9.6 m n.s. PFS mut m vs 10 m HR: 0.5 p:0.05 PFS mut 21 PFS del 19 Annals of Oncology 27, 2016

32 Dacomitinib

33

34

35

36

37

38 Agenda Introducción Actividad de cada TKI individualmente frente a quimioterapia Actividad: Comparación entre TKIs conocidos Toxicidad: Comparación entre TKIs Nuevos TKIs

39 Toxicity Plos One 2014

40 Toxicity afatinib vs gefitinib (Lux lung 7) Frequency and severity of all-cause SAE were similar: 99% vs 100% grade >3: 57% (afatinib) vs 52% (gefitinib) SAEs drug-related: 11% (17 p) afatinib vs 4% (7p) gefitinib the most frequent were: Diarrhoea: 10 (6%) vs 1 (1%) gefitinib Interstitial LD :0 (0%) vs 4 (3%) gefitinib AST/ALT: 0 (0%) vs 14 (9%) Discontinuation: 10 (6%) in each treatment group Lancet 2016

41 Toxicity Dacomitinib Diarrhea: 86% Stomatitis: 57% Paronychia: 57% Acne: 41% Rash: 37%

42 First, second and third-generation EGFR TKI s First-generation EGFR TKIs Include erlotinib and gefitinib Characterized by reversible (eg, noncovalent) binding to EGFR Target disease characterized by an EGFR-sensitizing mutation Second-generation Include Afatinib and the investigational agent, dacomitinib Characterized by irreversible (eg, covalent) binding to EGFR Recent evidence suggests that afatinib may be particulary effective in patients with disease EGFR exon 19 delection Third-generation EGFR TKIs Include AZD 9291 and CO-1686 Target and bind irreversibly to tumor characterized by the initial EGFR-sensitizing mutation and EGFR T790M acquired resistance mutation

43 T790M +: median progression-free survival: 9.6 months (maturity:30%) 88% response > 6 months

44

45

46

47

48 ASCO 2018

49

50 BIOLOGICAL BASES BIOMARKER IDENTIFICATION RIGHT DRUG RIGHT PATIENT Carefull right target

51 Gracias!!

52 At the time of progression, about 60% of patients (regardless of race or ethnic) are found to have a p.thr790met point mutation (T790M) in the gene encoding EGFR. The presence of T790M variant reduces bindings to the ATP binding pocket, reducing EGFR-TKI-mediated inhibition of downstream signaling There are minor clones with T790M + with low allelic frequencies identified in naïve tumors o very rare: T790M in patients with a germline polymorphism associated with familial cancer syndromes

53