Hepatocarcinoma: estadio avanzado

Transcripción

1 Hepatocarcinoma: estadio avanzado María Varela 11 de noviembre de :50 a 10:15 h Médico adjunto Sección de Hepatología Servicio de Digestivo Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo maria.varela.calvo@gmail.com

2 Guías para el manejo del carcinoma hepatocelular Med Clin (Barc). 2016;146(11):511.e1 511.e22 Conferencia de consenso Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualización del documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH Alejandro Forner a,b, María Reig a,b, María Varela c, Marta Burrel d, Jaime Feliu e, Javier Briceño f, Javier Sastre g, Luis Martí-Bonmati h, Josep María Llovet a,b,i, José Ignacio Bilbao j, Bruno Sangro b,k, Fernando Pardo l, Carmen Ayuso d, Concepció Bru d, Josep Tabernero m y Jordi Bruix a,b, Forner et al. Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Actualización del documento de consenso de la AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22 2

3 Grupo CHC de Trabajo = manejo de CHC multidisciplinar del HUCA. Oviedo Grupo de Trabajo de CHC del HUCA. Oviedo 3

4 4 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Define si este paciente presenta un carcinoma hepatocelular en estadio avanzado. Varón de 56 años con astenia y malestar general que en un chequeo rutinario de empresa detectan elevación de AST/ALT/GGT. Se hace una ecografía donde observan una lesión focal hepática sobre un hígado con morfología cirrótica, esplenomegalia y circulación colateral. El TC multifásico hepático muestra un nódulo hipercaptante en fase arterial con lavado en fase de equilibrio de 7 cm en segmento VIII con invasión de la rama portal derecha. AFP 2500 ng/ml (VN < 10).

5 PREGUNTA 1 Define si este paciente presenta un carcinoma hepatocelular en estadio avanzado. Varón 56 años astenia y malestar general hígado con cirrosis e hipertensión portal CHC 7 cm con invasión vascular AFP 2500 ng/ml OPCIONES: 1. Sí porque tiene síntomas 2. Sí porque tiene invasión vascular 3. Sí porque presenta AFP > 1000 ng/ml 4. Sí porque mide > 5 cm 5

6 PREGUNTA 1 (RESPUESTA) Define si este paciente presenta un carcinoma hepatocelular en estadio avanzado. Varón 56 años astenia y malestar general hígado con cirrosis e hipertensión portal CHC 7 cm con invasión vascular AFP 2500 ng/ml OPCIONES: 1. Sí porque tiene síntomas 2. Sí porque tiene invasión vascular 3. Sí porque presenta AFP > 1000 ng/ml 4. Sí porque mide > 5 cm 6

7 7 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22

8 8 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Definición de acuerdo a las guías: Función hepática conservada *No encefalopatía *No ascitis / ascitis controlada con diuréticos *Estado nutricional aceptable Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22

9 9 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Definición de acuerdo a las guías: Invasión Vascular y/o Extensión extrahepática * Estudio dinámico multifásico hepático * TC de tórax- abdomen- pelvis Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22

10 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Definición de acuerdo a las guías: Presencia de síntomas ECOG 0: El paciente está asintomático y es capaz de realizar un trabajo y actividades normales. ECOG 1: El paciente presenta síntomas pero se desenvuelve normalmente. Sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno. ECOG 2: El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día (< 50% del tiempo) además de la noche. [ ] ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22. Oken, MM et al. Am J Clin Oncol. 1982: 5;

11 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Definición de acuerdo a las guías: Presencia de síntomas Diagnóstico diferencial con otras causas de síntomas: - Anemia - Hipotiroidismo - Insomnio - Ansiedad - Depresión - FÁRMACOS Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22. Oken, MM et al. Am J Clin Oncol. 1982: 5;

12 Supervivencia de acuerdo al ECOG PS basal: p < p = n = 143 PS meses (IC 95% ) PS meses (IC 95% ) n = 63 PS meses (IC 95% ) PS meses (IC 95% ) Varela M, Reig M et al. Comunicación Oral. XL Congreso AEEH. Madrid Febrero

13 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Conversación difícil: Expectativa vital general menor de 1 año Tratamiento con intención paliativa con efectos secundarios Fase de evaluación - Radiológica - Clínica: nutricional/ co- morbilidad/ tratamientos concomitantes Prevención de hemorragia por varices Abstinencia del consumo de alcohol - Social: expectativas, miedos, soporte domiciliario y sanitario Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

14 PREGUNTA 2 Cuál es el tratamiento de elección de un paciente con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado? OPCIONES: 1. Quimioembolización transarterial hepática 2. Trasplante hepático 3. Sorafenib 4. Quimioterapia sistémica 14

15 PREGUNTA 2 (RESPUESTA) Cuál es el tratamiento de elección de un paciente con carcinoma hepatocelular en estadio avanzado? OPCIONES: 1. Quimioembolización transarterial hepática 2. Trasplante hepático 3. Sorafenib 4. Quimioterapia sistémica 15

16 Carcinoma hepatocelular en estadio avanzado Forner et al. Med Clin (Barc). 2016; 146 (11): 511.e1-511.e22 1

17 Sorafenib Wilhelm SM, et al. Cancer Res Oct 1;64(19):

18 Sorafenib Gastroenterol Hepatol. 2010;33(10): Gastroenterología y Hepatología ARTÍCULO ESPECIAL Recomendaciones de manejo de Sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular Recommendations for the management of Sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma María Reig a, Ana Matilla b, Javier Bustamante c, Luís Castells d, Manuel de La Mata e, Manuel Delgado f, José María Moreno g, Alejandro Forner h y María Varela i, ReigM et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

19 Sorafenib Se metaboliza a través del CP450 3A4 y de la vía de glucuronidación 1A9 (interacciones farmacológicas). Inhibe la UGT1A1 (enzima alterada en la enfermedad de Gilbert). No requiere ajuste de dosis por peso, edad, sexo o función renal. Estudio SHARP: la mediana de supervivencia global fue de 10,7 meses en el grupo con sorafenib y de 7,9 meses en el grupo placebo (hazard ratio 0.69; intervalo de confianza del 95%: 0.55 a 0.87; p <0,001). Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4): Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009;10(1): Bruix J et al. J Hepatol 2017: S (17) Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

20 Sorafenib Dosis recomendada 800 mg al día: 400 mg (2 200 mg comprimidos) dos veces al día, por vía oral, en ayunas o con una comida baja en grasas. Duración del tratamiento: El tratamiento debe continuarse hasta la ausencia de beneficio clínico o cuando aparezca una toxicidad intolerable. Reducción de dosis: Para el manejo de reacciones adversas puede ser necesario reducir la dosis de sorafenib o interrumpir temporalmente el tratamiento. Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4): Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009;10(1): Bruix J et al. J Hepatol 2017: S (17) Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

21 PREGUNTA 3 Qué aspectos hay que evaluar antes de empezar el tratamiento con sorafenib? OPCIONES: 1. Perfil cardiovascular. Control de tensión arterial 2. Estado de la piel 3. Estado anímico 4. Estado nutricional 21

22 PREGUNTA 3 (RESPUESTA) Qué aspectos hay que evaluar antes de empezar el tratamiento con sorafenib? OPCIONES: 1. Perfil cardiovascular. Control de tensión arterial 2. Estado de la piel 3. Estado anímico 4. Estado nutricional 22

23 Manejo de los efectos adversos EA Meses 1-2 Hipertensión arterial Reacción mano- pie Rash Edema - Prurito Síntomas gastrointestinales Meses 3-6 ADEMÁS Foliculitis Piel seca Otros > 6 meses ADEMÁS Eventos cardiovasculares Trombosis Isquemia Complicaciones de la cirrosis Seguimiento Inicio SOR ü Visitas programadas: Cada días (Evaluación clínica y de laboratorio). ü Visitas no programadas por efectos adversos, dudas, etc. Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

24 Tratamiento sintomático de los efectos adversos del primer mes de tratamiento con sorafenib Ø Astenia: Horario regular de vigilia y sueño Actividad física Tratamiento de insomnio/ dolor/ ansiedad/ depresión Ø Aumento del nº de deposiciones: Ajustes dietéticos. Probióticos? Plantago. Loperamida. Fibra soluble/insoluble Ø Hipertensión arterial: Diario de pacientes. Dieta sin sal. Carvedilol. Amlodipino. IECAs. ARA 2 24

25 Aspectos críticos durante el tratamiento Qué hay que hacer? Reacción cutánea (síndrome mano pie) grado III SUSPENDER sorafenib Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

26 Valor pronóstico de los efectos dermatológicos tempranos Cumulative incidence of death Median OS No DAE60: 10.1 months (95% CI: ) Median OS DAE60: 18.2 months (95% CI: ) No Yes Prospective study Number of patients Time death (months) OS, overall survival; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events DAE60: CTCAE Grade II dermatological adverse events within 60 days Reig M et al. J Hepatol 2014; 61 (2):

27 Sorafenib and SKIN toxicity Validación externa: tiempo a progresión y supervivencia según los efectos dermatológicos tempranos DAE60 Present (n=54): median OS 31 months DAE60 Absent (n=73): median OS 14 months Branco F et al. Ann Hepatol. 2017;16(2):

28 Aspectos críticos durante el tratamiento Child A 5 puntos sin ascitis ni encefalopatía Sorafenib 400 mg al día A Diarrea grado I ECOG PS 1 Síndrome mano- pie II B Diarrea grado I ECOG PS 1 Síndrome mano- pie II C Diarrea grado I ECOG PS 3 Síndrome mano- pie II Enfermedad estable (TC) MANTENER sorafenib Respuesta parcial (TC) Progresión (TC) SUSPENDER sorafenib TC: tomografía computada Reig M et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 33 (10):

29 Criterios radiológicos y tratamiento sistémico RECIST v1.0 EASL mrecist Choi criteria BCLC_RECIST Edeline J et al. Cancer 2012; 118 (1): Salvaggio G et al. Radiol Med 2014; 119 (4): Ronot M et al. Oncologist 2014; 19 (4): Gavanier M et al. Eur J Radiol 2016; 85 (19: Lo importante es definir la progresión 29

30 Valor pronóstico del patrón de progresión y supervivencia post- progresión a sorafenib Patrón de progresión Supervivencia post- progresión Crecimiento de lesiones intra- hepáticas (IHG) Crecimiento de lesiones extra- hepáticas (EHG) Nuevas lesiones intra- hepáticas (NIH) Nuevas lesiones extra- hepáticas(neh) BCLC n- 85 (%) 48.2 % 10.6 % 23.5 % 17.6 % Reig M et al. Hepatology 2013; 58 (6):

31 Validación externa: patrón de progresión y supervivencia post- progresión a sorafenib Fu SR et al. Asian Pac J Cancer Prev 2014;; 15 (7): Okuyama H et al. Oncology 2015;; 88: Lee IC et al. Medicine (Baltimore) 2015;; 94 (14):e688. Iavarone M et al. Hepatology 2015;; 62: Ogasawara S et al. Invest New Drugs 2016;; 34 (2): Wada Yet al. PloS One 2016;; 11 (1):e

32 Suspenderías sorafenib en este momento? Child A 5 puntos; no ascitis; no encefalopatía; ECOG- PS 1 Sorafenib 400 mg/día. Efectos adversos leves A B C Progresión (TC) Crecimiento intrahepático Progresión (TC) Crecimiento intra y extrahepático Progresión (TC) Nuevas lesiones extrahepáticas MANTENER SORAFENIB? Stop sorafenib 2ª línea TC: tomografía computada Reig M et al. Hepatology 2013; 58 (6): Opinión personal M Varela 32

33 33 Sorafenib: otros factores pronósticos n=827 pacientes (SHARP/ Asia- Pacific): 2 RCT fase III sorafenib vs placebo Factores de mal pronóstico en pacientes con CHC avanzado:. I neutrófilo / linfocito > 3. Invasión vascular. AFP > 200 ng/dl Factores predictivos de más beneficio con Sorafenib:. Etiología VHC. I neutrófilo / linfocito < 3. Ausencia de metástasis Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359(4): Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009;10(1): Bruix J et al. J Hepatol 2017: S (17)

34 PREGUNTA 4 Qué datos aportan información pronóstica en pacientes bajo tratamiento con sorafenib? OPCIONES: 1. Efectos dermatológicos durante los primeros 60 días 2. Patrón de progresión radiológica 3. Cociente neutrófilo/linfocito 4. Etiología Virus hepatitis C 34

35 PREGUNTA 4 (RESPUESTA) Qué datos aportan información pronóstica en pacientes bajo tratamiento con sorafenib? OPCIONES: 1. Efectos dermatológicos durante los primeros 60 días 2. Patrón de progresión radiológica 3. Cociente neutrófilo/linfocito 4. Etiología Virus hepatitis C 35

36 Otros tratamientos del CHC en estadio avanzado PRIMERA LÍNEA: ü SORAFENIB único tratamiento sistémico aprobado en España ü LENVATINIB (aprobado por FDA) ) SEGUNDA LÍNEA: ü REGORAFENIB aprobado por EMA ü NIVOLUMAB (aprobado por FDA ) en tolerantes a SOR. OTROS: ü Radioembolización con Y 90 (1ª línea, sin enf extrahepática) ü Cabozantinib (2ª línea) ü Ensayos clínicos 3

37 Regorafenib Fármaco antitumoral oral que bloquea de forma potente varias proteinquinasas: incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, - 2, - 3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF- 1, BRAF, BRAFV600E), la metástasis (VEGFR3, PDGFR, FGFR) la inmunidad tumoral (CSF1R). 37

38 Study of Regorafenib After Sorafenib in Patients With Hepatocellular Carcinoma (RESORCE) BAY Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego, de regorafenib vs placebo en pacientes con HCC avanzado con buena tolerancia a sorafenib HCC confirmado en progresión a sorafenib. n=40 BCLC- B o BCLC- C Child A ECOG PS 0 / 1 n=573 OBJETIVO primario: SUPERVIVENCIA OBJETIVOS secundarios: Tiempo hasta progresión radiológica Supervivencia libre de progresión Respuesta tumoral objetiva Control de la enfermedad A 1:2 PLACEBO REGORAFENIB BUENA TOLERANCIA A SORAFENIB: > 400 mg/d > 20 días. Bruix J et al. Lancet. 2017; 389 (10064): NCT

39 Estudio RESORCE Patrón de progresión radiológica similar en ambos brazos. Supervivencia Global Análisis inicial (feb 16) Actualización (ene 17) Regorafenib n=379 Placebo n=194 Regorafenib n=379 Placebo n=194 Pacientes con eventos, n (%) 233 (61) 140 (72) 290 (77) 169 (87) Mediana (IC 95%), meses 10.6 (9.1, 12.1) 7.8 (6.3, 8.8) 10.7 (9.1, 12.2) 7.9 (6.4, 9.0) HR (IC 95%); p- valor 0.63 (0.50, 0.79); < (0.50; 0.75); < Bruix J et al. Lancet. 2017; 389 (10064): Merle P et al. ILCA (oral- 031) 3

40 Estudio RESORCE: los efectos dermatológicos tempranos también tienen valor pronóstico. Efectos adversos: Hipertensión arterial Síndrome mano- pie Fatiga Diarrea 53% pacientes del brazo de REGORAFENIB - Mediana 14 días (1ª manifestación) - Mediana 17 días (peor grado ) Merle P et al. ILCA (oral- 031) 4

41 Estadio avanzado (C) Invasión portal Extensión extrahepática Child- Pugh A- B, PS 1 2 Manejo actual del CHC avanzado Evaluar para Sorafenib Iniciar Sorafenib Progresión radiológica Si tolera Sorafenib (400 mg/día) ECOG PS 0-1 Child < 7 compensado 2ª LÍNEA REGORAFENIB Opinión Personal M Varela 4

42 Manejo actual del CHC avanzado Estadio avanzado (C) Invasión portal Extensión extrahepática Child- Pugh A- B, PS 1 2 Evaluar para Sorafenib Opciones si no es candidato a Sorafenib: Lenvatinib (?) Radioembolización con Y90 (?) Ensayos clínicos con inmunoterapia (?) Iniciar Sorafenib Progresión radiológica Si tolera Sorafenib (400 mg/día) ECOG PS 0-1 Child < 7 compensado REGORAFENIB Opinión Personal M Varela 4

43 Estadio avanzado (C) Invasión portal Extensión extrahepática Child- Pugh A- B, PS 1 2 Manejo actual del CHC avanzado Evaluar para Sorafenib Iniciar Sorafenib Si NO tolera Sorafenib ECOG PS 0-1 Child < 7 compensado 2ª LÍNEA Nivolumab? Cabozantinib? Ensayos clínicos? Opinión Personal M Varela 4

44 Conclusiones El estadio avanzado comprende los pacientes con invasión vascular, extensión extrahepática y/o presencia de síntomas leves, con una función hepática conservada. Sorafenib es el tratamiento de elección en 1ª línea. Lenvatinib ha mostrado un resultado favorable en términos de no inferioridad versus sorafenib en 1ª línea. Regorafenibha sido superior al placebo en términos de supervivencia en 2ª línea post- progresión a sorafenib. Es necesario ver el papel que jugará la radioembolización con Y 90, la inmunoterapia y el cabozantinib, especialmente en los pacientes con contraindicaciones o intolerantes a sorafenib. 44

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