Beta-Bloqueantes en la Cirrosis: desde cuando y hasta cuando?

Transcripción

1 Beta-Bloqueantes en la Cirrosis: desde cuando y hasta cuando? Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio Marañón/IISGM Ciberehd Facultad de Medicina. Universidad Complutense Madrid

2 Una visión cinematográfica El actor principal Los Betabloqueantes El guión La Historia Natural de la Cirrosis La película Desde Cuando y Hasta Cuando

3 Una visión cinematográfica El actor principal Los Betabloqueantes El guion La Historia Natural de la Cirrosis La película Desde Cuando y Hasta Cuando Efectos relevantes de los beta-bloqueantes en la Cirrosis ( o como le va el papel al actor )

4

5 El Corazón El lecho vascular hepático El Flujo sanguíneo esplácnico Efectos hemodinámicos flujo sanguíneo esplácnico secundario a vasoconstricción esplácnica y gasto cardíaco presión portal flujo sanguíneos esplácnico y porto-colateral flujo y presión variceal Consecuencia deseable: hemorragia y mortalidad por hemorragia Efectos no hemodinámicos El Riñón La circulación sistémica Mejoría de la integridad de la barrera intestinal traslocación bacteriana, estado inflamatorio Consecuencia deseable: PBE y mortalidad no relacionada con hemorragia

6 Necesidad de utilizar betabloqueantes no cardioselectivos en la cirrosis β-bloqueantes bloqueo β-1 bloqueo β-2 Gasto cardíaco Vasoconstricción (resistencia arteriolar) esplácnica Vasoconstricción colaterales portosistémicas (varices) Flujo sanguíneo esplácnico Presión portal (GPVH) Flujo presión porto-colaterales (varices)

7 El efecto beneficioso de los β-bloqueantes en la presión y el flujo variceal es mayor que su efecto reductor de la presión portal GPVH Presión variceal Flujo vena ácigos F Feu et al. Hepatology 1993

8 Efectos relevantes de los beta-bloqueantes en la Cirrosis ( o como le va el papel al actor ) Efectos hemodinámicos Efectos no hemodinámicos flujo sanguíneo esplácnico secundario a vasoconstricción esplácnica y gasto cardíaco presión portal flujo sanguíneos esplácnico y porto-colateral Mejoría de la integridad de la barrera intestinal traslocación bacteriana/pbe, estado inflamatorio flujo y presión variceal

9 Mecanismos del efecto beneficioso de los β-bloqueantes en la cirrosis Efectos hemodinámicos Consecuencia: hemorragia y mortalidad por hemorragia Efectos no hemodinámicos Consecuencia: PBE y mortalidad no relacionada con hemorragia presión portal (por flujo sanguíneo esplácnico secundario a vasoconstricción esplácnica y gasto cardíaco) flujo y presión variceal (por flujo sanguíneos esplácnico y porto-colateral) traslocación bacteriana/pbe, estado inflamatorio (por mejoría de la integridad de la barrera intestinal)

10 Los β-bloqueantes aceleran el tránsito intestinal y reducen el sobrecrecimiento y la traslocación bacteriana en ratas con cirrosis Traslocación bacteriana a GLM Tránsito intestinal Sobrecrecimiento bacteriano intestinal p<0.01 p<0.01 p<0.01 % Centro geométrico % Placebo Propranolol Placebo Propranolol Placebo Propranolol M Pérez-Páramo et al. Hepatology 2000

11 El efecto beneficioso de los β-bloqueantes es superior a su efecto reductor de la presión portal Mecanismos fisiopatológicos Efecto de β-bloqueantes Respondedores No-respondedores GPVH >20% o <12 mmhg Sí No flujo sanguíneo vena ázigos Sí Sí presión variceal Sí Sí infección bacteriana Sí Sí El actor parece bastante bueno Modificado de U Thalheimer et al. Gastroenterology 2007

12 Una visión cinematográfica El actor principal Los Betabloqueantes El guión La Historia Natural de la Cirrosis La película Desde Cuando y Hasta Cuando

13 Una visión fisiopatológica de la progresión de la hepatopatía crónica Trasplante hepático Enfermedad sistémica Fracaso parenquimatoso Hipertensión portal, carcinogénesis Hipoxia tisular, angiogénesis Daño crónico tisular, inflamación, fibrogénesis De la lesión crónica a la fibrosis significativa Enf Hepática crónica avanzada Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

14 Hipótesis de la ventana: Los β-bloqueantes mejoran la supervivencia sólo durante un periodo de la cirrosis A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012 Traslocación bacteriana intestinal Mortalidad Actividad sistemas reninaaldosterona y nervioso simpático Reserva cardiaca βb = supervivencia βb supervivencia: hemorragia variceal traslocación bacteriana βb supervivencia: reserva cardiaca compensadora ( perfusión tisular SHR) Cirrosis precoz No traslocación bacteriana No actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta Ventana abierta Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes) riesgo traslocación bacteriana actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas Ventana cerrada Cirrosis terminal (ascitis refractaria) riesgo traslocación bacteriana Estimulación máxima del sistema nervioso simpático Daño en la reserva cardiaca compensadora

15 Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β- bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventana A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012 Traslocación bacteriana intestinal Mortalidad Actividad sistemas reninaaldosterona y nervioso simpático Reserva cardiaca Cirrosis precoz No traslocación bacteriana No actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes) riesgo traslocación bacteriana actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas Cirrosis terminal (ascitis refractaria) riesgo traslocación bacteriana Estimulación máxima del sistema nervioso simpático Descenso de la reserva cardiaca compensadora

16 Efectos de los BB en la cirrosis compensada Efectos de los BB en la cirrosis descompensada

17 Una visión cinematográfica El actor principal Los Betabloqueantes El guión La Historia Natural de la Cirrosis La película Desde Cuando y Hasta Cuando

18 Hipótesis de la ventana: Los β-bloqueantes mejoran la supervivencia sólo durante un periodo de la cirrosis A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012 Traslocación bacteriana intestinal Actividad sistemas reninaaldosterona y nervioso simpático Mortalidad Reserva cardiaca Cirrosis precoz Ventana abierta No traslocación bacteriana No actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes) riesgo traslocación bacteriana actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas Ventana cerrada Cirrosis terminal (ascitis refractaria) riesgo traslocación bacteriana Estimulación máxima del sistema nervioso simpático Daño en la reserva cardiaca compensadora Profilaxis pre-primaria

19 El propranolol reduce menos el GPVH en pacientes sin hipertensión portal significativa (GPVH <10 mmhg) 0 % de cambio P<0.01 Grupo GPVH <10 (n = 50) Grupo GPVH 10 sin varices (n = 79) Grupo GPVH 10 con varices pequeñas (n = 114) 0 mmhg de cambio Presión arterial media (mmhg) 94 ± ± ± Índice cardiaco (L/min.m 2 ) Resistencia vascular sistémica (dyn.s.cm -5 ) 2.8 ± ± 0.8* 3.4 ± 1.0* 1475 ± ± ± 395 # -3 P<0.01 GPVH <10 mmhg GPVH >10 mmhg C Villanueva et al. Hepatology 2015

20 El uso de betabloqueantes (timolol) no previene el desarrollo de varices en la cirrosis Falta de eficacia del timolol en la prevención del desarrollo de varices Influencia del grado de hipertensión portal basal en el desarrollo de varices Groszmann et al. NEJM 2005

21 No está todo perdido para los betabloqueantes en la enfermedad precoz: Estudio Predesci (Villanueva et al. AASLD 2016) A PROBABILITY OF SURVIVAL WITHOUT DECOMPENSATION B PROBABILITY OF DECOMPENSATION OR DEATH (NON- LIVER RELATED DEATH AS COMPETING EVENT) HR: 0.51, 95%CI: P= (Gray Test) HR: 0.60, 95%CI: P= 0.11 (log- Rank)

22 Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventana A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012 Traslocación bacteriana intestinal Mortalidad Actividad sistemas reninaaldosterona y nervioso simpático Reserva cardiaca Cirrosis precoz Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes) Cirrosis terminal (ascitis refractaria) No traslocación bacteriana No actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta riesgo traslocación bacteriana actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas Profilaxis primaria Profilaxis secundaria riesgo traslocación bacteriana Estimulación máxima del sistema nervioso simpático Daño en la reserva cardiaca compensadora

23 Metanálisis de ligadura frente a betabloqueantes en la profilaxis del primer episodio de hemorragia Menor incidencia de primera hemorragia con LEB. Seguimiento no prolongado!! Efecto no observado en los mejores estudios

24 Metanálisis de ligadura frente a betabloqueantes en la profilaxis del primer episodio de hemorragia Idéntica mortalidad

25 β-bloqueantes en la prevención del resangrado variceal 478 pacientes, 12 ensayos Seguimiento medio, 2 años Libres de resangrado Supervivencia Análisis de sensibilidad Mayor eficacia en pacientes graves B Bernard et al. Hepatology 1997

26 Pero nadie usa los β-bloqueantes de forma aislada Dicho de otro modo: Es útil combinar β-bloqueantes con la ligadura endoscópica?

27 Relevancia del β-bloqueante en la prevención del resangrado Child A n=82 (44/38) Odds ratio CI 95% P = 0.04 β Bloq vs. LEB+ β Bloq 50 Global 40% 37% Child A 48% Child B-C 38% 39% Child B-C n=316 (174/142) Global n=398 P = 0.9 P = % MOR heterogeneity= 1.4 Interaction= Studies: Ahmad09, GPagan09, Lo09 Child A n=105 (51/54) Child B-C n=316 (156/160) Global n=421 MOR heterogeneity=1.2 Interaction= ( ) P = 0.04 P = P = < ( ) Studies: Lo00, Peña05, Favorece Favorece Ahmad09, Kumar09 combinación monoterapia % bb Global 33% EVL bb + LEB 17% EVL + bb bb Child A 21% EVL bb + LEB LEB vs. LEB + β Bloq 5% EVL + bb bb Child B-C 37% EVL bb + LEB 21% EVL + bb

28 Relevancia del β-bloqueante en la mortalidad Child A n=82 (44/38) Child B-C n=316 (174/142) Global n=398 MOR heterogeneity=1.0 Interaction= NS Estudios: Ahmad09, GPagan09, Lo09 Child A n=105 (51/54) Child B-C n=316 (156/160) Global n=421 MOR heterogeneity=2.03 Interaction= 0.3 Odds ratio CI 95% P = 0.14 P = 0.31 P = ( ) P = 0.9 P = P = ( ) Estudios: Lo00, Peña05, Ahmad09, Kumar Favorece Favorece combinación monoterapia β Bloq vs. LEB+ β Bloq % 30 % Global 20% 22% bb bb + LEB Global 16% 8% Child A 16% bb 5% bb + LEB LEB vs. LEB + β Bloq Child A 4% 4% Child B-C 21% bb 26% bb + LEB Child B-C 20% LEB LEB+ EVL LEB+ EVL bb bb 10% LEB+ bb

29 Los β-bloqueantes disminuyen el riesgo de desarrollar PBE en la cirrosis Meta-análisis de 3 RCTs y 3 estudios retrospectivos 644 pacientes Riesgo 12% (IC ) 0.42 ( ) 0.41 ( ) Favorece propranolol Favorece control M Senzolo et al. Liver Int 2009

30 Historia natural de la cirrosis y escenarios para el uso de los β-bloqueantes: Bases para la Hipótesis de la ventana A Krag, R Wiest, A Albillos, L Gluud. Gut 2012 Traslocación bacteriana intestinal Mortalidad Actividad sistemas reninaaldosterona y nervioso simpático Reserva cardiaca Cirrosis precoz Cirrosis descompensada (varices medianas-grandes) Cirrosis terminal (ascitis refractaria) No traslocación bacteriana No actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta riesgo traslocación bacteriana actividad sistema nervioso simpático Reserva cardiaca compensadora intacta: presión arterial y perfusión tisular protegidas riesgo traslocación bacteriana Estimulación máxima del sistema nervioso simpático Daño en la reserva cardiaca compensadora

31 Qué difícil es crear y qué fácil es destruir! Saturno devorando a su hijo 151 pacientes con cirrosis y ascitis refractaria Supervivencia meses Predictores independientes de muerte Hazard ratio T Sersté et al. Hepatology 2010

32 Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis Serste Hepatology 2010 Mandorfer Gastro 2014 Leithead Gut 2014 Bossen Hepatology 2016 Mookerjee J Hepatol 2016 BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB Pacientes Población Ascitis refractaria (%) Ascitis refractaria Ascitis ± PBE Ascitis en lista espera TH 3 RCT satavaptán en ascitis ? ? ACLF Varices (%) ????? Hemorragia previa (%)?? MELD basal PAM (mmhg) Muerte (%) Ascitis Después PBE Conclusión Nocivos Beneficiosos en ascitis Nocivos en episodio de PBE Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria Neutra Beneficiosos en ACLF A Albillos et al. Hepatology 2016

33 Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis Serste Hepatology 2010 Mandorfer Gastro 2014 Leithead Gut 2014 Bossen Hepatology 2016 Mookerjee J Hepatol 2016 BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB Pacientes Población Ascitis refractaria (%) Ascitis refractaria Ascitis ± PBE Ascitis en lista espera TH 3 RCT satavaptán en ascitis ? ? ACLF Varices (%) ????? Hemorragia previa (%)?? MELD basal PAM (mmhg) Muerte (%) Ascitis Después PBE Conclusión Nocivos Beneficiosos en ascitis Nocivos en episodio de PBE Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria Neutra Beneficiosos en ACLF A Albillos et al. Hepatology 2016

34 Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis Serste Hepatology 2010 Mandorfer Gastro 2014 Leithead Gut 2014 Bossen Hepatology 2016 Mookerjee J Hepatol 2016 BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB Pacientes Población Ascitis refractaria Ascitis ± PBE Ascitis en lista espera TH 3 RCT satavaptán en ascitis ACLF Ascitis refractaria (%) ? ? Varices (%) ????? Hemorragia previa (%)?? MELD basal PAM (mmhg) Muerte (%) Ascitis Después PBE Conclusión Nocivos Beneficiosos en ascitis Nocivos en episodio de PBE Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria Neutra Beneficiosos en ACLF

35 Efecto de los β-bloqueantes en la cirrosis con ascitis Serste Hepatology 2010 Mandorfer Gastro 2014 Leithead Gut 2014 Bossen Hepatology 2016 Mookerjee J Hepatol 2016 BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB BB No BB Pacientes Población Ascitis refractaria Ascitis ± PBE Ascitis en lista espera TH 3 RCT satavaptán en ascitis ACLF Ascitis refractaria (%) ? ? Varices (%) ????? Hemorragia previa (%)?? MELD basal PAM (mmhg) Muerte (%) Ascitis Después PBE Conclusión Nocivos Beneficiosos en ascitis Nocivos en episodio de PBE Beneficiosos, incluso en ascitis refractaria Neutra Beneficiosos en ACLF A Albillos et al. Hepatology 2016

36 Vamos a contar la película a un amigo Situación Clínica Descompensación con ascitis. No hemorragia previa Recomendaciones Evaluación para trasplante Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligadura No utilizar carvedilol No utilizar dosis altas de propranolol

37 Situación Clínica Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa Descompensación con ascitis. Hemorragia previa Recomendaciones Evaluación para trasplante Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligadura No utilizar carvedilol No utilizar dosis altas de propranolol Ligadura y betabloqueantes La ascitis no es una contraindicación para BB No utilizar carvedilol/no utilizar dosis altas de propranolol Si hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezca Si hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS

38 Situación Clínica Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa Descompensación con Ascitis. Hemorragia previa Hipotensión o intolerancia a BB Atención a la Historia de Hemorragia Recomendaciones Evaluación para trasplante Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligadura No utilizar carvedilol No utilizar dosis altas de propranolol Ligadura y betabloqueantes La ascitis no es una contraindicación para BB No utilizar carvedilol No utilizar dosis altas de propranolol Si hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezca Si hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS Diagnóstico de la hipotensión Reducción de dosis de BB Cambiar de carvedilol a propranolol Profilaxis primaria: Ligadura Profilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas

39 Situación Clínica Descompensación con Ascitis. No hemorragia previa Descompensación con Ascitis. Hemorragia previa Hipotensión o intolerancia a BB Ascitis refractaria Recomendaciones Evaluación para trasplante Evaluar Varices/Iniciar Profilaxis primaria con BB o ligadura No utilizar carvedilol No utilizar dosis altas de propranolol Ligadura y betabloqueantes La ascitis no es una contraindicación para BB No utilizar carvedilol No utilizar dosis altas de propranolol Si hay inestabilidad hemodinámica: Suspender BB y considerar su reintroducción cuando desaparezca Si hay recidiva hemorrágica, considerar TIPS Diagnóstico de la hipotensión Reducción de dosis de BB Cambiar de carvedilol a propranolol Profilaxis primaria: Ligadura Profilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas Interrumpir o reducir BB si: i) PAS<90 mmhg ii) Creatinina>1,5 mg/dl iii) Na<130 meq/l No carvedilol Profilaxis primaria: Ligadura Profilaxis secundaria: Intentar mantener BB a dosis más bajas Evaluar para TIPS