ALOXI (PALONOSETRON) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 02/05/07

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1 Centro de Información de Medicamentos. CLÍNICA UNIVERSITARIA Servicio de Farmacia. Tfno ext ALOXI (PALONOSETRON) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 02/05/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Aloxi (Palonosetrón) Indicación clínica solicitada: antiemético en quimioterapia Autores / Revisores: Lucía Cortejoso/Ana Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: Palonosetron tiene mayor afinidad por el receptor y una vida media más prolongada (40 h) respecto a otros antagonistas de receptores 5-HT 3. A diferencia de los antagonistas de receptores 5-HT 3 de primera generación que son considerados terapéuticamente intercambiables, palonosetrón es mejor control de náuseas y vómitos postquimioterapia. Se solicita la inclusión en las siguientes situaciones: quimioterapia altamente emetógena, pacientes con nauseas y vómitos en ciclos anteriores a pesar del tratamiento con antagonistas de 5-HT 3, y pacientes cuyas características les hacen proclives a sufrir nauseas y vómitos: mujeres, menores de 50 años, pacientes con historial de vómitos en embarazo o cinetosis, pacientes no cumplidores del tratamiento ambulatorio. No se propone retirar ninguno del formulario. Fecha recepción de la solicitud: 27/04/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Palonosetrón Nombre comercial: Aloxi Laboratorio: Helsinn Birex Pharmaceuticals Grupo terapéutico. Antieméticos antagonistas de receptores de serotonina (5HT3) Código ATC: A04AA Vía de administración: intravenosa Tipo de dispensación: Hospitalaria. Vía de registro: centralizada. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA ALOXI (250 mcg 1 VIAL 5 ml.) 1 vial ,59 69, AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. antagonistas de receptores de serotonina (5HT3) 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación FDA (Julio 2003) AEM Y EMEA (Marzo 2005): Prevención de las náuseas y los vómitos, agudos o tardíos, asociados a quimioterapia moderada o altamente emetógena. 4.3 Posología, forma de preparación y administración.. Adultos: Se administran 250 microgramos de palonosetrón en una sola inyección intravenosa rápida (30 segundos 1

2 aproximadamente) unos 30 minutos antes de iniciar la quimioterapia. No se recomienda repetir la administración de Aloxi antes de 7 días. La eficacia de Aloxi en la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia altamente emética podría intensificarse con la administración de un corticosteroide antes de la quimioterapia. 4.4 Farmacocinética. Absorción Tras la administración intravenosa, a la disminución inicial en las concentraciones plasmáticas le sigue una lenta eliminación corporal con una semivida de eliminación terminal media de aproximadamente 40 horas. La concentración plasmática máxima media (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo son generalmente proporcionales a la dosis en el rango de dosis de 0,3 90 µg/kg en sujetos sanos y en pacientes oncológicos. Distribución A la dosis recomendada se distribuye ampliamente en el cuerpo con un volumen de distribución de aproximadamente 6,9 a 7,9 l/kg. Aproximadamente el 62% se fija a las proteínas plasmáticas. Metabolismo Se elimina por dos vías, alrededor del 40% se elimina a través del riñón y el 50% aproximadamente se metaboliza para formar dos metabolitos principales, que tienen menos del 1% de la actividad antagonista de los receptores 5HT3 del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitro han mostrado que CYP2D6 y en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no son significativamente diferentes entre metabolizadores lentos y rápidos de los sustratos de CYP2D6. No inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones clínicamente relevantes. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación en la CUN Nombre ALOXI (Palonosetrón) ZOFRÁN ZYDIS (Ondansetrón) Presentación Aloxi 250 microgramos -Ampollas 4mg 2ml solución inyectable -Ampollas 8mg 4ml Posología Consumo en la CUN (últimos 30 días) Indicaciones 250 microgramos 30 min antes de quimioterapia Prevención de las náuseas y los vómitos, agudos o tardíos, asociados a quimioterapia moderada o altamente emetógena -Liotabs 8mg QMT moderadamente/altamente emetógena: 8-32mg iv antes de QMT/RDT y 8mg oral/12h durante 5 días después 300 ampollas 8mg 667 amp 4 mg 152 comp -Prevención de náuseas y vómitos, agudos o tardíos, asociados a quimioterapia moderada o latamente emetógena. -Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios KYTRIL (Granisetrón) -Ampollas 1mg 1ml -Ampollas 3mg 3ml -Comprimidos 1mg 3 mg iv antes de QMT/RDT y 2mg oral/24h durante 5 días después 522 ampollas 1mg 45 ampollas 3mg 169 comp -Prevención de náuseas y vómitos, agudos o tardíos, asociados a quimioterapia moderada o latamente emetógena. -Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios semivida de eliminación 40h 3h 9h afinidad por los receptores 30 veces superior al serotonérgicos ondansetrón y granisetrón En el formulario de la CUN también existe aprepitant para los pacientes con quimioterapia altamente emetógena y alto riesgo de presentar emesis y que no responden al tratamiento estándar. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. Únicamente existen 3 ensayos clínicos de comparación con otros antagonistas 5HT3 (ondansetrón y dolasetron) en fase III acerca de la eficacia de palonosetrón, siempre en dosis única: Aapro M, et al, 2006; Gralla R et al, 2006; Eisenberg et al, En estos momentos se están realizando varios ensayos, algunos en comparación con granisetron y otros frente a dosis múltiples del resto de antagonistas. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Se han elegido sólo dos ensayos (uno de QMT moderadamente emetógena y otro de QMT altamente emetógena) por ser el elemento comparador el ondansetron, incluído en formulario CUN, ya que el tercero (Eisenberg et al, 2003) hace referencia al dolasetron, fármaco no comercializado en España pero en el estudio frente a dolanosetron no se encontraron diferencias significativas en la prevención de emesis aguda en quimioterapia altamente emetógena. 2

3 COMPARACIÓN DE DOSIS ÚNICAS DE PALONOSETRÓN Y ONDANSETRÓN EN LA PREVENCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS TRAS QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA-ESTUDIO EN FASE III. Referencia 4 : Gralla R et al, Nº de pacientes: 570 -Diseño: Fase III, multicéntrico, randomizado, doble-ciego y estratificado -Tratamiento grupo activo: 0,25 y 0.75mg palonosetrón; tratamiento grupo control: ondansetrón 32 mg, todos en dosis únicas -Criterios de inclusión: 18 años, con enfermedad maligna confirmada y previsión de quimioterapia con carboplatino, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecan o mitoxantrona. -Criterios de exclusión: pacientes incapaces de cooperar, toma de medicación antiemética en las 24h antes de la quimioterapia, evidencia de convulsiones -Pérdidas: 5 -A priori se diseña el ensayo como estudio de no inferioridad (siendo el objetivo principal la Respuesta completa (CR) durante las primeras 24h (ausencia de episodios eméticos y medicación de rescate), y luego se realizan estudios comparativos tanto en emesis aguda como tardía (0-24h y h). Resultados eficacia Población con intención de tratar Palonosetrón 0.25mg Palonosetrón 0.75mg N=563 (N=189) (N=189) (N=185) Emesis aguda 81.0% 73.5% 68.6% CR 0-24h (P=0.0085) (P=0.3067) Emesis tardía 74.1% 64.6% 55.1% CR h (P<0.001) (P=0.0730) Periodo completo 69.3% 58.7% 50.3% CR 0-120h (P<0.001) (P=0.1192) Validez y utilidad prácticas El estudio de no inferioridad demuestra que el palonosetrón es al menos tan efectivo como el ondansetrón. A la hora de comparar se ve que el palonosetrón tiene una respuesta completa mayor al ondansetrón (estadísticamente significativa en el caso de la dosis de 0.25mg y no con 0,75mg lo cual es extraño) en todas las fases, pero hay que tener en cuenta las diferencias de semivida de eliminación que existen entre los dos (40h de palonosetron Vs 8h de ondansetron) sin que se hayan repetido las dosis de ondansetrón como es habitual. COMPARACIÓN DE DOSIS ÚNICAS DE PALONOSETRÓN Y ONDANSETRÓN EN LA PREVENCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS TRAS QUIMIOTERAPIA ALTAMENTE EMETÓGENA-ESTUDIO EN FASE III. Referencia 1 : Aapro M, et al, Nº de pacientes: 667 -Diseño: Fase III, multinacional, randomizado, doble-ciego y estratificado -Tratamiento grupo activo: 0,25 y 0.75mg palonosetrón; tratamiento grupo control: ondansetrón 32 mg, todos en dosis únicas -Criterios de inclusión: hombres y mujeres de 18 años, con enfermedad maligna confirmada y previsión de quimioterapia con cisplatino, ciclofosfamida, carmustina, dacarbazina o mecloretamina. -Criterios de exclusión: toma de medicación antiemética en las 24h antes de la quimioterapia, vómitos o náuseas en las 24h antes de la quimioterapia, vómitos de otra etiología orgánica, historia de náuseas y vómitos tras anteriores ciclos de quimioterapia, evidencia de convulsiones con medicación anticonvulsionante. Resultados eficacia Población con intención de tratar Palonosetrón 0.25mg Palonosetrón 0.75mg N=667 (N=223) (N=223) (N=221) Emesis aguda 59.2% 65.5% CR 0-24h (P=0.701) (P=0.079) 57.0% Emesis tardía 45.3% 48.0% CR h (P=0.180) (P=0.056) 38.9% Periodo completo 40.8% 42.2% CR 0-120h (P=0.095) (P=0.051) 33.0% Población tratada además con dexametasona N=447 Palonosetrón 0.25mg (N=150) Palonosetrón 0.75mg (N=150) (N=147) Emesis aguda CR 0-24h 64.7%* 62.7%* 55.8% Emesis tardía 42% CR h (P=0.021) 41.3%* 28.6% Periodo completo 40.7% CR 0-120h (P=0.005) 35.3%* 25.2% * Las probabilidades no son estadísticamente significativas Validez y utilidad prácticas El estudio de no inferioridad demuestra que el palonosetrón es al menos tan efectivo como el ondansetrón, al igual que en el ensayo anterior. En el caso de la población total, el palonosetrón no es superior al ondansetrón (ya que su diferencia no es estadísticamente significativa) en ninguna de las fases de la emesis. Sin embargo, en la población que recibió una dosis de dexametasona como profilaxis, sí se observan diferencias significativas durante la fase tardía y el periodo completo de estudio (no en la fase aguda que es en la que se produce liberación de serotonina). Es importante tener en cuenta que se han administrado dosis únicas de ambos medicamentos y que se han excluido los pacientes con nauseas y vómitos en ciclos anteriores por lo que no sabemos la respuesta en estos pacientes. 3

4 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. Las guías de antieméticos en Oncología de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (Junio del 2006) 5 afirman que todos los antagonostas 5-HT3 disponibles en el mercado (dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, palonosetrón y tropisetrón) tienen una actividad emética y una seguridad equivalentes, tal y como ha sido demostrado en diferentes estudios. El Comité de renovación de las guías antieméticas no señaló a ninguno de dichos antagonistas como preferido por falta de estudios de superioridad entre palonosetrón con cualquier otro antagonista 5- HT3. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Los efectos adversos más frecuentes son: dolor de cabeza (9%) y estreñimiento (5%). Referencia 4 : Gralla R et al, 2006 COMPARACIÓN DE DOSIS ÚNICAS DE PALONOSETRÓN Y ONDANSETRÓN EN LA PREVENCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS TRAS QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA-ESTUDIO FASE III. Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Palonosetrón 0.25mg (N=187) Palonosetrón 0.75mg (N=188) (N=187) Dolor de cabeza 4.8% 5.3% 5.3% Mareo 0.5% 0.0% 3.2% Estreñimiento 1.6% 3.2% 1.6% Referencia 3 : Eisenberg P et al, 2003 COMPARACIÓN DE DOSIS ÚNICAS DE PALONOSETRÓN Y DOLASETRÓN EN LA PREVENCIÓN DE NÁUSEAS Y VÓMITOS TRAS QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA-ESTUDIO FASE III. Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio Palonosetrón 0.25mg (N=193) Palonosetrón 0.75mg (N=195) Dolasetrón 100mg (N=194) Dolor de cabeza 14.5% 30% 32% Estreñimiento 7.3% 9.2% 6.2% Ansiedad 2.1% 0.0% 0.0% Diarrea 1.6% 1.5% 2.1% Mareo 1.6% 1.0% 2.1% Fatiga 1.0% 1.0% 2.1% Astenia 0.5% 2.1% 0.5% No se observaron diferencias significativas. 6.2 Precauciones de empleo en casos especiales, Ancianos:No es necesario ajustar la dosis para los ancianos. Niños y adolescentes:no se recomienda utilizar en menores de 18 años hasta que no se disponga de más información. Pacientes con insuficiencia hepática o renal:no es necesario ajustar la dosis. No hay datos disponibles para los pacientes con enfermedad renal en fase terminal que se sometan a hemodiálisis Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias y precauciones especiales de empleo Ya que palonosetrón podrá aumentar el tiempo de tránsito por el intestino grueso, a los pacientes con historial de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda se les deberá monitorizar tras la administración. Se han comunicado, en asociación con palonosetrón 750 microgramos, dos casos de estreñimiento con retención fecal que hizo necesaria la hospitalización. Con todos los niveles de dosis evaluados, palonosetrón no indujo ninguna prolongación relevante del intervalo QTc. Sin embargo, al igual que con otros antagonistas de 5-HT3, habrá que tener precaución cuando se utilice palonosetrón de forma concomitante con medicamentos que aumenten el intervalo QT o en pacientes que tengan o que probablemente desarrollen prolongación del intervalo QT. 4

5 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s. Utilizamos los datos de las doisis utilizadas en los ENSAYOS CLÍNICOS que han demostrado que palonostron es al menos igual de eficaz que ondansetron. Por lo que como no podemos asegurar que haya diferencias en la eficacia comparamos solo los costes. Posología Coste del tratamiento Producto Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 PVL +IVA PVL +IVA PVL+IVA Coste del tratamiento unidad dia 1 (Dia 2-4) (PVL+IVA) ZOFRAN amp. 8mg 32 mg iv* ,48 44, ,48 ALOXI 0.25mg iv ,68 69, Coste de los tratamientos actuales en la CUN Posología Producto Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 PVL +IVA unidad ZOFRAN amp. 8mg 8mg iv ZOFRAN comp. 8mg - 16mg 16mg 16mg oral oral oral 6.35 Dexametasona amp. 4mg 20mg iv KYTRIL amp. 1mg 1mg iv KYTRIL comp. 1mg - 2mg 2mg 2mg oral oral oral 6.54 Dexametasona amp. 4mg 20mg iv KYTRIL amp. 3mg 3mg iv KYTRIL comp. 1mg - 2mg 2mg 2mg oral oral oral 6.54 Dexametasona amp. 4mg 20mg iv PVL +IVA dia 1 Coste del tratamiento PVL+IVA (Dia 2-4) Coste del tratamiento (PVL+IVA) AREA DE CONCLUSIONES. Palonosetron es un antagonista 5HT3 con indicación aprobada en prevención de náuseas y vómitos por quimioterapia alta o moderadamente emetógena. Se diferencia principalmente de los otros medicamentos de este grupo en su semivida de eliminación más prolongada, 40 h, al menos 10 veces superior a otros medicamentos del grupo que permite una única administración por ciclo. Hay dos ensayos clínicos publicados en fase III randomizados frente a ondansetron y uno frente a dolasetron. Todos los estudios comparan dosis únicas de antieméticos, cuando la realidad es que ondansetrón por ejemplo no se da en dosis única. En todos los estudios la variable principal era la respuesta completa en prevención de nauseas y vómitos en la fase aguda. En algunos estudios no se usaban corticoides y en otros se dejaba al arbitrio del facultativo o no se asociaba desde el principio. En el estudio frente a ondansetrón con quimioterapia altamente emetógena no se encontraron diferencias significativas entre palonosetron 0,25 mg, palonosetron 0,75 mg y ondansetron 32 mg en dosis única en prevención de nauseas y vómitos en la fase aguda. En este estudio palonosetron fue algo superior a ondansetron en emesis tardía pero las diferencias no fueron significativas y como se ha comentado solo dieron una dosis de cada fármaco, cuando en la prevención de emesis tardía se dan dosis repetidas de ondansetron. No hay estudios que comparen palonosetron con dosis repetidas de ondansetron. En quimioterapia moderadamente emetógena frente a ondansetron la dosis de palonosetron de 0,25 mg fue superior en la fase aguda a ondansetron 32 mg pero no la dosis de palonosetron 0,75 mg. Cuando menos este resultado es extraño ya que con dosis superiores de palonosetron se encontró peor respuesta. En emesis tardía se produce el mismo efecto pero no se puede concluir la superioridad porque para el control de la emesis tardía no se usan dosis únicas de ondansetron y no hay estudios comparativos con dosis repetidas. En este estudio fueron excluidos los pacientes que en ciclos anteriores de quimioterapia habían experimentado nauseas moderadas o severas o vómitos por lo que no sabemos la respuesta del palonosetron en estos pacientes. Para los pacientes con quimioterapia altamente emetógena que no han respondido al tratamiento habitual y presentan riesgo de vómitos severos importante en el formulario de la CUN existe el aprepitant. Recomendamos NO INCLUIR el palonosetron en el formulario de la CUN porque en base a la evidencia no se puede concluir que palonosetron sea superior en eficacia a ondansetron para el tratamiento de nuestros pacientes. 5

6 9.- BIBLIOGRAFÍA. Bibliografía general consultada: Aloxi. Monografía del producto. Italfarmaco 1- Aapro M, et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Annals of Oncology 2006 Sept; 17(9): Alison M. Massaro et al. Aprepitant: a novel antiemetic for chemotherapy-induced nausea and vomiting. The Annals of Pharmacotherapy 2005 Jan; 39: Eisenberg P, et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT 3 receptor anatagonist. Cancer 2003 Dec; 98(11): Gralla R, et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Annals of oncology 2003 Oct; 14: Kris M. G, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Update Journal of Clinical Oncology 2006 June; 24(18):