Prevención y tratamiento de la emesis. Enrique Aranda Aguilar Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Transcripción

1 Prevención y tratamiento de la emesis Enrique Aranda Aguilar Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

2 EL ANTIEMÉTICO IDEAL EFICAZ SEGURO FÁCIL ADMINISTRACIÓN

3 METOCLOPRAMIDA Esquema de Gralla y cols. Metoclopramida 3mg/kg IV cada 2 horas Dexametasona 20mg IV x 1 dosis Lorazepam 1-2mg IV x 1 dosis Respuesta completa en quimioterapia con CDDP...69% Respuesta completa en quimioterapia no CDDP...88% Gralla y cols. Med Clin N Am 1987; 71:

4 METOCLOPRAMIDA PROBLEMAS Emesis Diferida Emesis Anticipatoria Ciclos Repetidos Toxicidad Dificultad de Administración

5 CV AP VÓMITO 5-HT Receptores 5-HT 3 Fisiopatología del vómito: hipótesis de la serotonina

6 ANTISEROTONINICOS INCREMENTO DE LA EFICACIA Los antagonistas de los receptores 5-HT3, solos o en combinación, han demostrado igual o mayor eficacia de las combinaciones tradicionales de antieméticos, tanto en quimioterapia con CDDP como en no-cddp Respuesta completa en quimioterapia con CDDP...73% Respuesta completa en quimioterapia no CDDP...93%

7 ANTIEMÉTICOS: CUESTIONES POR RESOLVER EFICACIA EMESIS DIFERIDA CICLOS REPETIDOS

8 Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino 98 % pacientes 6-7 episodios/pac. 2 serotonina (periférica) 89 % pacientes 68% > 3 episodios 3 Latencia 1-3 h. PICO 6-8 h Valle 12 h 2º PICO h 16 h 1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52: y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: Kris et al. Cancer 1996; 78: Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7:

9 Excreción renal de metabolito de serotonina 6 h. Cisplatino 80mg/m 2 N = 30 ciclos en 10 pacientes Adaptado de Wilder-Smith. Cancer 1993; 71:

10 Tratamiento de las NEIQ diferidas Antagonista 5-HT 3 es mejor que placebo Dexametasona, mejor que placebo Metoclopramida, mejor que placebo Dexametasona, mejor que antagonista 5-HT Antagonista 5-HT 3 no añade eficacia a dexametasona sola 3-5 Metoclopramida añade eficacia a dexametasona? 6 1. Jones 1991, Lancet (338); Navari 1995, JCO (13); IGAR 1995, NEJM (332); Latreille 1998, JCO (16); Goedhals 1998, Ann Onc (9); Kris 1989, JCO (7); de Wit, Br J Cancer 2003

11 Valor de los antagonistas 5-HT3 añadidos a corticoides Roila et al N Engl J Med 1995: Dex alone 54% no delayed n/v (n=134) Dex + Granisetron 51% no delayed n/v (n=135) Granisetron alone 34% no delayed n/v (n=134) Tsukada et al Eur J Cancer 2001: Dex alone 74% no delayed emesis (n=70) Dex + Ondansetron 75% no delayed emesis (n=71) Latreille et al J Clin Oncol 1998: Dex alone 36% no delayed emesis (n=216) Dex + Granisetron 37% no delayed emesis (n=219) Goedhals et al Ann Oncol 1998 Dex alone 55% no emesis days 1-6 (n=308) Dex + Granisetron 52% no emesis days 1-6 (n=311) de Wit, Br J Cancer 2003

12 ANTIEMETICOS: CUESTIONES POR RESOLVER CICLOFOSFAMIDAS LIBERACIÓN DE METABOLITOS nmoles / ml Cyclophosphamide Nornitrogen Mustard Phosphoramide Mustard

13 ANTIEMETICOS: CUESTIONES POR RESOLVER Control Total de Emesis: Placebo Granisetron Día 1 49% 67% (p=0.04) Día 2 52% 76% (P<0.01) FAC/FEC/CMF CMF Día % 60% (p=0.04) Incremento significativo 5-HIAA dias 0, 1 y 2 vs -1. Aranda et al Rev Oncol 2004.

14 Excreción renal de metabolito de serotonina 5-HIAA/Cr orina 24hr (mg/g) P< P<0.01 6,1 6,1 3, días (basal) FAC/FEC CMF Adaptado de Aranda Aguilar y cols. Rev Oncol 2004; 6:

15 Magnitud del problema Incidencia en los ensayos clínicos Incidencia en la práctica clinica habitual

16 QT moderadamente emetógena: Respuesta Completa ciclofosfamida + antraciclinas N total = 857 % de pacientes FASE AGUDA FASE DIFERIDA GLOBAL Profilaxis: Día 1: Ondansetrón 16 mg + Dx 20 mg. Días 2-4: Ondansetrón 8 mg/12 h Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos) Warr et al. J Clin Oncology, 2005: 23 (12):

17 QT muy emetógena: Respuesta Completa Análisis combinado de 2 ensayos clínicos. N total = 1038 % de pacientes FASE AGUDA FASE DIFERIDA GLOBAL Profilaxis: Día 1: Ondansetrón 32 mg + Dx 20 mg. Días 2-4: Dx 8 mg/12 h Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos) De Wit et al. Am J Cancer, 2005; 4 (1): 35-48

18 Eficacia en múltiples ciclos Granisetron + Dexamethasone (acute+delayed) De Wit, Br J Cancer 1998; 77:

19 Eficacia en múltiples ciclos Tropisetron 5 mg i.v. day 1, 5 mg orally days 2-5 Complete protection, (bars 95% confidence limits) De Wit, JCO 1996, pp

20 Magnitud del problema Incidencia en los ensayos clínicos Incidencia en la práctica clinica habitual

21 NEIQ: incidencia en QT de emetogenicidad media-alta alta Profilaxis antiemética utilizada: 2,3 fármacos/paciente 3,5 días (medianas) Antagonista 5-HT 3 (97%) + Corticoide (78%) % pacientes n= Agudos Diferidos Nauseas Emesis Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:

22 NEIQ: incidencia en QT de emetogenicidad media-alta alta en España Profilaxis antiemética utilizada: Antagonista 5-HT 3 (100%) + Corticoide (96%) % pacientes Agudos Nauseas Diferidos Emesis Estudio EME-Q, observacional multicéntrico realizado en 10 centros hospitalarios españoles, datos provisionales 45 pacientes. Fernandez P et al. MASCC, 2 de Julio de 2005 (Ginebra, Suiza).

23 NEIQ: incidencia en QT de emetogenicidad media-alta alta en España % pacientes 50 Profilaxis antiemética utilizada: Antagonista 5-HT 3 (99%) + Corticoide (100%) 40 47, ,2 12,5 Agudos Nauseas Emesis 30,8 Diferidos Estudio EONS, observacional unicéntrico realizado en el Instituto Catalán de Oncología en 104 pacientes en primer ciclo de QT Fernandez P et al. ESMO, 29 Oct-2 Nov 2004 Viena, Austria

24 % pacientes Incidencia real y percibida de NEIQ QT muy emetógena n=67 0 náuseas agudas vómitos agudos náuseas diferidas vómitos diferidos Predicción (p. sanitario) Observación (pacientes) Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:

25 % pacientes Incidencia real y percibida de NEIQ QT moderadamente emetógena náuseas agudas vómitos agudos 52 náuseas diferidas vómitos diferidos n=231 Predicción (p. sanitario) Observación (pacientes) Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:

26 ANTIEMÉTICOS. NUEVOS AGENTES 5-HT4 5-HT1A 5-HT2A NK1 RizK AN, Drugs RD, 1999, 2:

27 Potencial of substance P antagonist as antiemetics The Tachykinin substance P Vagal Tronco encéfalo Ligando endógeno Neurokinin-1 (NK1) receptor Diesmunsch P, Grelot L. Drugs 2000, 60:

28 Potencial of substance P antagonist as antiemetics Nonpeptide NK-1 receptor antagonist 5 NK-1 receptor inhibitor: Vofopitant (GR ) CP Ezlopitant (CJ-11974) MK-869 (L ) Prodroga L Diesmunsch P, Grelot L. Drugs 2000, 60:

29 Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino 98 % pacientes 6-7 episodios/pac. 2 serotonina (periférica) 89 % pacientes 68% > 3 episodios 3 Sustancia P (central) Latencia 1-3 h. PICO 6-8 h Valle 12 h 2º PICO h 16 h 1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52: y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: Kris et al. Cancer 1996; 78: Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7:

30 Aprepitant,, MK-869 Descripción : 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3- (4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one. Fórmula empírica : C23H21F7N4O3 Fórmula estructural : O NH NH N N O O CH 3 CF 3 Peso molecular : d CF 3 F Profármaco i.v.: L Worldwide Product Circular, Emend (aprepitant), 2004

31 Desarrollo de aprepitant: comparador activo Aguda Retrasada Máxima Intensidad de la emesis esteroides 5HT 3 esteroides Tiempo (días)

32 Desarrollo de aprepitant: régimen de aprepitant Aguda Retrasada Máxima Intensidad de la emesis esteroides esteroides 5HT3 aprepitant Tiempo (días)

33 Fase III: Eficacia en QT muy emetógena (estudio 052) Respuesta Completa (n=260) (n=260) Incremento absoluto (%)* : * p<0.001 Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos) Adaptado de Hesketh et al. J Clin Oncol, 2003; 21:

34 Fase III: Eficacia en QT muy emetógena (estudio 052) Supervivencia sin emesis 77.7% % P<0.001 Adaptado de Hesketh et al. J Clin Oncol, 2003; 21:

35 Porcentaje de pacientes libres de vómitos v en el ciclo Régimen de aprepitant (n=520) % de pacientes Aguda (0 24 horas) Tardía Régimen control (n=523) P<0, Día 1 Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Días desde el inicio del tratamiento con cisplatino

36 Eficacia en ciclos sucesivos ausencia de vómitos y náuseas significativas a 100 Régimen de Aprepitant 90 Régimen de control b % de pacientes con respuestas favorables c c c P<0,001 c c c 20 Régimen de Aprepitant n = Ciclo d Régimen control n = a Náuseas significativas son las que inferieren en las actividades diarias. b Régimen control: Ondansetrón más dexametasona el día 1; y dexametasona sola los días 2-4. c p<0,001 d Los datos se analizaron después del ciclo 1; algunos pacientes continuaron su régimen de tratamiento durante hasta 6 ciclos de quimioterapia. Adaptado de dewit R y cols. Eur J Cancer 2004;40:

37 Desarrollo de aprepitant: régimen de aprepitant Aguda Retrasada Máxima Intensidad de la emesis esteroides esteroides 5HT3 aprepitant Tiempo (días)

38 Principios para el control de las NEIQ El origen de las NEIQ es multifactorial y tiene varias fases. Las NEIQ repercuten sobre la calidad de vida y la administración de QT 1 y pueden ocasionar complicaciones 2,3 (deshidratación, desequilibrio electrolítico, anorexia). Más de la mitad de los pacientes que reciben cisplatino presentan emesis o necesitan tratamiento de rescate a pesar de profilaxis 4. La incidencia es infraestimada por el personal sanitario 6. El objetivo principal es prevenir NEIQ 5. El riesgo de NEIQ dura al menos 4 días. El paciente precisa protección durante todo el período de riesgo Navari y cols. NEJM 1999; 340(3): Morrow y cols. Support Care Cancer 1998;6: Bilgrami, Fallon. Postgrad Med, 1993;94(5):55-58, Ficha Técnica de aprepitant (Emend), NCCN antiemesis Guidelines Grunberg et al. Cancer, 2004; 100: