ANTIEMESIS PROBLEMA SIN RESOLVER? Dr. E. POLO MARQUES ONCOLOGIA MEDICA HOSPITAL MIGUEL SERVET. ZARAGOZA

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1 ANTIEMESIS PROBLEMA SIN RESOLVER? Dr. E. POLO MARQUES ONCOLOGIA MEDICA HOSPITAL MIGUEL SERVET. ZARAGOZA

2 EPIDEMIOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA PREVALENCIA Más del 90% DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN QT experimentan náuseas y/o vómitos EN AUSENCIA DE USO DE UNA ANTIEMESIS ADECUADA. Más del 60% de los pacientes que reciben cisplatino presentan emesis diferida, por lo general entre las 24 y las 72 horas posteriores al tratamiento. La prevalencia de las náuseas anticipatorias se sitúa en un 10-25% al cuarto ciclo de quimioterapia. Tavorath R, et al. Drugs. 1996;52(5): Grunberg SM, et al. New Engl J Med. 1993;329(24): Roscoe JA, Morrow GR, Aapro MS. Support Care Cancer. 2011;19:

3 TIPOS DE EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA SEGÚN SU PATRÓN TEMPORAL Tipo Comienzo y Duración Emesis aguda: Aparece durante las primeras 24 horas después de la QT. Emesis diferida: Ocurre al menos 24 horas tras la QT; puede durar hasta 7 días. Emesis anticipatoria: Ocurre antes del segundo o siguientes ciclos de QT y puede empezar durante o después de la aplicación del tratamiento en cualquiera de ellos.

4 CLASIFICACIÓN DE LA EMESIS EN GRADOS Náusea Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Pérdida de apetito sin alteración de los hábitos alimenticios Disminución de la ingesta oral sin pérdida significativa de peso, deshidratación o desnutrición Consumo calórico oral o líquido inadecuado; alimentación por sonda (enteral); o nutrición parenteral; u hospitalización recomendada - - Vómitos Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado episodios (distanciados por intervalos de 5 minutos) en 24 horas 3 5 episodios (distanciados por intervalos de 5 minutos) en 24 horas 6 episodios (distanciados por intervalos de 5 minutos) en 24 horas; se requiere nutrición enteral o parenteral u hospitalización Consecuencias potencialmente mortales; se requiere intervención inmediata Muerte

5 FACTORES DE RIESGO DE NAUSEAS/ VOMITOS inducidos por la quimioterapia Factores de riesgo relacionados con el tratamiento Tipo de quimioterapia Dosis de los quimioterápicos Pauta posológica de los quimioterápicos Vía de administración de los quimioterápicos Factores de riesgo del paciente Sexo femenino Edad joven (menos de 50 años) Consumo de alcohol Antecedentes de cinetosis Antecedentes de náuseas y vómitos durante el embarazo NVIQ previos con la quimioterapia Navari RM. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(4):

6 FISIOPATOLOGÍA DE LA EMESIS INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA La emesis tiene lugar a través de diferentes mecanismos: Mecanismo central: Los fármacos quimioterápicos activan la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) localizada en el área postrema, en el tronco cerebral. Una vez activada la ZGQ se liberan en ella diversos neurotransmisores que estimulan el centro del vómito (CV). Mecanismo periférico: Los fármacos quimioterápicos causan una irritación y un daño en la mucosa gastrointestinal que desemboca en la liberación de neurotransmisores por parte de las células enterocromafines. Estos neurotransmisores activan receptores que envían señales al CV a través de fibras aferentes vagales. Mecanismo combinado: Múltiples fármacos quimioterápicos activan ambos mecanismos, central y periférico. Saito R, et al. J Pharmacol Sci. 2003;91: Garrett K, et al. Managing nausea and vomiting: Current strategies. Crit Care. 2003,21:31-50.

7 ESQUEMA GENERAL DE LAS VÍAS QUE INTERVIENEN EN LA EMESIS INDUCIDA POR QT Quimioterapia Activación del ZGQ Sangre Fluido cerebroespinal Centro del vómito activado Efecto aumentado sobre el ZGQ y el centro del vómito Actividad eferente aumentada con acción en varios órganos target provoca emesis Daño celular Liberación de neurotransmisores Activación vagal

8 NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LA EMESIS Serotonina (5-HT 3 RA) Sustancia P (NK 1 RA) Dopamina (D 2 RA) Reflejo del vómito Histamina Cannabinoide s Endorfinas Acetilcolina Grunberg SM, et al. N Engl J Med. 1993;329(24): Hesketh PJ, et al. Eur J Cancer. 2003;39:

9 EVOLUCIÓN DE LOS FÁRMACOS PARA LA PREVENCIÓN DE LA EMESIS 1 er antagonista receptor NK 1 (sustancia P) 1 er antagonista receptor 5-HT 3 Mayor comprensión de la emesis diferida Combinación dexametasona y antagonista del receptor 5-HT 3 Dexametasona Metoclopramida altas dosis (serotonina) Régimen de combinación Fenotiazinas (dopamina) 1960s Hargreaves R, et al. Ann NY Acad Sci. 2011;1222: s 1980s 1990s 2000s

10 POTENCIAL EMETÓGENO DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA QUIMIOTERAPIA ALTAMENTE EMETÓGENA (QAE): > 90% DE FRECUENCIA EMÉTICA Antraciclinas (doxorubicina o epirubicina) + ciclofosfamida, doxorubicina > 60 mg/m 2, epirubicina > 90 mg/m 2, carmustina > 250 mg/m 2, cisplatino 50 mg/m 2, ciclofosfamida > mg/m 2, ifosfamida 10 g/m 2 dacarbazina,, mecloretamina, estreptozocina. QUIMIOTERAPIA MODERADAMENTE EMETÓGENA (QME): 30-90% DE FRECUENCIA EMÉTICA bendamustina, busulfan, carmustina 250 mg/m 2, temozolomida. carboplatino, cisplatino < 50 mg/m 2, ciclofosfamida mg/m 2, citarabina > 200 mg/m 2, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina 60 mg/m 2φ, epirubicina < 90 mg/m 2, idarubicina, ifosfamida < 10 g/m 2, metotrexato 250 mg/m 2, oxaliplatino, irinotecan

11 POTENCIAL EMETÓGENO DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA QUIMIOTERAPIA DE BAJO RIESGO EMETÓGENO: > 10-30% DE FRECUENCIA EMÉTICA Amifostina 300 mg/m 2, aldesleuquina 12x10 6 UI/m 2, cabazitaxel, citarabina mg/m 2, docetaxel, doxorubicina (liposomal), eribulina, etoposido, 5-fluoruracilo, floxuridina, gemcitabina, interferon α > 5 < 10x10 6 UI/m 2, ixabepilona, metotrexato > 50 mg/m 2 < 250 mg/m 2, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, paclitaxel-albúmina, pemetrexed, pentostatina, pralatrexato, romidepsina, tiotepa, topotecan. QUIMIOTERAPIA DE MÍNIMO RIESGO EMETÓGENO: < 10% DE FRECUENCIA EMÉTICA Alemtuzumab, asparaginasa, bevacizumab, bleomicina, bortezomib, cetuximab, cladribina, citarabina < 100 mg/m 2, decitabina, denileuquina diftitox, dexrazoxane, fludarabina, interferon α 5x10 6 UI/m 2, ipilimumab, metotrexato 50 mg/m 2, nelarabina, ofatumumab, panitumumab, pegaspargasa, peginterferón, rituximab, temsirolimus, trastuzumab, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina.

12 VÍA DEL RECEPTOR DE LA SEROTONINA (5-HT 3 ) El papel de la serotonina en la emesis fue el primero reconocido al investigarse los mecanismos de la acción antiemética de la metoclopramida a dosis altas. El desarrollo de los antagonistas de la 5-HT 3 ha tenido un notable impacto clínico: La mayoría son muy efectivos en la emesis aguda, pero menos en la diferida. Su efecto óptimo se logra cuando se combinan con corticoesteroides (dexametasona). El mecanismo primario de acción de los anti-5-ht 3 parece ser periférico. Grunberg SM, et al. N Engl J Med. 1993;329(24): Hesketh PJ. Support Care Cancer. 2001;9:350-4.

13 VÍA DEL RECEPTOR DE LA SUSTANCIA P Y LA NEUROCININA1 (NK 1 ) En las regiones cerebrales implicadas en el reflejo emético hay una elevada densidad de los receptores de la sustancia P: receptores NK 1. Los mecanismos primarios del bloqueo de la acción de los receptores NK 1 parecen ser centrales. Esto hace que la adición de fármacos inhibidores de esta vía a la combinación estándar formada por un antagonista 5-HT 3 y un corticosteroide, sea más efectiva en el control de la emesis aguda y diferida comparado con la terapia estándar sola. Los antagonistas de los receptores NK 1 aumentan la actividad antiemética de los antagonistas 5-HT 3 y de los corticoesteroides.

14 TERAPIA ANTIEMÉTICA 1. Antidopaminérgicos (D 2 ) Fenotiazinas: proclorperazina, clorpromazina, tietilperazina. Butirofenonas: haloperidol, droperidol (domperidona). Ortopramida: metoclopramida, cisaprida (mec. mixto periférico + central). 2. Glucocorticoides Dexametasona, metilprednisolona. 3. Antihistamínicos (H 1 ) Difenhidramina. 4. Otros Benzodiazepinas: lorazepam, diazepam. Cannabinoides: dronabinol, nabilona. Olanzapina. 5. Antagonistas de 5-HT 3 Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, palonosetrón, etc. 6. Antagonitas NK 1 Aprepitant, fosaprepitant.

15 Antidopaminérgicos-FENOTIAZINAS Antagonistas de los receptores dopamina en la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ). Utilizados para el control de la emesis. Las piperacínicas (flufenazina, tietilperazina, proclorperazina) poseen mayor poder antiemético que las alifáticas (clorpromazina). Importantes efectos secundarios (reacciones extrapiramidales) más frecuentes en niños, jóvenes (< 30 años) y ancianos. Efectivas en QT con potencial leve y moderado. En nuestro país las más utilizadas han sido clorpromazina y tietilperazina. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:

16 Antidopaminérgicos-BUTIROFENONAS Las más utilizadas: haloperidol y droperidol. Igual eficacia y mecanismo de acción que las fenotiazinas. Menor frecuencia de efectos extrapiramidales y sedantes. Pueden producir también agitación y acatisia. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:

17 Antidopaminérgicos-ORTOPRAMIDAS Metoclopramida es el fármaco patrón de este grupo. Acción antidopaminérgica (D 2 ) y procinética. A dosis altas tienen acción antiserotoninérgica (5-HT 3 ). Efectos adversos: sedación, fatiga, diarrea, reacciones extrapiramidales. Las reacciones extrapiramidales (reacciones distónicas) dependen de las dosis y de la edad. Mayor incidencia en niños y jóvenes. Se suele administrar en combinación con un anticolinérgico, como biperideno, o un antihistamínico con actividad anticolinérgica, como difenhidramina. Otras: cleboprida, cisaprida, alizaprida, sulpirida y cinitaprida. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:

18 CANABINOIDES Dronabinol*, extraído de la marihuana y un derivado semisintético, la nabilona**. Mecanismo de acción posiblemente relacionado con los receptores opiáceos. Muchos efectos adversos: somnolencia, euforia, hipotensión, sedación, disforia. NO RECOMENDADOS *Sin indicación de antiemético en España. **No autorizado en España. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:

19 CORTICOIDES Mecanismo de acción: No claro. Posible inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Los corticoides como grupo y dexametasona en particular son, al menos tan eficaces como los antidopaminérgicos, con menos efectos secundarios. Potencia el efecto antiemético de metoclopramida y antagonistas 5-HT 3. Dosis de dexametasona entre 8 y 20 mg. Importante papel en la emesis diferida. Toxicidad: insomnio, euforia, problemas gastrointestinales, rash, hiperglucemia Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:

20 BENZODIAZEPINAS Utilizadas en emesis anticipatoria Lorazepam 1-2 mg PO. Características sedantes, ansiolíticas y amnésicas. No existen estudios bien diseñados que demuestren estas propiedades. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24:

21 SETRONES (Anti 5-HT 3 ) Diferencias en estructura química, afinidad por los receptores y parámetros farmacocinéticos. La vía oral parece ser tan efectiva como la intravenosa. Poco efectivos en la emesis tardía: NO está mediada por liberación de serotonina por parte de las células enterocromafines. Perfil de seguridad: cefalea entre 8-28%, estreñimiento, astenia, somnolencia, diarrea, dolor epigástrico. Gines Rubio J, Sánchez Pedroche A. Farm Hosp. 2000;24: Gralla RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:

22 SETRONES (ANTI-5HT 3 ) Fármaco ONDANSETRÓN Dosis profilaxis 8-16 mg IV 8 mg (0,15 mg/kg) x 3 dosis IV mg PO Niños mayores de 2 años: 5 mg/m 2 seguido de 4 mg PO a las 12 h GRANISETRÓN 10 µg/kg IV 2 mg PO Niños mayores de 2 años µg/kg IV (máx. 3 mg) TROPISETRÓN 5 mg IV/PO Niños mayores de 2 años 0,2 µg/kg IV (máx. 5 mg) PALONOSETRÓN 250 µg IV dosis única (mayor semivida plasmática: 40 h) Roila F, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl5):

23 5-HT 3 : METAANALISIS. Metaanálisis de la eficacia de los antagonistas 5-HT3 en la prevención de la emesis inducida por QT Eficacia global de los antagonistas 5-HT3 como monoterapia comparado con placebo: (resultados globales de 5 estudios) Reducción del riesgo relativo: 8,2 (IC 95%: 3,0; 13,4). Número necesario para tratar: 12,2 (IC 95%: 7,5; 33,4). Eficacia global de añadir antagonistas 5-HT3 a dexametasona comparado con la monoterapia con dexametasona: (resultados globales de 5 estudios) Reducción del riesgo relativo: 2,6 (IC 95%: -0,6; 5,8). Número necesario para tratar: 38,8 (IC 95%: 17,3; ). Geling O, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

24 Restricción de seguridad cardiovascular de ondansetron por parte de la FDA ( )

25 Restricción de seguridad cardiovascular de ondansetron a nivel de España: AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) Departamento Médico. ITALFARMACO, S.A. Confidencial. Uso no promocional.

26 PALONOSETRON -Vida media más larga (40h) y mayor afinidad por el receptor que los setrones clásicos (4-8h). -Infusión única de 0.25 mg, 30 minutos antes de la QT. Potencial cobertura de esquemas de hasta 5 días de QT. -Es el primero y único setrón autorizado en fase diferida por al FDA. -Compatible con la administración concomitante de corticoesteroides y aprepitant -No interacciones farmacológicas ni alteraciones descritas (el único setrón) con prolongación intervalo QT en ECG. -Efectos secundarios más frecuentes: cefalea y estreñimiento. -Evidencia científica múltiple en esquemas de QT para diversos tumores.

27 APREPITANT: METABOLISMO -Aprepitant se metaboliza fundamentalmente por el coenzima CYP3A4. -Aprepitant induce el CYP3A4, por lo tanto aumenta su propio metabolismo. -Además induce el CYP2C9. -No debe administrarse simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. -Agentes antineoplásicos que se metabolizan a través del coenzima CYP3A4: Paclitaxel, Etopósido, Vinorelbina, Docetaxel,Irinotecán

28 APREPITANT: EFICACIA EN ENSAYOS CLÍNICOS. Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41: Objetivo: Comparar un régimen con EMEND frente a un régimen de control en dos ensayos de idéntico diseño (n = 1.043) para la prevención de las NVIQ en pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena (cisplatino 70mg/m 2 ). Régimen Día 1 Días 2 y 3 Día 4 Régimen con EMEND EMEND 125 mg PO* Ondansetrón 32 mg IV*** Dexametasona 12 mg PO** EMEND 80 mg PO Dexametasona 8 mg PO una vez/día Dexametasona 8 mg PO una vez/día Régimen de control Ondansetrón 32 mg IV Dexametasona 20 mg PO Dexametasona 16 mg* PO Dexametasona 16 mg PO *Administrado por vía oral una hora antes de la quimioterapia el día 1 y en la mañana de los días 2 y 3. **Administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y en la mañana de los días 2 a 4 (dosis elegida en función de las interacciones farmacológicas). *** Administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. 8 mg dos veces al día. PO: vía oral; IV: vía intravenosa.. Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:

29 % de pacientes con respuesta completa EFICACIA: RESPUESTA COMPLETA* EN EL CICLO 1 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 86% 73% 72% 68% 51% 48% Fase aguda Fase diferida Global Régimen con aprepitant (N=520)** Figura adaptada de: Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41: % mejoría (p < 0,001) 21% mejoría (p < 0,001) 20% mejoría (p < 0,001) *El criterio clínico principal fue la respuesta completa, definida como ausencia de vómitos y de medicación de rescate para las náuseas y vómitos, global (días 1 5). **Día 1: ondansetrón (32 mg IV) + dexametasona (12 mg PO) + aprepitant (125 mg PO). Días 2 y 3: aprepitant (80 mg PO). Días 2-4: dexametasona (8 mg PO BID). ***Día 1: ondansetrón (32 mg IV) + dexametasona (20 mg PO). Días 2-4: dexametasona (8 mg PO BID). Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41:

30 APREPITANT: ACONTECIMIENTOS ADVERSOS En los dos ensayos más representativos, la incidencia global de eventos adversos fue similar entre el tratamiento con aprepitant y el régimen estándar. Los AAs observados entre los pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena, fueron: Hipo: 4,6% (vs. 2,9%) Cefalea: 2,0% (vs. 1,8%) Estreñimiento: 2,4% (vs. 2,0%) Disminución del apetito: 2,0% (vs. 0,5%) Aumento de ALT: 2,8% (vs. 1,1%) Dispepsia:2,6% (vs. 2,0%) Fatiga: 1,4 % (vs. 0,9 %). Warr DG, et al. Eur J Cancer. 2005;41: Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):

31 QT MODERADAMENTE EMETÓGENA y aprepitant (ESTUDIO MEC) Pacientes con QT moderadamente emetógena + pacientes con esquema AC Día 1 Día 2 Día 3 Régimen aprepitant (n = 430) Aprepitant 125 mg PO Ondansetron 8 mg PO bid Dexametasona 12 mg PO Aprepitant 80 mg PO Aprepitant 80 mg PO Régimen control (n = 418) Ondansetrón 8 mg PO bid Dexametasona 20 mg PO Ondansetrón 8 mg PO bid Tabla adaptada de Rapoport B,et al. con permiso de Springer Springer Science and Business Media. AC: antraciclina y ciclofosfamida Ondansetrón 8 mg PO bid Resultados: El régimen de aprepitant mostró mayor eficacia en el tratamiento de las NVIQ en pacientes tratados con quimioterapia moderadamente emetógena (que incluía o no AC), medida tanto como remisión del vómito, como respuesta completa. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18(4):

32 FOSAPREPITANT-aprepitant iv (ESTUDIO EASE-017) Estudio de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos Todos los pacientes recibieron un primer ciclo de QT con cisplatino 70 mg/m 2 (n = 2.322) a Régimen con dosis única de fosaprepitant 150 mg + ondansetrón + dexametasona (n = 1.147) b Régimen con 3 días de aprepitant + ondansetrón + dexametasona (n = 1.175) a. Grupo activo: fosaprepitant (150 mg IV día 1) + ondasentrón (32 mg IV día 1) + dexametasona (PO 12 mg el día 1, 8 mg el día 2 y 16 mg los días 3-4). b. Grupo control: aprepitant (125 mg PO el día 1 y 80 mg días 2 y 3) + ondasentrón (32 mg IV día 1) + dexametasona (PO 12 mg el día 1, 8 mg los días 2, 3 y 4). Resultados: Fosaprepitant (monodosis i.v. de 150 mg) en combinación con ondansetrón y dexametasona mostró equivalencia (no inferioridad) en la prevención de NVIQ medida como respuesta completa* durante todas las fases del riesgo emético, comparado con un régimen equivalente de aprepitant (a tres dosis de 125, 80 y 80 mg respectivamente). *La respuesta completa se definió como ausencia de vómitos y de necesidad de medicación de rescate. Grunberg S, et al. J Clin Oncol. 2011;29(11):

33 GUIAS ANTIEMESIS

34 RECOMENDACIONES NCCN-V Quimioterapia (QT) intravenosa (IV) altamente emetógena: Día 1 (antes de la QT): Antagonista 5-HT 3 dolasetrón, granisetrón, ondansetrón o palonosetrón. Corticoesteroide (también d2-4) Antagonista NK 1 : aprepitant 125 mg/día PO día 1, 80 mg/día PO días 2 y 3 o fosaprepitant 150 mg IV en dosis única. (o OLANZAPINA + PALONOSTRON + DEXA) 1 Quimioterapia intravenosa moderadamente emetógena: Día 1 (antes de la QT) usar combinación de: Antagonista 5-HT 3 dolasetrón, granisetrón, ondansetrón o palonosetrón. Corticoesteroide. Con o sin aprepitant (para pacientes seleccionados) 125 mg/día PO o fosaprepitant 150 mg IV en dosis única. Días 2 y 3 (una de las siguientes opciones): Antagonista 5-HT 3 en monoterapia. Corticoesteroide en monoterapia. Aprepitant ± corticoesteroide (si se ha utilizado Antagonista NK 1 en el día 1): 80 mg PO ± dexa 8 mg PO o IV. (o OLANZAPINA + PALONOSTRON + DEXA) 1 +/ - loracepam - IBP 1-Navari RM,Gray SE et al. OLanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J. Suport Oncol 2011;9,

35 RECOMENDACIONES NCCN-V Quimioterapia intravenosa de bajo potencial emetógeno: Dexametasona: 12 mg PO o IV diariamente o Metoclopramida: mg PO o IV inicial y después cada 4-6 horas o: Proclorperazina: 10 mg PO o IV y después cada 4-6 horas. +/- Lorazepam: 0,5/2 mg PO o IV cada 4-6 horas. +/- Inhibidor de la bomba de protones. Quimioterapia intravenosa de mínimo potencial emetógeno: No existen recomendaciones de tratamiento profiláctico rutinario.

36 RECOMENDACIONES ASCO 2011 PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA Clasificación de los antieméticos por su índice terapéutico. AGENTES CON ALTO ÍNDICE TERAPEÚTICO: Hay 3 clases de agentes en esta categoría: antagonistas del receptor de la serotonina (Antiagonista 5-HT 3 ), corticosteroides (se recomienda la DEXA) y Antagonistas del receptor de NK 1 (APREPITANT y FOSAPREPITANT). - Antagonista 5-HT 3 : a dosis equivalentes, todos ellos parecen tener igual eficacia en la prevención de emesis aguda y podrían usarse indistintamente. - Antagonistas del receptor NK 1 : usarlos a la dosis y pauta establecidas. AGENTES CON BAJO ÍNDICE TERAPEÚTICO: en pacientes con QAE no deben ser utilizados como primera elección, salvo que haya intolerancia o refractariedad a los agentes con alto índice terapéutico. FÁRMACOS COMPLEMENTARIOS: Lorazepam y Difenhidramina son útiles como fármacos complementarios, pero no se recomienda usarlos en monoterapia. COMBINACIONES DE VARIOS ANTIEMÉTICOS. Recomendados para: Quimioterapia altamente emetógena y esquema AC: Antagonista 5-HT 3 + DEXA + APREPITANT. Quimioterapia moderadamente emetógena distinta de AC: PALONOSETRÓN* + DEXA. * Si el palonosetrón no está disponible, se puede sustituir por otro antagonista 5-HT 3 de primera generación: preferiblemente granisetrón u ondansetrón. QAE: Quimioterapia altamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida. Dexa: Dexametasona. Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):

37 RECOMENDACIONES ASCO 2011.PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA Según el riesgo de emesis de la quimioterapia. QUIMIOTERAPIA DE ALTO RIESGO EMETÓGENO (> 90%): Antagonista NK 1 (APREPITANT días 1-3/FOSAPREPITANT sólo día 1) + Antagonista 5-HT 3 (día 1) + DEXAMETASONA (días 1-3 o 1-4). (No ha cambiado desde 2006, pero se ha reformulado la recomendación para su aclaración, incluyendo el esquema AC como altamente emetógeno). El Comité de Actualización ya no recomienda la combinación de Antagonista 5-HT 3 + DEXAMETASONA en los días 2 y 3 (para prevenir la emesis diferida) con la QT altamente emetógena. QUIMIOTERAPIA DE MODERADO RIESGO EMETÓGENO (30-90%): Se recomienda PALONOSETRÓN (solo el día 1) y DEXAMETASONA (días 1 a 3). Si no es posible usar palonosetrón, utilizar un Antagonista 5-HT 3 de primera generación, preferibles ondansetrón o granisetrón. Hay poca evidencia que respalde añadir APREPITANT a la combinación de PALONOSETRÓN + DEXAMETASONA; si se opta por usar APREPITANT en pacientes con QT moderadamente emetógena, cualquiera de los Antagonistas 5-HT 3 sería apropiado. Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):

38 RECOMENDACIONES ASCO 2011 PARA ANTIEMESIS EN ONCOLOGÍA QUIMIOTERAPIA DE BAJO RIESGO EMETÓGENO (10-30%): DEXAMETASONA: 8 mg para la emesis aguda. No es necesaria la antiemesis regular para la emesis diferida. QUIMIOTERAPIA DE MÍNIMO RIESGO EMÉTICO (< 10%): Agentes antineoplásicos de este grupo: bleomicina, fludarabina, vinblastina y vincristina entre otros. No debe instaurarse un tratamiento farmacológico rutinario. EMESIS EN SITUACIONES ESPECIALES: QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS: Se sugiere el uso de un Antagonista 5-HT 3 + corticosteroide. Basch E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(31):

39 CUADRO RESUMEN: RECOMENDACIONES CLÍNICAS PARA EL MANEJO DE NAVIQ GUIAS NCCN GUIAS MASCC - ESMO ASCO SEOM QAE Fase Aguda 5 -HT 3 + Dexa + Aprepitant (1) 5 -HT 3 + Dexa + Aprepitant 5 -HT 3 + Dexa + Aprepitant (1) 5 -HT 3 + Dexa + Aprepitant Fase Retardada Dexa + Aprepitant (2) Dexa + Aprepitant Dexa + Aprepitant (2) Dexa + Aprepitant Régimen AC Fase Aguda Fase Retardada Igual que QAE Igual que QAE Aprepitant Igual que QAE Potencial emetogénico de la combinación (5) QME Fase Aguda Fase Retardada 5 -HT 3 (3) + Dexa con o sin Aprepitant (1,4) Palonosetrón + Dexametasona Palonosetrón + Dexametasona 5-HT 3 (3) + Dexa 5 -HT 3 ó Dexa con o sin Aprepitant (2) Dexametasona Dexametasona Dexametasona 1. Fosaprepitant 150 mg iv como régimen de dosis única. 2. Si se administró fosaprepitant 150 mg el día 1, solamente administrar Dexametasona los días Palonosetron como Antagonista 5 -HT 3 el día 1 si no se administra aprepitant o fosaprepitant. 4. Para pacientes seleccionados que reciben QME: carboplatino, doxorubicina, epirubicina, ifosfamida, irinotecan o metotrexato. 5. El uso combinado de fármacos de nivel 3, aumenta el nivel del potencial emetógeno de dicha combinación (FAC, FEC,AC, TAC, etc) QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. 5-HT 3 : Antagonista del receptor 5-HT 3. Dexa: Dexametasona. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.

40 Y de esto a la práctica.

41 ESTUDIO PEER Objetivo primario: Comparar la proporción de pacientes con respuesta completa durante las primeras 120 horas post-quimioterapia entre aquellos que reciben antiemesis acorde con recomendaciones clínicas (GCCP) para quimioterapia altamente emetógena (QAE) y moderadamente emetogena (QME), con la proporción de respuesta completa en aquellos que reciben antiemesis no acorde con las recomendaciones (GICP) durante el primer ciclo. Respuesta Completa (RC): no emesis y no uso de medicación de rescate. GCCP: Guideline consistent CINV prophylaxis (profilaxis para emesis siguiendo las guías). GCIP: Guideline inconsistent CINV prophylaxis (profilaxis para emesis no acorde con las guías). Objetivos secundarios: -Describir el uso de profilaxis antiemética y medicación de rescate en pacientes con QAE y QME. -Proporción de pacientes con resultados deseables (sin emesis, sin náuseas, sin emesis ni náuseas). -Proporción de pacientes que utilizan servicios sanitarios durante los 5 días tras la quimioterapia. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):

42 PEER: DISEÑO DEL ESTUDIO Y PARTICIPANTES Estudio internacional, multicéntrico, prospectivo y observacional realizado en pacientes adultos (a partir de 18 años). Pacientes que han iniciado QAE o QME como tratamiento del cáncer. Ciclo n.º 1 evaluable (n = 991) Hombres 27,1% Reclutados en 8 países europeos: Francia, Italia, España, Reino Unido, Suecia, Bélgica, Austria y Holanda. Los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de un ciclo de QT y un máximo de tres. Mujeres 72,9% Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):

43 ANTIEMESIS CONSIDERADA ACORDE (GCCP) CON LAS RECOMENDACIONES DE MASCC 2004 Esquemas Fase aguda (día 1) Fase diferida (días 2-4) QAE AC en mujeres QME Corticosteroide + Anti NK 1 + Anti 5-HT 3 Corticosteroide + Anti NK 1 + Anti 5-HT 3 Corticosteroide + Anti 5-HT 3 * Corticosteroide (días 2 a 4) + Anti NK 1 (días 2 y 3) Corticosteroide y/o Anti NK 1 días 2 y 3 Corticosteroide y/o Anti 5 -HT 3 días 2 y 3 * En la actualización de 2010 las guías de MASCC recomiendan el uso de Palonosetron en este tipo de esquemas. QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida. Anti 5-HT 3 : Antagonista del receptor de serotonina 3. Anti NK 1 : Antagonista del receptor de neurocinina 1. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20 28.

44 PREVALENCIA DEL USO DE PROFILAXIS ANTIEMÉTICA ACORDE CON LAS RECOMENDACIONES CLÍNICAS SEGÚN EL GRADO DE EMETOGENICIDAD DE LA QT Acorde con las recomendaciones, fase de emesis QAE (n = 189) Mujeres en AC (n = 463) QME (n = 339) Total (n = 991) Fase aguda 82 (43,4%) 149 (32,2%) 309 (91,2%) 540 (54,5%) Fase diferida 23 (12,2%) 290 (62,6%) 142 (41,9%) 455 (45,9%) Todas las fases 21 (11,1%) 133 (28,7%) 133 (39,2%) 287 (29,0%) Para todas las fases la prevalencia de profilaxis antiemética acorde con las recomendaciones fue menor para la QAE y las mujeres con AC. El uso de antiemesis acorde con las recomendaciones clínicas fue menor en la fase diferida que en la aguda, tanto para la QAE como para la QME, pero mayor en la fase diferida que en la fase aguda para las mujeres tratadas con AC. QAE: Quimioterapia altamente emetógena. QME: Quimioterapia moderadamente emetógena. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):

45 CONCLUSIONES 1.- La profilaxis antiemética, acorde con las recomendaciones clínicas, aumenta significativamente la proporción de pacientes con respuesta completa tras quimioterapia altamente emetógena y moderadamente emetógena. La prevalencia de profilaxis antiemética acorde con las recomendaciones clínicas fue menor para los esquemas de alto riesgo emetógeno: (QME > mujeres con AC > QAE). 2.- Es necesario hacer un esfuerzo para incrementar el uso de profilaxis antiemética basada en las recomendaciones clínicas, sobre todo en pacientes con QAE y mujeres en tratamiento con esquemas AC. Aapro M, et al. Ann Oncol. 2012;23(8):

46 SIGUE SIENDO LA ANTIEMESIS EN ONCOLOGIA UN PROBLEMA SIN RESOLVER?

47 EN GENERAL, NO, SI USAMOS LOS FARMACOS DISPONIBLES SEGÚN LAS GUIAS CLINICAS