INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN APREPITANT Prevención de náuseas y vómitos agudos y diferidos asociados a QT alta o moderadamente emetógena

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1 INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN APREPITANT Prevención de náuseas y vómitos agudos y diferidos asociados a QT alta o moderadamente emetógena Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME: Fármaco: Aprepitant 80 y 125 mg (Emend ) Autores/ Revisores del informe: V. Arocas Casañ, A. de la Rubia Nieto. Fecha de redacción: abril SOLICITUD: Solicitante: Dr. JL Alonso. Oncología médica. 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO: DCI: Aprepitant. Grupo Terapéutico: A04AD. Otros antieméticos. Vía de Administración: oral. Tipo de dispensación: con receta médica. Uso Hospitalario. Vía de registro: EMEA (centralizado) Nombre comercial: Emend. Presentaciones y laboratorio fabricante: 125 mg 1 cápsula + 80 mg 2 cápsulas. Merck Sharp Dohme. PVL por unidad + I.V.A: (Presentación completa) Conservación: Tª ambiente. 4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Indicaciones clínicas autorizadas en España. - Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y diferidos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica altamente emetógena basada en el cisplatino. - Prevención de las nauseas y vómitos que se asocian con la quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena. - Prevención de nauseas y vómitos posquirúrgicos. 1

2 4.2.- Mecanismo de acción. Aprepitant es un antagonista selectivo de los receptores NK1 de las neurocininas, cuyo principal ligando natural es la sustancia P, la cual es capaz por sí misma de inducir una intensa emesis. El aprepitant es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, ocupando los receptores NK1 cerebrales. El efecto antiemético del aprepitant se manifiesta tanto sobre la fase aguda como sobre la fase tardía de la emesis inducida por quimioterapia. Es un mecanismo diferente al de los antagonistas del receptor 5- HT3, que actúan a nivel periférico y no central como aprepitant Farmacocinética. Absorción. La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es de 67% para la cápsula de 80 mg y de 59% para la cápsula de 125 mg. La concentración plasmática máxima (Cmax) de aprepitant se produjo aproximadamente a las 4 horas (Tmax). Se puede tomar con, o sin alimentos. Distribución. Aprepitant se une fuertemente a proteínas plasmáticas (97%). El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 66 litros. Metabolismo. Se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través de CYPIA2 y CYP2C19. Eliminación. Los metabolitos se eliminan en la orina (55%) y a través de excreción biliar en las heces (45%). La semivida es de aproximadamente 9 a 13 horas Posología. Aprepitant se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un corticosteroide y un antagosnista 5-HT3. La dosis recomendada es de 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 y 3. Régimen en QT altamente emetógena. Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Aprepitant (oral) 125 mg 80 mg 80 mg Dexametasona (oral) 12 mg 8 mg 8 mg 8 mg Ondansetrón (intravenoso) 32 mg Aprepitant se administra por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 y 3. 2

3 Regimen en QT moderadamente emetógena. Día 1 Día 2 Día 3 Aprepitant (oral) 125 mg 80 mg 80 mg Dexametasona (oral) 12 mg Ondansetrón (oral) 2 x 8 mg Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis. Insuficiencia hepática. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Ancianos. No es necesario ajustar la dosis. Niños y adolescentes. No se ha demostrado la eficacia y seguridad en niños y adolescentes. Por consiguiente, no se recomienda su uso en menores de 18 años Interacciones. Corticoides (dexametasona/metilprednisolona): la dosis habitual de dexametasona oral debe reducirse un 50% cuando se administre conjuntamente con aprepitant. La dosis de metilprednisolona iv debe reducirse un 25% y la de metilprednisolona oral un 50%. Se aconseja especial precaución cuando se administre aprepitant conjuntamente con antineoplásicos que se metabolizan a través de CYP3A4 (etopósido, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel). Aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de midazolam y otras benzodiazepinas (alprazolam) que son metabolizadas a través de CYP3A4. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant. Durante el tratamiento y hasta dos meses después de la última dosis de aprepitant se recomienda usar métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo. 3

4 Como inductor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 puede aumentar la eliminación de fármacos como la warfarina o la tolbutamida (ambos son sustratos de CYP2C9). Como sustrato de CYP3A4, las concentraciones plasmáticas de aprepitant pueden verse afectadas por inhibidores (ritonavir, ketoconazol, claritromicina...) o inductores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ). 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA: Ensayos clínicos pivotales: Se dispone de dos ensayos clínicos pivotales publicados, aleatorizados, doble ciego y controlados con tratamiento estándar, en pacientes que reciben QT altamente emetógena basada en cisplatino, uno realizado en Estados Unidos (052) y otro en Latinoamérica (054). En QT moderadamente emetógena se dispone de un ensayo clínico en fase III. QT altamente emetógena Protocolo 052. Hesketh PJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinacional, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patientes receiving high-dose cisplatin. J Clin Oncology 2003; 21: Tabla 1 Día 1(pre-QT) Día 2 Día 3 Día 4 Régimen Aprepitant 125 mg vo 80 mg vo 80 mg vo Aprepitant Dexametasona 12 mg vo 8 mg vo 8 mg vo 8 mg vo Ondansetron 32 mg iv Régimen Ondansetron 32 mg iv estandar Dexametasona 20 mg vo 8 mg vo bid 8 mg vo bid 8 mg vo bid Estudios farmacocinéticos previos demostraron que la administración conjunta de aprepitant y dexametasona incrementaba el AUC de la dexametasona 2 veces. Por ello, y para evitar confusiones a la hora de interpretar la eficacia de aprepitant, se realizó una reducción de la dosis de dexametasona en los pacientes asignados al régimen con aprepitant, con el fin de que la exposición a dexametasona fuese similar a 4

5 la que se obtiene cuando se administra sin aprepitant. Al margen de ello, la única diferencia entre el grupo experimental y el grupo control fue la adición de aprepitant. Protocolo 052. Hesketh et al n= 521 -Diseño: fase III, multinacional, randomizado, doble ciego controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona frente al régimen estandar (ver tabla1). -Criterios de inclusión: pacientes que recibían su primer ciclo de QT que incluyera Cis-Pt 70 mg/m 2 -Tipo de análisis: por intención de tratar modificado. Los resultados incluyeron datos de eficacia correspondientes a todos los pacientes que recibieron cisplatino, tomaron al menos una dosis del tratamiento del estudio asignado y se sometieron al menos a una evaluación posterior. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Variable principal: respuesta completa - Global (1-120 h) h h Resultados secundarios: - no emesis - no rescate - protección completa - control total - sin nauseas - sin nauseas significativas Regimen Aprepitant n (260) 72.7% 89.2% 75.4% 77.7% 80.8% 63.4% 45.5% 47.5% 73.2% Régimen estandar1 n (261) 52.3 % 78.1 % 55.8% 55.0% 70.8% 49.2% 40.0% 44.2% 66.0% RAR (IC 95%) % 20.4 % 11.1 % 19.2 % 22.7% 10.0% 14.24% 5.5% 3.3% 7.2% p NNT (IC 95%) ns ns ns Protocolo 054. Poli-Bigelli S et al. Addition of neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic theraphy improves control of chemotherapyinduced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebocontrolled trial in Latin America. Cancer 2003; 97: Protocolo 054. Poli-Bigelli S et al n= 523 -Diseño: fase III, multinacional, randomizado, doble ciego controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona frente al régimen estándar (ver tabla 1). -Criterios de inclusión: pacientes que recibían su primer ciclo de QT que incluyera Cis-Pt 70 mg/m 2 -Tipo de análisis: por intención de tratar modificado. Los resultados incluyeron datos de eficacia correspondientes a todos los pacientes que recibieron cisplatino, tomaron al menos una dosis del tratamiento del estudio asignado y se sometieron al menos a una evaluación posterior. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Variable principal: respuesta completa - Global (1-120 h) h h Resultados secundarios: - no emesis - no rescate - protección completa - control total - sin nauseas - sin nauseas significativas Regimen Aprepitant n (260) 62.7% 82.8% 67.7% 66% 82% 56% 44% 49% 71% Régimen estándar n (263) 43.3 % 68.4 % 46.8% 44% 73% 41% 32% 39% 64% RAR (IC 95%) % 19.4% 14.4% 20.9% 22% 9% 15% 12% 10% 7% p NNT (IC 95%) <0.05 ns

6 El objetivo principal de valoración en ambos estudios fue la respuesta completa, definida como porcentaje de pacientes que, tras el primer ciclo de QT, no presentan episodios eméticos y además no reciben medicación de rescate antiemética. En ambos ensayos el régimen con aprepitant reduce de forma estadísticamente significativa la proporción de pacientes que sufren vómitos postquimioterapia tanto agudos (primeras 24 horas), como diferidos ( horas). Se produce una reducción de riesgo absoluto del 20% (p<0,001). En un análisis combinado de los pacientes incluidos en los protocolos 052 y 054, se observa que la ventaja en eficacia obtenida por el régimen aprepitant se mantuvo a lo largo de varios ciclos de QT (ciclos 1-6): 6

7 QT moderadamente emetógena Warr D, Hesketh PJ, Gralla et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emtogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23 (12): Warr DG et al En QT moderadamente emetógena. -n= 857 -Diseño: fase III, multinacional, randomizado, doble ciego controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: aprepitant en combinación con un régimen de ondansetrón/dexametasona frente al régimen estándar (ver tabla 1). -Criterios de inclusión: pacientes con cáncer de pulmón que recibían su primer ciclo de QT tratados con ciclofosfamida < 1500 mg/m 2 ± doxorrubicina o epirrubicina. -Tipo de análisis: por intención de tratar modificado. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Variable principal: respuesta completa - Global (1-120 h) h h Resultados secundarios: - no emesis - no rescate Regimen Aprepitant n (433) 51% 76% 55% 76% 59% Régimen estándar n (424) 42% 69% 49% 59% 56% RAR (IC 95%) % 9% 7% 6% 17% 3% p NNT (IC 95%) =0.015 =0.034 NS ns

8 Se trata de un estudio de diseño similar a los dos realizados en QT altamente emetógena, aunque con resultados más modestos. Se produce una reducción de riesgo de sufrir episodios eméticos del 9% (p=0.015). No se evidencia beneficio en la emesis diferida ( horas) ni en la reducción de las nauseas. Llama la atención la dosis utilizada de ondansetron (32 mg iv) en los tres ensayos clínicos valorados, dosis poco habitual. Parecen existir evidencias suficientes de que 8 mg iv pueden ser igual de eficaces que 32 mg iv, y es esta dosis (8 mg iv), la recomendada en nuestro protocolo antiemético Evaluación de fuentes secundarias: 1. Guía de la ASCO La American Society of Clinical Oncology recomienda la combinación de un antagonista de receptor de serotonina, dexametasona y aprepitant en QT de alto riesgo y para pacientes que reciben una antraciclina más ciclofosfamida. Para pacientes que reciben otra QT moderadamente emetógena continúan recomemendando la combinación de antagonista de serotonina más dexametasona. 2. Guía de la NCCN La Guía del National Comprehensive Cancer Network recomienda la utilización de aprepitant en terapia triple en QT alta y moderadamente emetógena. 3. Guía de la MASCC El Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), en su conferencia consenso de 2004, recomendaba la terapia triple con aprepitant en pacientes que reciben QT altamente emetógena y en mujeres que reciban tratamiento con ciclofosfamida y una antraciclina. 4. Propuesta de Protocolo antiemético en tratamientos quimioterápicos H.U.V. Arrixaca. El protocolo antiemético propuesto en el H.U.V. Arrixaca recomienda la utilización de aprepitant en QT muy emetógena en combinación con dexametasona y ondansetrón. Este protocolo considera QT muy emetógena a los ciclos que incluyan: Carmustina > 250 mg/m 2 Cisplatino 50 mg/m 2 Ciclofosfamida > 1500 mg/m 2 8

9 Dacarbacina Combinaciones de antraciclina-ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama (AC, EC, FAC, FEC) Evaluación de organismos independientes: 1. Sistema Nacional de Salud Español. A través de su revista Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud, comenta la falta de estudios comparativos frente a dexametasona + metoclopramida. 2. La revista independiente francesa Revue Prescrire habla de un modesto beneficio en el control de los vómitos, un beneficio incierto en el control de las nauseas y una gran cantidad de interacciones farmacológicas. Vuelve a insistir en la falta de estudios comparativos frente a dexametasona + metoclopramida. 6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos. El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente sujetos. Se comunicaron reacciones adversas clínicas definidas como acontecimientos que el investigador consideró relacionados con el fármaco en aproximadamente un 17% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con aproximadamente un 13% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena. La administración de aprepitant se suspendió debido a reacciones adversas en un 0,6% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con un 0,4% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. En un estudio clínico de pacientes que estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena, se comunicaron reacciones adversas clínicas en aproximadamente el 21% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. La administración de aprepitant se suspendió debido a reacciones adversas en un 1,1% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant en comparación con un 0,5% de los pacientes que recibieron el tratamiento estándar. 9

10 Las reacciones adversas más comunes que se comunicaron con una mayor incidencia en pacientes tratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia altamente emetógena fueron: hipo (4,6%), astenia/cansancio (2,9%), aumento de ALT (2,8%), estreñimiento (2,2%), cefaleas (2,2%) y anorexia (2,0%). La reacción adversa más frecuente comunicada con una mayor incidencia en pacientes tratados con el régimen de aprepitant que con el tratamiento estándar en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia moderadamente emetógena fue fatiga (2,5 %). Las reacciones adversas siguientes se observaron en pacientes tratados con el régimen de aprepitant con una incidencia mayor que con el tratamiento estándar: [Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Raras (>1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas] Infecciones e infestaciones: Poco frecuentes: candidiasis, infección por estafilococos. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: anemia, neutropenia febril. Trastornos del metabolismo y la nutrición: Frecuentes: anorexia Poco frecuentes: aumento de peso, polidipsia. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: desorientación, euforia, ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefaleas, mareos Poco frecuentes: sueños anormales, trastorno cognitivo. Trastornos oculares: Poco frecuentes: conjuntivitis. Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes: acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: bradicardia. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: sofocos. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: hipo Poco frecuentes: faringitis, estornudos, tos, goteo postnatal, irritación de garganta. Trastornos gastrointestinales: 10

11 Frecuentes: estreñimiento, diarrea, dispepsia. Poco frecuentes: náuseas, vómitos, reflujo ácido, disgeusia, molestias epigástricas, estreñimiento crónico, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal perforante, dolor abdominal, boca seca, enterocolitis, flatulencia, estomatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: exantema, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, piel grasa, prurito, lesión en la piel. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: calambres musculares, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: poliuria, disuria, poliaquiuria. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Frecuentes: astenia/cansancio Poco frecuentes: dolor abdominal, edema, rubor, molestias torácicas, letargo, sed. Exploraciones complementarias: Frecuentes: aumento de ALT, aumento de AST Poco frecuentes: aumento de fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremia, disminución del peso. Los perfiles de reacciones adversas en la extensión de Ciclos Múltiples que se prolongó durante 5 ciclos adicionales de quimioterapia fueron por lo general similares a los observados en el Ciclo 1. Se comunicó un caso de síndrome de Stevens-Johnson como acontecimiento adverso grave en un paciente que estaba recibiendo aprepitant con quimioterapia antineoplásica. 7.-ÁREA ECONÓMICA: Coste tratamiento/día y coste/ tratamiento completo. Coste tratamiento completo por ciclo de QT: 60,56. Se administra una media de 5 ciclos anuales por paciente. Coste tratamiento anual: Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis habituales. La terapia alternativa es no administrar medicación, con lo que no hay comparación posible. 11

12 7.3.- Coste Eficacia Incremental (CEI). Referencia QT altamente emetógena QT moderadamente emetógena Tipo de resultado Principal Principal Variable evaluada Respuesta global Respuesta global Medicamento con que se compara NNT (IC 95%) Coste incremental (A-B) CEI (IC95%) Placebo 5 60,56 (A-B) x NNT = 302,8 Placebo 11 60,56 (A-B) x NNT = 616, Estimación del nº de pacientes al año candidatos al tratamiento en el Hospital Virgen de la Arrixaca y estimación del impacto económico global para el hospital en base a costes reales del medicamento. - Se estima un número aproximado de pacientes en tratamiento con Cis-Pt a cualquier dosis de Con otras QT altamente emetógenas (nivel 4 de nuestro borrador de protocolo antiemético) aproximadamente 274 pacientes. - Con combinaciones de antraciclina-ciclofosfamida (AC, EC, FAC, FEC) habría unos 470 pacientes anuales. Se estima una media de 5 ciclos anuales por paciente, con lo que el coste incremental anual por paciente sería de 303. Estimación del nº de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente NNT Impacto económico anual Unidades de eficacia anuales Ciplatino Otras QT altamente emetógenas Ciclofosfamida+antraciclina (AC, EC, FAC, FEC) El impacto económico anual si se aceptaran para todas estas indicaciones sería de y el número de pacientes 929 (48%) de los pacientes totales del año ÁREA DE CONCLUSIONES: Resumen de los aspectos más significativos. Aprepitant es un antiemético con un mecanismo de acción diferente a los disponibles actualmente en el hospital (antagonista selectivo de NK1). 12

13 En dos ensayos clínicos controlados, en combinación con dexametasona y un anti 5HT3, ha demostrado reducir los episodios eméticos en pacientes sometidos a tratamiento quimioterápico que incluyera Cis-Pt a dosis 70 mg/m 2 (QT altamente emetógena). En un ensayo clínico que incluía a pacientes tratados con ciclofosfamida y una antraciclina mostró un aumento leve (9%) de la respuesta completa global, pero no así una reducción de los episodios de vómitos diferidos ( horas) (QT moderadamente emetógena). En ningún ensayo se aprecia una disminución significativa de las nauseas. No hay ningún ensayo clínico en el que se compare con metoclopramida en emesis retardada. En la evaluación de las fuentes secundarias se aprecia que todas las Guías de Práctica Clínica consultadas (ASCO, NCCN y MASCC) recomiendan el uso de aprepitant en QT altamente emetógena, independientemente de que ésta incluya Cis-Pt o no. En moderadamente emetógena hay discrepancias: la ASCO no recomienda su uso y la MASCC recomienda su uso solo en mujeres que reciban tratamiento con ciclofosfamida y una antraciclina. La NCCN sí que recomienda su uso. En la mayoría de hospitales Aprepitant se está incorporando a las guías farmacoterapéuticas con protocolo de utilización para la prevención de náuseas y vómitos en pacientes que vayan a recibir esquemas de quimioterapia basados en cisplatino y que no se controlen con la terapia de referencia. Se recomienda hacer un seguimiento de la utilización de Aprepitant en los pacientes que se seleccionen para definir su papel en terapéutica 9.- BIBLIOGRAFÍA: 1) Ficha técnica del producto. Última revisión noviembre ) Informe EPAR EMEA. 3) Hesketh PJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin. The Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21:

14 4) Poli-Bigelli S et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97: ) Warr DG. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention on chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: ) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis V ( 7) American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Updated J Clin Oncol 2006, ) Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis. Results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17: ) Wit R, Herrstedt J et al. Addition of the oral NK1 antagonist aprepitant to standard antiemetics provides protection aganist nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2003; 21: ) Schnell FM. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: the importance of acute antiemetic control. The Oncologist 2003; 8: ) Aprépitant (Emend ). Rev Prescr 2004; 24(254): ) Aprepitant. Inf Ter Sist Nac Salud 2005; 29(1):