Enfermedad tromboembólica venosa: estado actual y perspectivas de futuro

Enfermedad tromboembólica venosa: estado actual y perspectivas de futuro Remedios Otero Candelera Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla El embolismo pulmonar (EP) es considerado como la complicación potencialmente mortal de la trombosis venosa profunda (TVP), ambas entidades, que comparten factores de riesgo, tratamiento y estrategias de diagnóstico y seguimiento entran dentro del concepto de enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Manejo de la trombosis venosa profunda (TVP) (algoritmos diagnósticos y tratamiento) Las manifestaciones locales de la TVP incluyen dolor en la pantorrilla, que se incrementa con la dorsifl exión pasiva del pie (signo de Homans), edema en la extremidad y distensión venosa. El edema es caliente, al principio blando y deja fóvea, endureciéndose posteriormente y dando lugar al aumento del perímetro del miembro. Aun así, los síntomas y signos que hacen pensar en una TVP son muy inespecífi cos, el dolor, tumefacción, edema con fóvea, enrojecimiento, impotencia funcional son datos que podemos encontrar en otras entidades sin relación con la patología trombótica venosa: rotura de quiste poplíteo, celulitis, insufi ciencia venosa crónica, artrosis, etc. Esa inespecifi cidad clínica hizo necesario desarrollar herramientas de predicción diagnóstica (1), como son los modelos de predicción clínica de las TVP. El más usado y validado ampliamente es el de Wells (Tabla 1). Cuando nos encontramos con patologías prevalentes, pero con síntomas poco específi cos, la combinación escalonada de métodos clínicos y medios objetivos de diagnóstico mejora la efi cacia de los métodos por separado. La ecografía venosa compresiva es un método sensible y específi co, sobre todo en TVP proximales, pero la realización de una ecografía venosa de MMII a todas las sospechas de TVP, dada la inespecifi cidad de los síntomas, no es una estrategia costo-efectiva. El primer escalón en el algoritmo diagnóstico es la valoración clínica del paciente, que es la estimación de la probabilidad pretest mediante el cálculo del modelo predictivo de la escala de Wells (1). Realizar un DD tras la valoración clínica reduce hasta cerca de un 30% la necesidad de ecografías venosa compresivas. En pacientes con baja o intermedia probabilidad y DD negativo se excluye la posibilidad de TVP con una rentabilidad, medida en riesgo de episodios trombóticos hasta 3 meses, del 1,6% (IC 95%: 0,2-5,6) (2). En pacientes con alta probabilidad clínica no se recomienda la determinación de DD, antes de la ecografía venosa compresiva, que en muchos casos serían positivos. En aquellos casos en los que el DD sea positivo y la ecografía venosa compresiva negativa, una actitud evaluada es la realización de ecografías repetidas a los 7-10 días, con un riego tromboembólico a los tres meses de 0,7% (IC 95%: 0,3-1,6%) (3,4) (Figuras 1-3). Tabla 1 Modelo de predicción clínica de TVP (Wells) Variable Puntos Edema con fóvea 1 Inflamación desde la raíz del miembro 1 Dolor 1 Inflamación de la pantorrilla > 3 cm que el miembro asintomático (medido a 10 cm bajo la tuberosidad tibial) 1 Circulación colateral venosa superficial (no varicosa) 1 Inmovilización > 3 días o cirugía en las 12 semanas previas 1 Parálisis, paresias o inmovilización reciente de miembros inferiores 1 Antecedente de TVP previa 1 Neoplasia (en tratamiento, tratada en los últimos 6 meses o en cuidados paliativos) 1 Diagnóstico alternativo más probable que la TVP 2

IX Curso de Formación Continuada Trombosis y Hemostasia Figura 1. Recomendaciones ante la sospecha de un primer episodio de TVP en pacientes con alta probabilidad clínica. Modificada de Bates SM. Chest 2012; 141 (2 Suppl): e351s-418s. Tratamiento de las TVP La mayoría de pacientes con TVP son tratados con anticoagulación y un grupo minoritario, en casos de compromiso arterial, necesitan tratamiento fibrinolítico. El objetivo del tratamiento es evitar el embolismo pulmonar y restaurar el flujo venoso(5). Paso previo al inicio del tratamiento anticoagulante es la valoración del riesgo hemorrágico. Existen situaciones de contraindicación absoluta de la anticoagulación y otras relativas. Las absolutas son las hemorragia activa grave, el AVC reciente, menos de 2 meses, cirugía ocular o cerebral reciente e hipertensión arterial mal controlada. Los últimos documentos de consenso y guías de práctica clínica sugieren la utilización de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux frente a la heparina no fraccionada (HNF) en pacientes con TVP. En pacientes con insuficiencia renal grave también se sugiere el uso de HBPM a dosis ajustadas frente a la HNF. Se recomienda mantener la anticoagulación parenteral como mínimo 5 días. Se podría iniciar conjuntamente la HBPM con los antagonistas de la vitamina K (AVK) para continuar solo con éstos en el periodo de anticoagulación a largo plazo cuando el INR sea > 2 durante 24 h. La aparición de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) con mecanismo de acción diferente a los antagonistas de la vitamina K (AVK) presenta una alternativa al tratamiento con AVK en pacientes con controles de INR erráticos o imposibilidad por condicionantes sociales para la realización periódica de tests hematológicos. Dentro de este grupo se incluye dabigatrán (inhibidor directo de la trombina), rivaroxabán, apixabán y edoxabán (inhibidores del factor Xa). Hasta la fecha de redacción de este documento no existe financiación pública para ninguno de estos fármacos para la indicación de tratamiento de la ETV, a pesar de las evidencias científicas y la aprobación de las agencias de medicamentos. En la Tabla 2 se resumen las propiedades de los nuevos anticoagulantes orales. 80

R. Otero Candelera Figura 2. Recomendaciones ante la sospecha de un primer episodio de TVP en pacientes con moderada probabilidad clínica. Modificada de Bates SM. Chest 2012; 141 (2 Suppl): e351s-418s. Manejo del embolismo pulmonar (EP). Algoritmos diagnósticos, importancia de la estratificación pronóstica y seguimiento del EP Los modelos de predicción clínica en el EP, al igual que los de las TVP, son imprescindibles para sustentar sus algoritmos diagnósticos. Los más validados y utilizados son las de Wells simplificada y la revisada de Ginebra (Tabla 3). Ninguna de los dos ha mostrado una superioridad con respecto al otro(6). Al igual que en las TVP, el dímero D aporta a la estratificación clínica la posibilidad de evitar pruebas diagnósticas innecesarias. En pacientes con baja/intermedia sospecha clínica de EP y DD negativos el riesgo trombótico a los 3 meses es de 0,14% (IC 95%: 0,05-0,41%)(7).El uso del dímero D tiene un papel limitado en la alta sospecha clínica y la especificidad disminuye en pacientes con cáncer, mujeres embarazadas, pacientes hospitalizados y ancianos. Los algoritmos de las Figuras 4 y 5 son los actualmente aceptados para el diagnóstico de la embolia pulmonar, tanto en situación de estabilidad o inestabilidad hemodinámica. Actualmente el tratamiento de la embolia pulmonar se basa en una aproximación pronóstica. La estratificación pronóstica es esencial para la elección del tratamiento más apropiado y una administración racional de los recursos(8). El marcador principal de mortalidad o alto riesgo en los pacientes con EP es la hipotensión arterial. El término de EP masivo se utiliza como sinónimo al EP hemodinámicamente inestable o al de alto riesgo; aunque el término de masivo hace referencia a la carga trombótica o de obstrucción arterial, que no necesariamente implica una situación de inestabilidad hemodinámica. Las guías de practica clínica actuales 81

IX Curso de Formación Continuada Trombosis y Hemostasia Figura 3. Recomendaciones ante la sospecha de un primer episodio de TVP en pacientes con baja probabilidad clínica. Modifi cada de Bates SM. Chest. 2012;141(2 Suppl):e351S-418S. Tratamiento de las TVP. La mayoría de pacientes con TVP son tratados con anticoagulación y un grupo minoritario, en casos de compromiso arterial, sobre el tratamiento del paciente con EP asociado a hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmhg) que no tiene riesgo de hemorragias sugieren necesitan la utilización tratamiento de fi brinolítico fibrinolítico. con un grado El 2C (5) objetivo. del tratamiento es evitar el En embolismo los pacientes con pulmonar bajo riesgo interesa y restaurar conocer el el subgrupo flujo de venoso pacientes (5). con mortalidad nula o muy escasa, no sólo por EP sino también por todas las causas, y además que no vayan a tener recurrencias o hemorragias graves para optimizar los recursos asisten- Paso previo al inicio del tratamiento anticoagulante es la valoración del riesgo hemorrágico. Tabla 2 Propiedades Existen de situaciones los NACO de contraindicación absoluta de la anticoagulación y otras relativas. Las absolutas son las hemorragia activa Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Diana Trombina Xa Xa Xa grave, el AVC reciente, menos de 2 meses, cirugía ocular o cerebral reciente e Tª C máx (horas) 1-2 2-4 1-3 1-2 hipertensión arterial mal controlada. Vida media (horas) 12-14 5-9 (jóvenes) 11-13 (ancianos) 8-13 6-11 Posología 2 veces/día 1 vez/día 2 veces/día 1 vez/día Eliminación renal 80% 33% 25% 50% Monitorización No No No No Antídoto No No No No Dializable Sí No No No

R. Otero Candelera Tabla 3 Escalas de puntuación para la graduación de la probabilidad clínica en la tromboembolia pulmonar aguda sintomática Escala de Wells Puntuación Diagnóstico alternativo menos probable que la TEP Síntomas o signos de TVP Antecedentes de TEP o TVP Inmovilización de al menos 3 días o cirugía en el último mes Frecuencia cardiaca > 100/min Hemoptisis Cáncer en tratamiento activo o paliativo en los últimos 6 meses 1,5 1,5 1,5 1,0 1,0 Para dímero D muy sensible Baja probabilidad: < 2 puntos Intermedia probabilidad: 2-6 puntos Alta probabilidad: 6 puntos Para dímero D menos sensible TEP poco probable: 4 puntos TEP probable: > 4 puntos Escala de Ginebra Edad > 65 años Antecedente de TVP o TEP Cirugía con anestesia general o fractura un mes Cáncer activo sólido o hematológico o curado un año Dolor unilateral en EEII Hemoptisis Frecuencia cardiaca 75-94/min Frecuencia cardiaca 95/min Dolor a la palpación en EEII y edema unilateral 1,0 2,0 2,0 2,0 5,0 4,0 Baja probabilidad: 0-3 puntos Intermedia probabilidad: 4-10 puntos Alta probabilidad: 11 puntos EEII: extremidades inferiores; TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda ciales e implementar un programa de altas precoces o tratamiento ambulatorio. Para ello se ha desarrollado las escalas clínicas pronósticas, de las cuales las más validadas son la PESI (9) y la PESI simplifi cada (10), las evidencias apuntan a que la valoración clínica identifi can pacientes de bajo riesgo sin necesidad de pruebas adicionales. Los pacientes de riesgo intermedio, antes llamado EP submasiva, constituyen el subgrupo de pacientes con riesgo elevado de complicaciones por la propia embolia y, por tanto, susceptibles de una monitorización más intensa o de tratamiento fi brinolítico. Son los pacientes que aun teniendo una estabilidad hemodinámica se asocian a una disfunción del ventrículo derecho (VD) en Figura 4. AngioTC: angiografía por tomografía computarizada. 1 Se refi ere a un dímero D de alta sensibilidad. En caso de dímero D menos sensible, solo descarta la EP en pacientes con probabilidad clínica baja o EP poco probable. 2 En caso de probabilidad clínica alta y angio-tc multidetector negativa, se sugieren pruebas diagnósticas adicionales (gammagrafía V/Q y/o eco-doppler de extremidades inferiores).

IX Curso de Formación Continuada Trombosis y Hemostasia Figura 5. Adaptada de Uresandi F, et al. Arch Bronconeumol. 2013;49:534-47 (12). la ecocardiografía y/o con cifras elevadas de biomarcadores cardiacos. En los últimos años, numerosos trabajos han intentado defi nir herramientas para la valoración del riesgo en pacientes normotensos con EP (11). El algoritmo siguiente establece las recomendaciones terapéuticas basadas en una valoración pronóstica previa (Figura 6). A pesar de que últimamente ha habido novedosas aportaciones al tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa, existen retos aún no resueltos: simplifi caría los algoritmos diagnósticos el incluir biomarcadores que sean igualmente sensibles al DD pero que ganen en especifi cidad, necesitamos biomarcadores que nos ayuden a decidir la duración del tratamiento anticoagulante y que nos ayuden a detectar complicaciones en el seguimiento (13) ; por otra parte, necesitamos aumentar nuestra experiencia clínica en el tratamiento domiciliario del embolismo pulmonar. Figura 6. Estratifi cación pronóstica y tratamiento de la tromboembolia pulmonar en fase aguda. BNP: péptido natriurético cerebral; DVD: disfunción ventricular derecha; Fx: fondaparinux; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HFABP: proteína ligadora de ácidos grasos cardiacos; HNF: heparina no fraccionada; hstnt: troponina T de alta sensibilidad; PESI: Pulmonary Embolism Severity Index; PESIs: PESI simplifi cada; TVP: trombosis venosa profunda; UCI: unidad de cuidados intensivos.*shock cardiogénico o presión arterial sistólica < 90 mm Hg mantenida, no debida a hipovolemia, sepsis o arritmias cardiacas. La línea discontinua indica ausencia de evidencia defi nitiva (fi brinólisis) o de experiencia clínica amplia (rivaroxaban). Para aquellas situaciones no contempladas en el algoritmo, se recomienda hospitalización y tratamiento anticoagulante convencional. Adaptada de Uresandi F, et al. Arch Bronconeumol 2013;49:534-47 (12).

R. Otero Candelera Referencias Bibliográficas 1. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein trombosis in clinical management. Lancet. 1997;350:1795-8. 2. Magaña M, Bercovitch R, Fedullo P. Diagnostic Approach to Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism in the Critical Care Setting. Crit Care Clin 2011;27:841-67. 3. Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007;146(4):278-88. 4. Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, Goodacre S, Wells PS, Stevenson MD, KearonC, Schunemann HJ, Crowther M, Pauker SG, Makdissi R, Guyatt GH; American College of Chest Physicians.Diagnosis of DVT: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:american College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e351S-418S. 5. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:419S-94S. 6. Klok FA, Kruisman E, Spaan J,Nijkeuter M, Righini M, Aujesky D, Roy PM, Perrier A, Le Gal G, Huisman MV. Comparison of the revised Geneva score with the Wells rule for assessing clinical probability of pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2008;6:40-4. 7. Carrier M, Righini M, Djurabi RK, Huisman MV, Perrier A, Wells PS, Rodger M, Wuillemin WA, Le Gal G. VIDAS D-dimer in combination with clinical pre-test probability to rule out pulmonary embolism. A systematic review of management outcome studies. Thromb Haemost. 2009;101:886-92. 8. Jiménez D, Aujesky D, Yusen RD. Risk stratifi cation of normotensive patients with acute pulmonary embolism. Br J Haematol. 2010;151:415-24. 9. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J, et al. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1041-6. 10. Jiménez D, Aujesky D, Moores L, Gómez V, Lobo JL, Uresandi F, et al., for the RIETE investigators. Simplifi cation of the Pulmonary Embolism Severity Index for prognosticating patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Arch Intern Med. 2010;170:1383-9. 11. Lankeit M, Gómez V, Wagner C, Aujesky D, Recio M, Briongos S, Moores LK, Yusen RD, Konstantinides S, Jiménez D; Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria Pulmonary Embolism Study Group.A strategy combining imaging and laboratory biomarkers in comparison with a simplifi ed clinical score for risk stratifi cation of patients with acute pulmonary embolism. Chest. 2012;141:916-22. 12. Uresandi F, et al. Consenso nacional sobre el diagnóstico, estratifi cación de riesgo y tratamiento de los pacientes con tromboembolia pulmonar. Arch Bronconeumol. 2013;49:534-47. 13. Van Doormaal FF, Terpstra W, van der Griend R, Prins MH, Nijziel MR, van de Ree MA, et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost. 2011;9:79-84. 14. ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Stavros Konstantinides, Adam Torbicki, Giancarlo Agnelli. European Heart Journal 2014 doi:10.1093/eurheartj/ehu283