Dislipidemias DISLIPIDEMIAS Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación y categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Dra. Ada Cuevas Marin Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes International Atherosclerosis Society Asociación entre niveles de C-LDL y Riesgo Cardiovascular Hipercolesterolemia y Alto Riesgo Cardiovascular en Chile Tasa de muerte de E. Coronaria a 1 años (muertes por 1) Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n = 361,662) 5 4 3 2 1 15 2 25 3 Colesterol total (mg/dl) Cada 1% en reducción de CT se asocia a un 2% de reducción en riesgo coronario Gotto AM Jr, y col. Circulation. 199;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. Incidencia de E. Coronaria por 1 15 125 1 75 5 25 Estudio Framingham (n = 529) 24 25-234 235-264 265-294 295 Colesterol total (mg/dl) Cada 1% aumento en CT se asocia a un 2% de aumento en riesgo coronario Colesterol total elevado (%): Nacional:38.5 Mujeres: 38.1 Hombres: 39. Alto Riesgo cardiovascular (%): Nacional:17.7 Mujeres: 11.9 Hombres: 2.5 Estudio MINSAL 21 1
Screening de lípidos: Guías Canadienses 29 Dislipidemias Hombre mayor de 4 años y mujer mayor de 5 años o postmenopaúsica Todo paciente con alguna de las siguientes condiciones, independiente de la edad -diabetes -HTA -Tabaquismo -Obesidad -Hria familiar de ECV prematura (menor de 6 años en familiar de primer grado) -Enfermedades inflamatorias (lupus, psoriasis, artritis reumatoídea) -Enfermedad renal crónica -Evidencia de aterosclerosis -HIV tratada con terapia antiretroviral -Manifestaciones clínicas de hiperlipidemia (xantomas, xantelasmas, arco corneal) -Disfunción eréctil Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación y categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Niños con historia familiar de hipercolesterolemia o quilomicronemia Clasificación de los niveles de lípidos plasmáticos Causas de las Dislipidemias Colesterol total: < 2 mg/dl Colesterol LDL: < 7 a < 16 mg/dl según riesgo cardiovascular Colesterol HDL: > 4 mg/dl en hombres y > 5 mg/dl en mujeres Triglicéridos: < 15 mg/dl (ideal < 1), sin ayuno < 2 mg/dl Col no-hdl: < 1 a < 19 mg/dl según riesgo cardiovascular Congénitas Adquiridas Hábitos: Dieta rica en grasas saturadas, grasas hidrogenadas y/o carbohidratos refinados, excesivo consumo de alcohol, tabaquismo, sedentarismo Patologías asociadas: diabetes, obesidad, sindrome metabólico, hipotiroidismo, insuficiencia renal, sindrome nefrótico, enfermedad hepática crónica, colestasia, anorexia nerviosa Fármacos: estrógenos, anabólicos, anticonceptivos orales, β-bloqueadores, tiazidas, inhibidores de proteasa (VIH), isotretinoína, corticoides, antipsicóticos NCEP-ATP III;JAMA 285;21 2
Dislipidemias Manejo de las dislipidemias: evaluación clínica Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Antecedentes personales: ECV, DM, HTA, dislipidemia, obesidad, sindrome metabólico Antecedentes familiares: ECV (edad), dislipidemia y otros Dieta y estilo de vida: Alimentación, actividad física, tabaquismo, uso de fármacos Exámen físico: IMC, perímetro cintura, presión arterial, pulsos periféricos, soplos, anormalidades tiroídeas, depósitos lipídicos Exámenes de laboratorio: glicemia, creatinina, CPK, transaminasas, pruebas tiroideas, sedimento orina Identificación del sindrome metabólico Determinación del riesgo cardiovascular global. Evaluar factores de riesgo, para cálculo de riesgo según modelo de Framingham Criterios diagnósticos: Obesidad Abdominal= Hombres: Cintura > 12 cm (9 cm) Mujeres: Cintura > 88 cm (8 cm) Triglicéridos= 15 mg/dl Colesterol HDL= Hombres < 4 mg/dl Mujeres < 5 mg/dl Presión arterial= 13/ 85 mm Hg Glicemia de ayuno= 1 mg/dl 3 criterios Sindrome Metabólico Factores de riesgo (+): Edad 45 años en hombres y 55 años en mujeres Tabaquismo Hipertensión arterial (PA > 14 / 9 o con tratamiento antihipertensivo) HDL < 4 mg/dl Historia familiar (primer grado) de enfermedad coronaria prematura (hombre < 55 años, mujer < 65 años) Factor de riesgo (-): HDL > 6 mg/dl NCEP-ATP III;JAMA 285;21 NCEP-ATP III;JAMA 285;21 3
Categorías de riesgo Dislipidemias Riesgo muy alto: Sindrome coronario agudo Enfermedad coronaria + sindrome metabólico/múltiples factores de riesgo/dm Riesgo alto: Enfermedad aterosclerótica en cualquier territorio (coronario, carotídeo, cerebral, aórtico, periférico) Diabetes mellitus Dislipidemias aterogénicas genéticas Riesgo global según modelo de Framingham > 2 % a 1 años Riesgo moderadamente alto: 2 o más factores de riesgo y riesgo según modelo de Framingham de 1 a 2 % a 1 años Riesgo moderado: 2 o más factores de riesgo y riesgo según modelo de Framingham < 1 % a 1 años Relevancia de las dislipidemias Metabolización de las lipoproteínas Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Riesgo bajo: 1 factores de riesgo Establecer objetivos terapéuticos Metas de Col no-hdl NCEP ATP III Objetivo primario: lograr niveles de LDL de acuerdo a categoría de riesgo: -Riesgo muy alto: < 7 mg/dl -Riesgo alto: <1 mg/dl (opcional < 7 mg/dl) -Riesgo moderadamente alto: < 13 mg/dl (opcional < 1 mg/dl) -Riesgo moderado: < 13 mg/dl -Riesgo bajo: < 16 mg/dl Objetivo secundario: Detección y tratamiento del sindrome metabólico y otras alteraciones lipídicas (triglicéridos altos y/o HDL bajo). ** En hipertrigliceridemia severa (TG >5 mg/dl), el objetivo inicial es reducir triglicéridos para prevenir pancreatitis Alto (Muy alto) Moderado Bajo Categoría de riesgo E. Coronaria o equivalente (>2%/1 años) 2+ FR (1-2%/1 años) 2+ FR (<1%/1 años) 1 FR s Meta de col no-hdl <13 (<1) <16 <19 <19 Considerar fármacos 13* 16* 19* 19* Circulation 11:227, 24 NCEP-ATP III;JAMA 285;21 4
Dislipidemias Tratamiento no farmacológico en dislipidemias Relevancia de las dislipidemias Metabolismo de las lipoproteínas Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Lograr o mantener un peso saludable Dieta (uso de estanoles en hipercolesterolemia) Actividad física: 3 a 6 minutos diarios Suspensión del tabaquismo Tratamiento dietario de las dislipidemias ESTRUCTURA DE LOS ESTEROLES HO Colesterol Grasa total: 25-35 % calorías totales Grasa saturada: < 7 % calorías totales Grasa Insaturada: 25-3 % calorías totales (PUFA:MUFA=1:2) Grasas trans: mínimo Carbohidratos: 5-6% calorías totales Fibra: 2-3 gramos al día Colesterol: < 2 mg/día HO HO Sitosterol ESTANOL Campesterol En hipertrigliceridemia: restringir carbohidratos refinados y alcohol NCEP-ATP III;JAMA 285;21 HO Sitostanol HO Campesterol 5
Características de los esteroles vegetales: comparación con colesterol Estudios de intervención con estanol éster incorporado en productos dietarios Característica Colesterol Sitosterol Sitostanol Población LDL basal Ingesta Duración LDL (mg/dl) (g/día) (semanas) (%) Origen Animal Vegetal Vegetal Carbonos 27 29 29 Consumo (mg/día) 25-4 1-3 2-5 Absorción (%) 2-8 1.5-5 -3 Niveles séricos (mg/dl) 15-3.3-1.7 ND Niños HF 212 3. 6 15 HC adultos Vanhanen (1993) 145 3.4 6 9 Vanhanen (1994) 129 3.2 6 9 Miettinen (1994) 131.8 9 7 Miettinen (1995) 161 2.6 26 11 Diabéticos 148 3. 6 9 Postmenopáusicas 142 3. 7 15 ND: no detectable HC: Hipercolesterolemia HF: Hipercolesterolemia familiar Mensink R;Med Special Report :1998 Uso de estatinas y estanoles vegetales en pacientes diabéticos dislipidémicos Dislipidemias Cambio lípidos plasmáticos (%) 2 1 1 2 3 4 5 Sitostanol éster, 3 g/día (n=13) Pravastatina 4 mg/día (n=8) Sitostanol éster + pravastatina (n=8) * * * * * * * p<.5 vs basal ** p <.5 vs estatina Colesterol ** LDL Triglicéridos Colesterol HDL Gylling H, J Lipid Res;37:1996 Relevancia de las dislipidemias Metabolismo de las lipoproteínas Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo 6
Drogas hipolipemiantes Reducción de riesgo cardiovascular con estatinas Estatinas LDL 18-55% HDL 5-15% TG 2-4% Resina LDL 15-3% HDL 3-5% ó = TG Fibratos LDL 5-25% HDL 1-2% TG 35-5% A.Nicotínico LDL 5-25% HDL 15-35% TG 2-5% Ezetimibe LDL 15-2% HDL -5% TG -5% Aceite omega 3 LDL 5-1% HDL 5-1% TG 3-5% Reducción relativa del riesgo (%) 1 2 3 4 5 AFCAPS/ TexCAPS* 37% WOSCOPS CARE 4S LIPID 28% Prevención primaria 2% 42% Prevención secundaria 24% Estudio HPS Incidencia de eventos cardiovasculares mayores HPS: Efecto beneficioso independiente del Col-LDL basal % pacientes con eventos 3 25 2 15 1 HPS Collaborative Group. Lancet 36;22 Reducción de riesgo: 24% p <.1 5 1 2 3 4 5 Tiempo desde randomización (años) Simvastatina Col_LDL(mg/dL) 175 15 125 1 75 5 C-LDL 35% C-LDL 37% Simvastatina CDL 39% C-LDL <116 mg/dl C- LDL 116-135 mg/dl C- LDL >135 mg/dl 21% 26% 19% RRR (eventos vasc. Mayores) Adapted from COLLINS R et al. Lancet 36:7, 22 4.5 4. 3.5 3. 2.5 2. 1.5 Col-LDL (mmol/l) 7
Relación Log lineal entre C-LDL y RR de Enfermedad Coronaria Trtamiento intensivo con estatinas: Estudio PROVE-IT RR E. Coronaria (log) 3,7 2,9 2,2 1,7 1,3 1, El RR de E. Coronaria se reduce em un 3% por cada 3 mg/dl en reducción del C-LDL C-LDL basal (mg/dl) C-LDLfinal (mg/dl) Reducción moderada del LDL (pravastatina 4 mg) 16 95 Reducción intensiva del LDL (atorvastatina 8 mg) 16 Objetivo actual LDL (NCEP) 1 mg/d) 4 7 1 13 16 19 C-LDL reducción (mg/dl) Cannon CP, y col.n Engl J Med. 24;35:1495-154. 62 Grundy SM, y col. Circulation 24;11:227-39 PROVE-IT: Reducción de Eventos Cardiovasculares REVERSAL: Porcentaje de cambio en volúmen total del ateroma P =.2 % pacientes con eventos* 3 25 2 15 1 5 Pravastatina 4 mg 26.3% Atorvastatina 8 mg 22.4% 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Meses de seguimiento *Mortalidad por todas las causas o evento cardiovascular mayor. Cannon CP, y col. PROVE IT-TIMI 22 Investigators. N Engl J Med. 24;35:1495-154. P =.5 3 16% reducción Cambio en VTA (%) 3 2 1-1 2.7* Pravastatina 4 mg Significativa progresión de aterosclerosis desde el basal -.4 Atorvastatina 8 mg Sin cambios significativos desde el basal; Detención de la progresión de aterosclerosis *Progresión vs basal (P =.1); Sin cambio vs basal (P =.98). 8
TNT: Reducción de Eventos Cardiovasculares Eventos CV mayores (%).15.1.5 22% reducción riesgo Atorvastatina 1 mg Atorvastatina 8 mg. 1 2 3 4 5 6 HR =.78 (.69.89); p <.1 Años La Rosa JC y cols. N Engl J Med. 25;352. Reducción valor medio de col LDL de 58 mg/dl: 1,35 mmol/l ( 1mmol/L : 39 mg/dl ) 9
No. En riesgo Rosuvastatina LDL-C<5 NoLDL-C<5 4,154 4, 4,138 3,942 4,115 3,9 3,387 2,921 8,15 8,68 7,97 6,253 3,747 1,915 1,292 925 587 17 2,157 1,66 1,138 762 86 58 588 365 346 18 1 54 JUPITER: Eventos cardiovasculares en sujetos con col LDL <5 mg/dl.8 Fundamento para la terapia combinada Ezetimibe + estatinas Incidencia acumulativa.6.4.2 No LDL-C<5 Rosuvastatina LDL-C<5 Rosuvastatina Efecto de la terapia con estatina en los niveles de C-LDL: La regla de 6 Estatina 1 mg 6% 6% 2 mg 4 mg 6% 8 mg Titulación de tres pasos.5 1 2 3 4 5 6. 1 2 3 4 Seguimiento (años) % de reducción en el C-LDL Hsia J. JACC 211;57:1666 Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 21;3(suppl E):E11 E16. 1
Los niveles de colesterol plasmático se mantienen tanto por la producción como la absorción Reducción de los lípidos a través de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol Producción en el hígado C-LDL Torrente sanguíneo Síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) VLDL Colesterol Biliar Quilomicrones Absorción del intestino Colesterol de la dieta Inhibición de la síntesis del colesterol C-LDL Torrente sanguíneo Síntesis del colesterol VLDL Colesterol Biliar Quilomicrones Disminución de la absorción intestinal de colesterol Colesterol de la dieta Esteroles fecales y ácidos biliares HMG-CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 21:3(suppl E):E2 E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 21; 55:71 716. Puntos de la intervención terapéutica Esteroles fecales y ácidos biliares Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 21:3(suppl E):E2 E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 21; 55:71 716. Mecanismo Hipocolesterolémico de Ezetimiba Asociada a Estatinas Efecto sobre el perfil lipídico de la combinación Ezetimiba-Simvastatina DIETA BILIS Colesterol X Ezetimiba Colesterol INTESTINO Quilomicrones LDL LDLR Colesterol Estatinas X Acetil-CoA HIGADO Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 +1 1 2 3 4 5 6 7 C-LDL 51%* 35% *Cambio % promedio; **p<.1 vs. simvastatina Colesterol Total 37%* 24% Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 24;79:62 629 Triglicéridos 31%* 14% +8% C-HDL +6% Eze/Simva 1/2 mg (n=86) Simvastatina 2 mg (n=89) 11
25 2 15 1 5 1 2 3 4 5 Ezetimibe 1mg + Atorvastatina 1mg: equivalente efecto hipolipemiante a Atorvastatina 8mg Efecto hipolipemiante de rosuvastatina 4 mg más ezetimibe 1 mg Reducción del C-LDL (%) Ezetimibe 1 + atorvastatina 1 1 mg (n = 65) (n = 6) % -1 % -2 % -3 % -4 % -5 % -6 % -53 % -37 % BALLANTYNE CM et al. Circulation 23;17:249-15. p <,1 Atorvastatina 2 mg (n = 6) -42 % 4 mg (n = 66) -45 % 8 mg (n = 62) -54 % Cambio medio desde la basal (%) -1-2 -3-4 -5-6 -7 *p<.5 vs rosuvastatina 2 1-57% Ballantyne C et al. Am J Cardiol 27;99:673-8 Estudio EXPLORER C-LDL n=226 n=231-7% * 9% Rosuvastatina 4 mg ns 11% n=226 n=231 C-HDL Rosuvastatina 4 mg/ezetimibe 1mg Estudio SHARP SHARP: Eventos ateroscleróticos mayores Proporción con eventos (%) Risk ratio.83 (.74.94) Logrank 2P=.22 Eze/simv Años de seguimiento 12
Riesgo CV residual en pacientes tratados con estatinas No-HDL-C superior a Col LDL en predecir riesgo coronario Estudio 4S 1, CARE 2 WOSCOPS 3 AFCAPS 4, LIPID 5 HPS 6 PROSPER 7 ALLHAT-LLT LLT 8 ASCOT-LLA 9 Total n 3,817 2,536 5,84 1,355 1,35 77,817 No. eventos Control Estatina 242 1212 356 421 154 4185 149 898 292 38 1 316 % reducción Riesgo 26 27 19 9 36 25 % Eventos no prevenidos 74 74 82 91 84 75 Riesgo coronario relativo 2.5 2 1.5 1.5 16-189 Col-No-HDL, mg/dl 19 1 Lancet 1994;344:1383-9; 2 NEJM 1995;333:131-7; 3 Circulation 1999;99:216-23; 4 JAMA 1998;279:1615-22; 5 NEJM 1998;33:1349-57; 6 Lancet 22;36:7-22; 7 Lancet 22;36:1623-3; 8 JAMA 22;288:2998-37; 9 Lancet 23;361:1149-58 <13 13-159 16 C-LDL, mg/dl <16 Framingham Study Liu J, et al. Am J Cardiol. 26;98:1363-1368. No-HDL Incluye todas las lipoproteínas aterogénicas Lipoproteínas aterogénicas No-HDL contienen Apo B VLDL IDL LDL Lp(a) HDL Lipoproteínas de muy baja densidad Lipoproteínas de densidad intermedia Lipoproteína de baja densidad Lipoproteína (a) Lipoproteínas de alta densidad C-LDL subestima riesgo cardiovascular en caso de LDL densas y pequeñas Apo B Colesterol Ester LDL grandes Menos partículas & Menos riesgo/partícula TC 198 mg/dl LDL-C 13 mg/dl TG 9 mg/dl HDL-C 5 mg/dl Non HDL-C 148 mg/dl LDL-C 13 mg/dl LDL densas pequeñas Más partículas & Más riesgo/partícula TC 21 mg/dl LDL-C 13 mg/dl TG 25 mg/dl HDL-C 3 mg/dl Non HDL-C 18 mg/dl Más Apo B Otvos JD, et al. Am J Cardiol. 22;9:22i-29i. 13
Tratamiento farmacológico en dislipidemia mixta SAFARI: Terapia combinada en pacientes con dislipidemia mixta simvastatina 2 mg simvastatina 2 mg + Fenofibrato Estatinas + fibrato Niacina con laropiprant Estatinas + niacina con laropiprant Estatinas + omega 3 Fibrato + ezetimibe Cambio desde el basal, % 3 2 1-1 -2-3 -4-5 -6-2.1% -43.% * -24.1% -49.1% * -25.8% -31.2% * 9.7% * 18.6% N=618 TG VLDL-C LDL-C HDL-C *P<.1 versus simvastatina Grundy SM, et al. Am J Cardiol. 25;95:462-468. Gemfibrozilo y reducción de riesgo: Estudio VA-HIT Fenofibrato en pacientes diabéticos: Impacto en enfermedad cardiovascular No ajustado Ajustado para indicación de estatina Cambio desde el basal % 1 5-5 -1-15 -2-25 -3 HDL-C LDL-C TG Reducción de riesgo relativo -5-1 -15-2 -25 IAM no fatal o muerte coronaria (P=.6) AVE (NS) Muerte total (NS) Muerte coronaria (NS) Riesgo relativo versus +1-1 -2 E. Coronaria ECV E. Coronaria ECV total total total total -11% -19% -11% -15% -35-3 p:.17.1.35.4-3 VA-HIT= Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:41-418 14
Resultado primario 8 6 4 2 Muerte de cualquier causas 1 8 6 4 2 P=.32 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Fenofibrate 1 2 3 4 5 6 7 8 P=.33 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Fenofibrato 1 2 3 4 5 6 7 8 CE 1 8 6 4 2 Muerte de enfermedad cardiovascular 1 8 6 4 2 TG P=.3 Resultado macrovascular 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Fenofibrate 1 2 3 4 5 6 7 8 P=.26 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Fenofibrato 1 2 3 4 5 6 7 8 Colesterol total Mean Total Cholesterol (mg/dl) 18 16 14 12 Fenofibrate LDL Cholesterol Mean LDL Cholesterol (mg/dl) 12 1 8 6 ESTUDIO ACCORD 1 Fenofibrate Proporción con evento (%) ESTUDIO ACCORD Proporción con evento (%) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Years Years No. Of Patients Fenofibrate 2747 2593 255 2417 2361 1478 796 248 2735 2591 2484 2375 2364 148 81 243 No. Of Patients Fenofibrate 2747 2593 255 2417 2361 1477 796 248 2735 2591 2484 2375 2364 148 81 243 No. En riesgo Fenofibrato 2765 2644 2565 2485 1981 116 412 249 137 2753 2634 2528 2442 1979 1161 395 245 131 No. En riesgo Fenofibrato 2765 2538 239 2262 1751 999 354 211 112 2753 2531 2357 227 1732 992 316 21 14 HDL Cholesterol 43 42 41 4 39 38 Mean HDL Cholesterol (mg/dl) 37 Fenofibrate Triglycerides Median Triglycerides (mg/dl) 16 14 12 1 Fenofibrate Proporción con evento (%) Proportion with Event (%) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Years Years No. Of Patients Fenofibrate 2747 2593 255 2417 2361 1477 796 248 2736 2591 2484 2375 2364 148 81 243 No. Of Patients Fenofibrate 2747 2593 255 2417 2361 1478 796 248 2735 2591 2484 2375 2364 148 81 243 No. En riesgo Fenofibrato 2765 2737 274 2646 2147 1271 469 285 157 2753 2723 268 2615 2161 1293 45 274 157 No. En riesgo Fenofibrato 2765 27 266 266 2114 1255 457 285 155 2753 2689 2633 2574 2128 127 437 271 153 Acción de niacina sobre los ácidos grasoslibres y lipoproteínas ricas en triglicéridos Acción de Niacina sobre HDL y Apo AI Chapman et al, Pharmacol. Therap 21 Chapman et al, Pharmacol Therap, 21 15
Singh IM et al. JAMA. 27;298:786 798.. Cambio desde la basal (%) Efectos del ácido nicotínico en c-hdl, c-ldl y TG en combinación con estatinas 4 3 2 1-1 -2-3 -4-5 Fluvastatin (2 mg/d), IR Niacin (<3 g/d), n=38 Pravastatin (2 mg/d), IR Niacin (3 g/d), n=27 Lovastatin (2 mg/d), IR Niacin (1.5 g/d), n=14 Simvastatin (1 2 mg/d), SR Niacin (2 g/d), n=33 HDL-C LDL-C TG Carlson LA. J Intern Med. 25;258:94 114; Blankenhorn DH et al. JAMA. 1987;257:3233 324; Brown G et al. N Engl J Med. 199;323:1289 1298; Jacobson TA et al. Am J Cardiol. 1994;74:149 154; O Keefe JH Jr et al. Am J Cardiol. 1995;76:48 484; Gardner SF et al. Pharmacotherapy. 1996;16:419 423; Brown BG et al. N Engl J Med. 21;345:1583 1592. Ácido nicotínico y ateroesclerosis: Efecto sobre episodios clínicos Estudios aleatorizados con ácido nicotínico y efecto sobre c-hdl y episodios clínicos Pacientes Aument con o en c- tratamiento/t HDL Duració Estudio Tratamiento otal (%) % n años Episodios a CDP CDP follow-up Stockhol m Niacina Niacina Niacina + clofibrato HATS Niacina + simvastatina AFREGS Niacina + gemfibrozil + colestiramina 1119/8341 (13.4) 1119/8341 (13.4) 279/555 (5.3) NR 6 Disminución IM no fatal (27%) NR 15 Disminución mortalidad(11%) NR 5 Disminución mortalidad (26%); Disminución mortalidad CI (36%) 38/16 (23.8) 26 3 Disminución muerte, IM, ictus ó revascularización (9%) 71/143 (49.7) 36 2.5 Disminución episodios clínicos compuestos (13%) HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CDP=Coronary Drug Project; Stockholm=Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study; AFREGS=Armed Forces Regression Study; NR=not reported; MI=myocardial infarction; CAD=coronary artery disease; TIA=transient ischemic attack a Death indicates all-cause mortality Flushing por Niacina La mayoría de los pacientes en tratamiento con niacina LP no alcanzaron la dosis de 2 g Usuarios, % 1 8 6 4 >15 mg 11 1515 mg 751 11 mg 51 75 mg 5 mg 2 4semanas 8 semanas 12 semanas 24 semanas 1 año N= 14,386 n= 6,349 n= 5,277 n= 5,42 n= 2,14 Kamal-Bahl SJ y cols. Curr Med Res Opin.. 28; 24: 1817 1821. 1821. 16
PGD 2= prostaglandina D 2; DP 1= 1 del receptor de la prostaglandina D 2. Pike NB y cols. J Clin Invest.. 25; 115: 34 343; 343; Benyó Z y cols. Mol Pharmacol.. 26; 7: 1844 1849; 1849; Morrow JD y cols. J Invest Dermatol.. 1992; 98: 812 815; 815; Cheng K y cols. Proc Natl Acad Sci U S A.. 26; 13: 6682 6687 6687. 1 8 6 4 2 Maccubbin D y cols. Int J Clin Pract.. 28; 62: 1959 197. 197. HPS2 THRIVE= Heart Protection Study 2, Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events; *Niacina LP/laropiprant en comparación con placebo. Maccubbin D y cols. Int J Clin Pract.. 28; 62: 1959 197. 197. Vía de rubefacción inducida por niacina: 2 sitios de acción separados V 1. Células epidérmicas de Langerhans La niacina se une. La PGD 2 es producida y liberada. 1 3 Cambio % en C-LDL -1-2 -3 1 18.4% reducción* 4 8 12 18 24 Mediana % del cambio en TG 2 1-1 Cambio % en C-HDL 2.% incremento* 4 8 12 18 24 Semanas en tratamiento (n= 257). 2. Vasos sanguíneos dérmicos La PGD 2 se une a DP 1. Resulta en vasodilata- ción. -1-2 -3 25.8% reducción* 4 8 12 18 24 Semanas en tratamiento Niacina LP (n= 434) Niacina LP/laropiprant (n= 696) No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con niacina LP y niacina LP/laropiprant Niacina/laropiprant: Rubefacción Fase de inicio (primera semana de tratamiento: niacina LP 1 g, niacina LP/laropiprant 1 g/2 mg) Significativamente menos pacientes con niacina LP/laropiprant en comparación con niacina LP presentó (p <.1) % de pacientes.4 6 94 4 1 17 28 69 8 25 23 44 Extrema (GFSS 1) Severa (GFSS 7 9) Moderada (GFSS 4 6) Ausencia/leve (GFSS 1 3) Generalidades del estudio HPS2- THRIVE Objetivo: Evaluar el efecto de niacina LP/laropiprant 2 g/4 mg en comparación con placebo sobre los eventos CV, en un entorno de simvastatina 4 mg o ezetimiba/simvastatina 1/4 mg Población de pacientes: 25, pacientes con aterosclerosis de alto riesgo: (a) IM, (b) enfermedad periférica o vascular cerebral, (c) diabetes + enfermedad vascular aterosclerótica Puntos finales primarios: Tiempo hasta el primer EVM: IM no fatal, muerte coronaria, accidente vascular cerebral fatal o no fatal o revascularización (n= 262) Niacina LP / Niacina LP (n= 529) laropiprant (n= 781) 17
Estatinas en monoterapia o asociadas a AG n-3: variaciones en los parámetros lipídicos Estudio EPA de intervención en lípidos en Japón (JELIS) Incidencia acumulada de episodios CV mayores (%) Control EPA Hazard ratio =.81 (.69.95) p =.11 324 episodios 19% 262 episodios 1 2 3 4 5 Years 254 pacientes en tratamiento estable con estatinas y TG 2-5 mg/dl tratados con omacor 4 g/día o placebo 18,645 Japoneses (7% mujeres, edad media 61 años) aleatorizados a estatina sola o estatina + EPA (1.8 g/d) durante 5 años Davidson MH et al. Clin Ther. 27; 29: 1354-66. Yokohama M et al. Lancet. 27; 369: 19-8. Eficacia de la coadministración de fenofibrato y ezetimibe en pacientes con hiperlipemia mixta Tratamiento farmacológico en dislipidemia : Monitorización % Cambio c-ldl desde el nivel basal 5 5 1 15 2-25 +.2%* Ezetimibe 1 mg -13.4%* Fenofibrato 16 mg -5.5%* Eze 1 + feno 16-2.4% Todo paciente con dislipidemia: hormonas tiroideas, transaminasas, glicemia, creatinina Pacientes con tto. Farmacológico: Estatinas: Pruebas hepáticas, CPK Fibratos: función renal -3 Niacina: pruebas hepáticas, glicemia, uricemia Farnier M et al. Eur Heart J 25;26:897-95. *p,1 vs. EZE + Feno 18
Efectos adversos de las Estatinas Factores de riesgo de miopatías en pacientes tratados con estatinas Efectos adversos Miopatía (.1%) Enzimas hepáticas (.5 2%) Factores de Riesgo Edad avanzada Contextura pequeña Dosis alta de hipolipemiantes Enfermedad multisistémica (ej. Insuficiencia renal) Polimedicación Períodos perioperatorios Medicamentos o consumo de productos concomitantes Uso asociado de: Fibratos (especialmente gemfibrozilo) Niacina Ciclosporina Antimicóticos Antibióticos macrólidos Inhibidores de la proteasa (VIH) Nefazodona Verapamilo, Amiodarona Alto consumo de jugo de pomelo Consumo excesivo de alcohol Pasternak R y col. JACC 4;22 Guía para la elección de estatinas Lovastatina + Gemfibrozilo y no con Bezafibrato incrementa los niveles de Lovastatina sérica 8 Lovastatina + Gemfibrozilo Consideración Estatina Paciente añoso Disminuir dosis Interacción de fármacos No metabolizada en cit. P45 3A4 (Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina) Alteración función renal Baja excreción renal (Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina) Lovastatina (ng/ml) 6 4 2 Lovastatina + Bezafibrato Lovastatina 2 4 6 8 1 12 horas 24 Adaptado de Am J Med 111;21. Kyrklund et al. Clinical Pharmacology & Therapeutic 69:21 19
Manejo de Efectos Adversos con Estatinas Dislipidemias Sintomas Musculares: Medir CPK, creatinina y análisis orina. Descartar ejercicio físico intenso, hipotiroidismo, virosis, tto. concomitante CPK > 1x Suspender estatina CPK 3 1x Control semanal, elevación persistente, suspender Relevancia de las dislipidemias Clasificación y etiopatogenia Evaluación, categorización de riesgo Metas terapéuticas Tratamiento dietario Tratamiento farmacológico Nuevas drogas en desarrollo Transaminasas > 3x: Suspender estatina JACC;4:568-573,22. Nuevos fármacos en desarrollo Nuevos inhibidores de CETP Apo AI miméticos Inductores de la síntesis de Apo AI Tiroide miméticos Bloqueadores CPK9 Drogas antisense 2