METÁSTASIS CEREBRALES EN LA ENFERMEDAD HER2+

METÁSTASIS CEREBRALES EN LA ENFERMEDAD HER2+ DR J.SALVADOR ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL DE VALME SEVILLA ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

MTS CEREBRALES EN HER2+ Por lo general, el tratamiento de elección ha es una terapia local: Cirugía RadioCirugía / Radioterapia holocraneal El tratamiento sistémico debe usarse para controlar la enfermedad extracraneal y podría controlar también la enfermedad endocraneal El tratamiento sistémico, previo a la radioterapia holocraneal, podría ser una opción en pacientes HER2+ oligosintomáticos con múltiples metástasis cerebrales, según el estudio Landscape (capecitabina + lapatinib). No obstante el estándar de estas pacientes sigue siendo la radioterapia. En caso de lesión cerebral única, la cirugía, o la radiocirugía estereotáxica, son las opciones terapéuticas preferidas. La Radiocirugía estereotáxica es una opción para pacientes con hasta 3 lesiones cerebrales En caso de lesiones difusas, o un pobre performance status, la radioterapia holocraneal es el estándar de tratamiento. La terapia sistémica es una opción terapéutica en pacientes cuya enfermedad intracraneal progresa a pesar del tratamiento local.

IMPACTO EN LA SUPERVIVENCIA QUE SUPONE LA APARICIÓN DE METÁSTASIS EN SNC EN LAS PACIENTES CON CMM HER2+ Brufsky AM et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 4834-43. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

Metástasis en SNC de Cáncer de Mama HER2+ Incidencia El subgrupo HER2+ tiene un mayor riesgo de MTS en SNC. Estudio retrospectivo de 9.524 pacientes con Ca mama localizado (Era Pretrastuzumab) Incidencia de Metástasis cerebrales a 10 años : 7% HER2+ vs 3,5% HER2 (p<0,01). Estudio RegistHER: 1.009 pacientes con Ca mama metastático. Con mediana de seguimiento de 25 meses: 33% con Metástasis cerebrales. Diversos estudios parecen indicar una incidencia relativamente alta de Metástasis en SNC en pacientes con CMM HER2+ tratadas con HERCEPTIN (24-48%)*. Lin UN jco 2004

Cáncer de Mama HER2+: Metástasis en SNC 1. Trastuzumab aumenta el riesgo de tener Metástasis en SNC en pacientes con Ca de Mama HER2+? 2. Trastuzumab impacta en la Supervivencia de pacientes con CMM HER2+ con Metástasis en SNC? 3. Trastuzumab puede atravesar la BHE? 4. Hay alternativas mejores en Metástasis en SNC de CMM HER2+? 5. Cuál es el tratamiento recomendado de Metástasis en SNC en pacientes con CMM HER2+?

Metástasis en SNC de CMM HER2+ y tratamiento con Herceptin Diversos estudios parecen indicar una incidencia relativamente alta de Metástasis en SNC en pacientes con CMM HER2+ tratadas con HERCEPTIN (24-48%)*. Explicación: 1. El desarrollo de Metástasis en SNC es más tardío que en otras localizaciones (Efecto BHE). 2. HERCEPTIN controla las Metástasis extracraneales y prolonga la Supervivencia en CMM HER2+. * (Bendell et al 2003; Clayton et al 2004)

Estudio registher prospectivo observacional: 1012 pacientes HER2+. El 37% desarrollaron metástasis en SNC. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de enfermedad metastásica hasta desarrollo de metástasis en SNC fue 10,8 meses. De las pacientes que desarrollaron metástasis en SNC, el 42,1% estaban recibiendo terapia de segunda línea en el momento en que se detectaron. Ref: Brufsky AM et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 4834-43. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

Metástasis Endocraneales en Cáncer de Mama Localizado HER2+ En diversos estudios randomizados HERCEPTIN incrementa significativamente la SLE y SG. NO PARECE QUE HERCEPTIN INCREMENTE LA INCIDENCIA GLOBAL DE METÁSTASIS ENDOCRANEALES EN CÁNCER DE MAMA LOCALIZADO HER2+

CAPE-LAPATINIB Lapatinib and capecitabine Is approved for the treatment of patients with HER2+ MBC who have progressed on prior trastuzumab therapy in the metastatic setting (Geyer et al 2006; Cameron et al 2008) Lapatinib and capecitabine demonstrated a lower incidence of CNS metastases (Cameron et al 2008) Ensayo pivotal (L+X vs X) no fue diseñado para investigar lugar de progresión y sólo se reportó el 1 er evento de progresión 4 pacientes msnc en brazo L+X vs 13 pacientes en brazo X. EMA requested a confirmatory study Geyer CE, et al. N Engl J Med 2006;355:2733-43; Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533-43; Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2009;27:1999-2006; Bendell JC, et al. Cancer 2003;97:2972-7; Clayton AJ, et al. Br J Cancer 2004;91:639-43 9

ENSAYO CEREBEL CEREBEL: A PHASE III, RANDOMIZED, OPEN-LABEL STUDY OF LAPATINIB PLUS CAPECITABINE VS TRASTUZUMAB PLUS CAPECITABINE IN PATIENTS WITH HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2-POSITIVE METASTATIC BREAST CANCER (JCO 2014, Pivot X) 10

DISEÑO ESTADÍSTICO 650 pacienes fueron evaluados para detecar una disminución absoluta de la incidencia de MTS en SNC como 1ª recaída, del 8% Asumiendo una incidencia del 20% de MTS cerebrales en el brazo de trastuzumab+capecitabine, y Resulttando en una incidencia del 12% de MTS en SNC en el brazo de lapatinib+capecitabine para una p de α=0.05 La incidencia de MTS en SNC se asumió basada en una población de pacientes sintomáticos, sin screening alguno. 11

Study design Key eligibility HER2+ MBC* Prior anthracyclines or taxanes Any line therapy No CNS metastases** Evaluable systemic dx Stratification Prior trastuzumab yes vs no Prior MBC tx 0 vs >1 R A N D O M I S E D Phase III Planned N=650 Lapatinib 1250 mg/day + Capecitabine 2000 mg/m 2 /day, days 1-14 q21 days Trastuzumab 6 mg/kg q21 days + Capecitabine 2500 mg/m 2 /day, days 1-14 q21 days *FISH+/IHC 3+ **No CNS metastases at baseline confirmed by independently reviewed MRI scan Pivot et al, SABCS 2011 : 20% failure at screening with MRI 12

Study objectives Primary Incidence of CNS as site of first relapse Secondary PFS (time from randomisation to progression and/or death) OS ORR, CBR Time to first CNS progression Incidence of CNS progressions at any time Safety 13

20% DE INCIDENCIA DE METASTASIS EN SNC ASINTOMATICAS EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA METASTASICO HER2+

Primary endpoint: CNS endpoints (modified ITT) Lapatinib + capecitabine (N=251) Trastuzumab + capecitabine (N=250) OR (95% CI) p-value CNS as first site of relapse, n (%) 8 (3) 12 (5) 0.65 (0.26, 1.63) 0.360 Incidence of CNS progression at any time, n (%) 17 (7) 15 (6) 1.14 (0.52, 2.51) 0.8646 Time to first CNS progression, median (range) 5.7 (2 17) 4.4 (2 27) - - 15

Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE METHODS: STUDY DESIGN & PATIENTS Fase II, prospectivo, abierto y multicéntrico Pacientes con CMM HER2+ y al menos una lesión medible 10mm de diámetro Se permitía el uso concomitante de corticoides siempre que la dosis se hubiera mantenido estable al menos una semana antes de la inclusión. También de manitol y BFs. Criterios de exclusión Metástasis cerebrales únicas, candidatas a resección quirúrgica WBRT previa o radiocirugía estereotáctica Radioterapia o tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de mama. Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Procedimientos La respuesta radiológica se midió cada 6 semanas mediante TAC y RMN Las respuestas a nivel de SNC y extra-snc se midieron según criterios RECIST Se midieron los signos y síntomas neurológicos cada 3 semanas Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Objetivos To assess the clinical benefit of L+C combination for BM in HER2+ MBC patients not previously treated with WBRT Upfront systemic treatment of patients with BM allows: Concomitant treatment of extra CNS disease Delay WBRT and associated toxicities Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Primary endpoint Centrally assessed CNS objective response (CNS-OR) defined as a 50% volumetric reduction of CNS lesions in the absence of: Secondary endpoints increasing steroid use progressive neurologic symptoms progressive extra-cns disease Time to progression (CNS and extra-cns) Safety Time to WBRT Prognostic and predictive value of circulating tumor cells (CTC) at baseline and day 21 (CellSearch system) Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE CNS volumetric response Median follow-up: 21.2 months CNS-OR : 29/44 = 65.9% (95% CI: 50-79) CNS Volumetric change n = 44 (%) 80% Reduction 9 (20) 50- <80% Reduction 20 (45) 20- <50% Reduction 6 (14) > 0- <20% Reduction 2 (5) Progression* 7 (16) NSS improvement : 14/24 = 58.3% (95% CI: 37-78) *2 patients had extra-cns disease progression Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Enfermedad extracerebral 38/45 tenían enfermedad extracerebral (84%) Con una mediana de 2 localizaciones metastásicas extracerebrales Number o metastatic sites, excluding CNS n (%) 0 7 (16%) 1 7 (16%) 2 17 (38%) 3 10 (22%) >4 4 (9%) Median 2.0 (0-6) Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Extra CNS RECIST response Extra-CNS-OR : 15/34 = 44.1% (95% CI: 27-62) Extra-CNS-CB: 31/34 = 91% Extra-CNS RECIST evaluation n = 34 (%) Complete response 1 (2.9) Partial response 14 (41.1) Stable disease 16 (47) Progression 3 (9) 7 patients had no extra-cns disease 3 patients had no RECIST evaluable lesions Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Time to progression Median: 5.5 months (95% CI: 4.5-6.0) Patients at risk: 44 42 38 34 30 24 14 10 9 7 2 2 2 1 Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Site of first progression & time to WBRT Site of first progression n = 41 (%) CNS 32 (78) Extra CNS 2 (5) Concomitant CNS & extra CNS 5 (12) Time to WBRT Data were available for 44 patients Median time to WBRT is 8.3 months (95% CI: 5.4-9.1) Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Overall Survival Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Adverse Events Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO LANDSCAPE Conclusiones L+C para el tratamiento de metástasis cerebrales en pacientes HER2+ L+C es muy activo en el tratamiento de las metástasis cerebrales que no han recibido tratamiento previo La tasa de respuesta volumétrica a nivel de SNC fué de un 65.9% (95% CI: 50-79) El 84% de las pacientes tenían enfermedad extra-snc con una mediana de dos localizaciones metastásicas El beneficio clínico de la enfermedad extra-snc fué de un 91%, con una tasa de respuesta del 44,1% Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA Publicación en Annals of Oncology 1,2 Ref: 1. Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: PACIENTES CON ENFERMEDAD EN SNC 1,2 Diseño del estudio Análisis restrospectivo exploratorio, no preespecificado en el protocolo El estudio EMILIA no aporta datos de respuestas o estabilizaciones a nivel de metástasis en SNC (solo se presentan resultados retrospectivos de PFS y OS) Criterios de exclusión Pacientes con metástasis en SNC no tratadas, sintomáticas o que hayan requerido terapia para control de síntomas (radioterapia, cirugía o cualquier otra terapia como el uso de corticoides) en los 2 meses previos a la randomización. Pacientes con enfermedad en SNC como única localización. Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9: 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: PACIENTES CON ENFERMEDAD EN SNC Criterios de inclusión Pacientes 1,2 con metástasis en SNC asintomáticas tratadas con radioterapia una vez que hayan pasado 14 días desde la última dosis administrada Pacientes con enfermedad dentro y fuera del SNC, sintomática y sometida a cirugía, radioterapia o tratada con corticoides: solo podrían ser incluidas en el EMILIA si han transcurrido 2 MESES desde que finalizó el tratamiento. Ref: 1. Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: datos retrospectivos de PFS en pacientes con mtx SNC 1,2 Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9; 2.Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: datos retrospectivos de OS en pacientes con mts en SNC 1,2 Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: Datos de terapias posteriores 1,2 Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. (Supplementary Table S3, available at Annals of Oncology online) ; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: Datos de terapias posteriores 1,2 Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. (Supplementary Table S3, available at Annals of Oncology online) ; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO EMILIA: aspectos a considerar 1,2 Este estudio es retrospectivo, exploratorio, no preplanificado: solo sirve para generar hipótesis. Se realizó en pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y sometidas a radioterapia holocraneal y,por tanto, no aporta información sobre la actividad de TDM-1 en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Las pacientes del brazo de TDM-1 recibieron más terapia antiher2, QT y radioterapia que las del brazo de lapatinib+capecitabina y más de la mitad, al progresar a TDM-1, recibieron posteriormente lapatinib y capecitabina, lo que podría explicar las diferencias en supervivencia encontradas entre ambos brazos. Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. (Supplementary Table S3, available at Annals of Oncology online) ; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

Trastuzumab podría atravesar la BHE en determinadas circunstancias En condiciones normales el acceso de moléculas >200 kda al SNC está limitada por la BHE. Trastuzumba (185 kda) Mínima penetración con BHE intacta. Si BHE rota podría aumentar su penetración. Carcinomatosis meníngea. Radioterapia holocraneal.

HERCEPTIN podría atravesar la BHE con la Radioterapia holocraneal Estudio de 6 pacientes con Metástasis en SNC con CMM HER2+: 1. Antes de Radioterapia: Mediana de niveles Séricos : LCR 420 : 1 52.054 ng/ml : 124 ng/ml 2. Después de Radioterapia: Mediana de niveles Séricos : LCR 76 : 1 20.158 ng/ml : 266 ng/ml

ESTUDIO MORIKAWA Póster ASCO 2013 Artículo en la revista Neuro- Oncology en julio 2014 Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Introducción La evidencia clínica de captación de fármacos en metástasis cerebrales de pacientes con cáncer de mama metastásico es escasa La evidencia de penetración de drogas a nivel de SNC se basa en modelos preclínicos de ratones y no está claro que estos modelos reflejen la farmacocinética de las metástasis cerebrales humanas Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Materiales y métodos Pacientes Con CMM con metástasis cerebrales o sospecha de metástasis cerebrales en los que esté indicada una biopsia o resección quirúrgica Administración del fármaco HER2-1250mg/m2 capecitabina 2-3hr antes cirugía HER2+ 1250mg lapatinib/dia entre 2 y 5 días, última dosis 2/3hr antes de cirugía Recogida de muestras Suero: en 6 momentos distintos alrededor de la cirugía Tejido: en casos de múltiples lesiones cerebrales se toma muestra de tan solo una de las lesiones Análisis de muestras por cromatografía y espectrometría de masas tanto en suero como en las muestras de tejido para: Lapatinib Capecitabina y sus metabolitos( 5 -DFCR, 5 -DFUR y 5-FU) Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Resultados: características de las pacientes Reclutamiento entre octubre 2008 y febrero 2013. Ref Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Mediana de concentraciones de capecitabina en plasma y metástasis cerebrales Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Mediana de concentraciones de lapatinib en plasma y metástasis cerebrales Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Mediana de concentraciones de lapatinib en plasma y metástasis cerebrales Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

ESTUDIO MORIKAWA Este es uno de los mayores estudios reportado hasta ahora que evalue la concentración de un fármaco en las metástasis cerebrales del CM: Y es el primer estudio que demuestra la absorción de lapatinib capecitabina y sus metabolitos en metástasis cerebrales de cáncer de mama. Aunque lapatinib y capecitabina se habían estudiado en metástasis cerebrales de CM no había hasta ahora evidencia tisular de la penetración de ambos fármacos en las metástasis cerebrales en mujeres con cáncer de mama Este estudio se ha llevado a cabo en pacientes mayoritariamente no irradiados. Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)

METASTASIS CEREBRALES EHR2 POSITIVO

CONCLUSIONES