CAPITULO 4: ESTRATEGIAS DE RESCATE: NUEVAS QUIMIOTERAPIAS Y NUEVOS FÁRMACOS.

Flor Garcia Concha Nicolás Fecha: Marzo 2013; 2º edición Fecha: 26 de Mayo de 2011 Fecha: 26 de Mayo de 2011 CAPITULO 4: ESTRATEGIAS DE RESCATE: NUEVAS QUIMIOTERAPIAS Y NUEVOS FÁRMACOS. Los pacientes que recaen tienen pocas opciones de tratamiento para controlar su enfermedad. Excluyendo a los pacientes en los que el trasplante es la opción terapéutica, la mediana de supervivencia después de la primera recaída de LCM es aproximadamente de 4-5 años. Si no se recibió como parte de la primera línea terapéutica y los pacientes son considerados fit, habría que considerar como una opción la consolidación de la segunda respuesta con un TAPH. Tampoco existe un tratamiento estándar para el LCM en recaída o refractario. Los diferentes regímenes producen pocas remisiones completas y la duración de las respuestas son mas cortas que las obtenidas con la primera línea, en torno a 9 meses. En cuanto a los estudios que existen, están realizados con pocos pacientes, menos de 15 y no suelen ser estudios aleatorizados, los criterios de inclusión/exclusión también son diferentes, todo esto hace imposible comparar la eficacia de los distintos tratamientos. Por tanto la elección del tratamiento debe realizarse según las características del paciente (edad, estado funcional, terapia inicial recibida, reserva medular e historia de infecciones) y de la disponibilidad de los tratamientos, algunos solo disponibles dentro de ensayos clínicos o precisando autorización del Ministerio. Al igual que en la primera línea de tratamiento dividiremos a los pacientes en candidatos a trasplante alogénico y no candidatos a trasplante. PACIENTES JOVENES Y SIN COMORBILIDADES 1.- Si no se empleó como parte de la primera línea terapéutica y los pacientes no tienen comorbilidades, habría que considerar como una opción la consolidación de la segunda respuesta con un TAPH. 2.- TRASPLANTE ALOGENICO. Se tratará en el siguente capítulo. PACIENTES CON COMORBILIDADES NO CANDIDATOS A TRASPLANTE ALOGENICO -Los que recibieron una primera línea de tratamiento, si la recaída aparece tras más de 2 años podría utilizarse la misma línea de tratamiento previo. -Si la recaída tiene lugar antes de los 2 años, habría que elegir un fármaco diferente al previamente utilizado, en este momento disponemos de varios fármacos y esquemas de tratamiento que podrían ser utilizados. -Para los que recibieron más de una línea de tratamiento previamente, existen nuevos agentes con actividad. Están resumidos en la siguiente tabla. Algunos de estos están actualmente en ensayos clínicos en combinación con quimioterapia, dado que parece que presentan sinergismo. Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 38 8

Resumen de los principales publicaciones de los tratamientos en segunda línea. Tabla cogida de Mc Kay P. et al, 2012. Guidelines for the investigation and management of mantle cell lymphoma. Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 39 9

1. Los esquemas con FLUDARABINA se han empleado mucho en segunda línea. Con fludarabina en monoterapia, la tasa de RC es baja (27%) (Zinzani PL, et al 2009; Vitolo U et al 2002; Sacchi S et al 2002; Cohen et al, 2001) En combinación con ciclofosfamida y mitoxantrone, induce un 58% de respuestas, 29% son respuestas completas; con una SLP de 8 meses de mediana (Forstpointer R, 2004). Son frecuentes las citopenias prolongadas y si la intención es consolidar con TAPH debe considerarse la dificultad de movilización tras este tratamiento. El problema de estos esquemas es la importante mielosupresión que inducen, dificultando la cumplimentación del tratamiento, incrementando la morbilidad y condicionando la reserva medular necesaria para siguientes líneas de tratamiento y la recogida de progenitores si se plantea trasplante autólogo. (Dreyling & Hiddemann, 2008; Kluin-Nelemans et al, 2011) En los casos en que la fludarabina sea una opción de tratamiento debe tenerse en cuenta la edad, el recuento plaquetario y la función renal. 2. La CLADRIBINA con agente único en las recaídas induce una tasa de RG 46% con un 21% RC y un medina de SLP de 4-5 meses (Inwards et al, 2008). En combinación con rituximab la TRG fue del 66% (52% RC). 3. La GEMCITABINA en asociación con rituximab y con/sin oxaliplatino, también es un esquema a valorar, especialmente en pacientes frágiles, por su buen perfil de toxicidad. Las respuestas oscilan entre 36-85% y SLP entre 8-12 meses (Rodríguez J et al, 2007; Hoffman M et al 2009; Morschhauser et al, 2007). Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 40 0

LOS INMUNOMODULADORES IMIDs : TALIDOMIDA Y LENALIDOMIDA 4.1 La talidomida es menos activa que la lenalidomida, Kaufmann et al, 2004 estudio a 16 pacientes multitratados aunque mayoritariamente no habían recibido rituximab previamente, en este estudio asoció talidomida y rituximab, obtuvo un 81% RG con 31% RC. Y una SLP de 20,4 meses. 4.2 La lenalidomida, es un agente inmunodulador que se toma por vía oral y que presenta actividad en algunas neoplasias hematológicas. Hay dos ensayos que incluyeron pacientes con LCM recaída/refractario. Habermann, NHL-002, trató a 15 pacientes con lenalidomina como agente único a dosis de 25 mg/día del 1-21 día cada 28 días hasta la progresión, obtuvo un 53% de RG con 20% RC y una duración de la respuesta de 13.7 meses (mediana). Un segundo estudio fase II, Witzig et al, 2011, incluyo a 57 pacientes, obtuvo una RG 42% y 21% RC y la mediana de SLP bajo tratamiento continuo fue de 5,7 meses (6-9). La principal toxicidad fue la hematológica, (mielosupresión) pero tiene buena tolerancia oral. Actualmente se están llevando a cabo ensayos que investigan el fármaco en monoterapia y en consolidación después de la inducción tras inmunoquimioterapia como se exploró en el MM. En la conferencia de consenso ESMO (febrero de 2013), recomiendan considerar la utilización de lenalidomida en recaídas más allá de la 2 línea de tratamiento. Con un nivel de evidencia: III y un grado de recomendación B. INHIBIDORES DE LOS PROTEOSOMAS: BORTEZOMIB La inhibición del proteosoma inhibe la degradación de las ciclinas p21 y p27, frenadoras del ciclo celular. También se inhibe la degradación de la p53, de especial importancia en los pacientes con entidades blastoides o en fases avanzada o la inactivación de la proteína IkB, favoreciendo la inhibicaión del NFkB y, por tanto, la apoptosis. El bortezomib está aprobado por la FDA para el tratamiento del LCM en recaída. Varios estudios fase II en pacientes refractarios o en recaída has sustentado la aprobación. Goy A et al, 2009, en su estudio multicentrico fase 2 PINNACLE, reclutó a más de 150 pacientes en recaída con una media de 2-3 tratamientos previos, administró bortezomib 1.3mg/m2, los días 1, 4, 8, 11, cada 21 días, durante 17 ciclos o 4 ciclos mas allá de la RC/RCu, toxicidad inaceptable, decisión del paciente u hasta la progresión. La tasa de respuestas osciló entre 29%-46% y la mediana de SLP oscilaba entre 6-9 meses. La dosis empleadas (1.3mg/m2) y las toxicidades observadas son superponibles a las descritas para el mieloma. Se están llevando a cabo ensayos clínicos en los que se están observando remisiones duraderas en combinación con inmunoquimioterapia, especialmente con regímenes que contienen citarabina. (Weigert O et al., 2009) Kahl et al, # 153 ASH 2012, reclutó 75 pacientes entre abril de 2007 y octubre de 2008 con una mediana de 62 años, estadios avanzados, MIPI 37% bajo, 36% intermedio, 19% alto, 8% desconocido. Incorporó el bortezomib 1.3 mg/m2 los días 1 y 4 al R- Hyper CVAD modificado (RTX 375 mg/m2 IV dia 1, ciclofosfamida 300mg/m2 IV durante más de 3 horas cada 12 horas x 6 dosis, días del 1 al 3, doxorubicina 50 mg/m2 en infusión continua durante más de 48 horas los días del 1 al 2, vincristina 1 mg IV el día 3, dexametasona 40 mg VO días del 1 al 4, ciclos cada 21 días x 6 ciclos) con idea de mejorar la tasa de RG y añadieron rituximab de mantenimiento para mejorar la duración de la remisión administrados cada 4 semanas durante 6 meses a 2 años. Sesenta ocho Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 41 1

pacientes (91%) completaron el tratamiento de inducción con VcR-CVAD. Las TRG fueron 97% (73), TRC 68% (51) y TRP 29% (22), la RC fue definida por PET negativo, médula ósea negativa. Cuarenta y cuatro pacientes recibieron tratamiento de mantenimiento con rituximab (RM) y 22 pacientes salieron del protocolo y recibieron consolidación con TAPH. La mediana de seguimiento fue de 3.6 años, la SLP a los 3 años para la cohorte de RM (n=44) y la cohorte entera (75) fue de 73% y 74% respectivamente. La SG a los 3 años fue de 88%, sin encontrar diferencias entre RM y TAPH. La mayor toxicidad fue la mielosupresión, toxicidad no hematológica grado 3-4 fue rara. Ningún paciente desarrollo grado 3-4 de neuropatía. No hubo serias toxicidades durante la rama RM. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento. Actualmente se está evaluando el uso del bortezomib en combinación con quimioterapia (fludarabina, Hyper- CVAD, CHOP, AD de citarabina y radioinmunoterapia dentro de ensayos clínicos. En la conferencia de consenso ESMO (febrero de 2013), recomiendan considerar la utilización de bortezomib en recaídas más allá de la 2 línea de tratamiento. Con un nivel de evidencia: III y un grado de recomendación B. INHIBIDORES DEL mtor: temsirolimus Los inhibidores del mtor son los agentes más conocidos de la vía PI3K/Akt intracelular, muy importante par la regulación de la traslación de las proteínas, entre otra la de la ciclina D1, a través de la activación del ARNm. El tensirolimus fue aprobado por la EMEA específicamente para el tratamiento del LCM refractario o en recaída. Los primeros estudios, realizados con diferentes dosis obtuvieron unos resultados muy similares con RG que oscilaban entre el 38%-41% y se incrementaban a un 63% en combinación con rituximab (Ansell SM et al, 2008; Ansell SM et al, 2011). En pacientes de riesgo alto la respuesta es solo del 22% (Hess G, et al 2009) Ansell S. et al., 2011 en su estudio fase 2 incluyó 69 pacientes en recaída con una mediana de 67 años de 35 centros de EEUU se administro temsirolimus 25mg/semanal/IV, y 4 dosis de rituximab 375 mg/m2/semana/iv durante el primer ciclo, después solo se administra una dosis de rituximab cada 28 días el día 1 de cada ciclo, de los ciclos 3, 5, 7, 9 y 11. Los ciclos se repiten cada 28 días. Los pacientes que respondieron después de 6 ciclos continuaron tratamiento hasta un total de 12 ciclos o 2 ciclos después de la RC y se realizó seguimiento sin tratamiento de mantenimiento. Los pacientes se estratificaron en sensibles a rituximab o refractarios al rituximab en función de la respuesta en los tratamientos previamente recibidos. La tasa de RG fue del 59% (41 de 69), 19% RC (13) y 41% RP (28). La TRG en los pacienes sensibles al rituximab fue del 63% (30 de 48; IV 95% 47-76) y un 52% (11 de 21; 30-74) para los refractarios al rituximab. La principal toxicidad grado 3-4 fue la hematológica tanto en los sensibles al rituimab como en los refractarios (trombopenia 17% (8) y 38% (8), neutropenia 21% (10) y 24% (5), respectivamente). Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 42 2

Se precisan más estudios sobre combinaciones que permitan explorar los beneficios de los inhibidores mtor. En la conferencia de consenso ESMO de febrero de 2013, recomiendan considerar la utilización de tensirolimus en recaídas más allá de la 2 línea de tratamiento. La dosis recomendada en monoterapia es de 75 mg. Con un nivel de evidencia: II y un grado de recomendación C. El tensirolimus debe ser considerado especialmente en las recaídas de los pacientes no fit. Con un nivel de evidencia: IV y un grado de recomendación C. Gráficas: resultado de la supervivencia global y duración de la respuesta con la administración de tensirolimus. Tabla: Tratamientos moleculares en LCM. Referencia Regimen/dosis Mediana de Nº de RG/RC Mediana lineas previas pacientes TTP/SLP Wang et al, 2011 Tensirolimus 250 mg Tensirolimus 3 4 35 29 38/3 41/4 6.5 meses 6 meses 25 mg Ansell SM et Tensirolimus 2.5 71 59/19 9.7 meses al, 2008 25mg, RTX Ansell SM et Tensirolimus 3.5 54 22/- 4.8 meses al, 2011 175/75 mg Hess et al, Bortezomib 1.3 1 155 32/8 6.7 meses 2009 mg/m2 Goy A et al, 2009 Bortezomib 1.5mg/m2, R- HAD 4 8 50/25 5.5 meses Weigert O et al, 2009 Ruan J. et al 2011 Perea- Galan P et al. 2011 Bortezomib 1.3 mg/m2, R- CHOP Lenalidomida 25 mg PCI 3265 560 mg 0 36 91/72 2 años 3 57 42/21 5.7 meses 2 51 69/16 NA Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 43 3

INHIBIDOR TIROSIN KINASA DE BRUTON (BTK): IBRUTINIB. La tirosin kinasa de Bruton es un mediador central del receptor de señalización celular B que es fundamental para el normal desarrollo de la misma. El Ibrutinib es un inhibidor de la BTK de administración oral que induce apoptosis e inhibe la migración celular y la adhesión en células B malignas. Estudios preliminares fase II PCYC-1104, evaluaron a 51 pacientes y demostraron que el ibrutinib podía lograr respuestas nodales rápidas (incluyendo respuestas completas) en pacientes con LCM en recaída/refractarios (Wang et al, ASH 2011). El tratamiento con ibrutinib se asoció a un incremento transitorio del recuentro de linfocitos periféricos que representaban un cambio de compartimento de las células, que expresaban un fenotipo CD19+/CD5+, desde los tejidos linfoides a sangre periférica (Chang et al, ASH 2011). Wang et al, ASH 2012, publicó resultados de su estudio, en el que reclutó a 115 pacientes (50 habían sido expuestos a bortezomib y 65 no ) entre febrero de 2011 y julio de 2012. Las características de los pacientes reclutados fueron: mediana de edad de 68 años, mediana desde el diagnóstico de 42 meses, mediana del número de tratamientos previos de 3 (1-6), masa bulky en el 13%, estadio Ann Arbor IV en el 77.4%, MIPI de alto riesgo el 48.7% y enfermedad refractaria el 44.3%, antes de trasplante 9.6%. Recibieron ibrutinib 560mg/dia/via oral, 101 pacientes, los ciclos eran de 28 días hasta la progresión y se evaluó la eficacia de la respuesta en 109 pacientes (recibieron al menos una dosis de ibrutinib). TABLA: Evaluación de la eficacia. Eficacia Bortezomib-naive Expuestos a Total (n=109) (n=63) Bortezomib (n=46) RG 65.1% 67.4% 66.1% RC 19% 19.6% 19.3% RP 46% 47.8% 46.8% La mediana de tratamiento fue de 6 meses (0.7-16.6 meses), 53% permanecen con tratamiento. La mediana de duración de la respuesta (DOR), SLP, SG no fue alcanzada todavía y a los 9 meses DOR fue de 65%, y la SLP estimada a los 12 meses fue de 53% y 67% para la SG. Observaron que las respuestas al tratamiento se incrementaron con un mayor seguimiento del estudio. Si comparamos los datos con los aportados en el ASH 2011 donde estudiaron a 51 pacientes, la mediana de tiempo de tratamiento fue de 3.8 meses y ahora es de 11.3 meses; RG fueron de 69% y ahora de 74.5%; RC fueron de 16% y ahora del 35%. La principal toxicidad fue no hematológica, hasta el 15% precisaron tratamiento por diarrea (35%), fatiga (32%), infeccion del tracto respiratorio alto (23%), nauseas (21%), rash (21%), disnea (20%), y edema periferico (15%). Un 5% presento toxicidad de grado 3 o superior principalmente hematológica por neutropenia (11%), anemia (5%), trombopenia (5%). Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 44 4

BIBLIOGRAFIA 1. Andersen, N.S., Pedersen, L., Elonen, E., Johnson, A., Kolstad, A., Franssila, K., Langholm, R., Ralfkiaer, E., Akerman, M., Eriksson, M., Kuittinen, O. & Geisler, C.H. Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: outcome related to remission pretransplant. European Journal of Haematology, 2003. 71, 73 80. 2. Andersen, N.S., Pedersen, L.B., Laurell, A., Elonen, E., Kolstad, A., Boesen, A.M., Pedersen, L.M., Lauritzsen, G.F., Ekanger, R., Nilsson-Ehle, H., Nordstrom, M., Freden, S., Jerkeman, M., Eriksson, M., Vaart, J., Malmer, B. & Geisler, C.H. Pre-emptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology2009, 27, 4365 4370. 3. Arranz R., Garcia-Noblejas A., Grande C., Terol J., Sánchez J. J., Perez-Calvo J., Canales M., García- Marco J.A., Marti E., Conde E., Salar A., Caballero D. Feasability and toxicity after induction treatment with rituximab HCVAD and metotrexate/citarabiene, followed by consolidation with Y-90 ibritumomab tiuxetan (phase II GELTAMO-LCM 04-02 study.blood 200; 114: Abstract 1703. 4. Bauwens, D., Maerevoet, M., Michaux, L., Theate, I., Hagemeijer, A., Stul, M., Danse, E., Costantini, S., Vannuffel, P., Straetmans, N., Vekemans, M.C., Deneys, V., Ferrant, A. & Van Den, N.E. Activity and safety of combined rituximab with chlorambucil in patients with mantle cell lymphoma. British Journal of Haematology, 2005. 131, 338 340. 5. Bosch, F., Lopez-Guillermo, A., Campo, E., Ribera, J.M., Conde, E., Piris, M.A., Vallespi, T., Woessner,S. & Montserrat, E.) Mantle cell lymphoma:presenting features, response to therapy, and prognostic factors. Cancer, 1998. 82, 567 575. 6. Dietrich, S., Tielesch, B., Rieger, M., Nickelsen, M., Pott, C., Witzens-Harig, M., Kneba, M., Schmitz, N., Ho, D. & Dreger, P. Patterns and outcome of relapse after autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Cancer 2010, 117, 1901 1910. 7. Dreyling, M., Lenz, G., Hoster, E., Van Hoof, A., Gisselbrecht, C., Schmits, R., Metzner, B., Truemper, L., Reiser, M., Steinhauer, H., Boiron, J. M., Boogaerts, M.A., Aldaoud, A., Silingardi, V., Kluin- Nelemans, H.C., Hasford, J., Parwaresch, R., Unterhalt, M. & Hiddemann, W) Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood,.2005.105, 2677 2684. 8. Dreyling, M. & Hiddemann, W Doseintense treatment of mantle cell lymphoma: can durable remission be achieved? Current Opinion in Oncology, 2008. 20, 487 494. 9. Dreyling M, Hiddemann W. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell lymphoma. American Society of Hematology Education Program Book. Hematology 2009: 542 554. 10. Dreyling M., Thieblemont C., Gallamini A., Arcaini L., Campo E., Hermine O., Kluin-Nelemans J. C., Ladetto M., Le Gouill S., Iannitto E., Pileri S., Rodriguez J., Schmitz N., Wotherspoon A., Zinzani P. & Zucca E. ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphomaannals of Oncology 2013; 00: 1 21, 2013. 11. Cohen, B.J., Moskowitz, C., Straus, D., Noy, A., Hedrick, E. & Zelenetz, A. Cyclophosphamide/fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma. Leukaemia & Lymphoma,2001. 42, 1015 1022. 12. Foran, J.M., Rohatiner, A.Z., Cunningham, D., Popescu, R.A., Solal-Celigny, P., Ghielmini, M., Coiffier, B., Johnson, P.W., Gisselbrecht, C., Reyes, F., Radford, J.A., Bessell, E.M., Souleau, B., Benzohra, A. & Lister, T.A. European phase II study of rituximab (chimeric anti-cd20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma,and small B-cell lymphocytic lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 2000. 18, 317 324. Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 45 5

13. Geisler, C.H., Kolstad, A., Laurell, A., Andersen, N. S., Pedersen, L.B., Jerkeman, M., Eriksson, M., Nordstrom, M., Kimby, E., Boesen, A.M., Kuittinen, O., Lauritzsen, G.F., Nilsson-Ehle, H., Ralfkiaer, E., Akerman, M., Ehinger, M., Sundstrom, C., Langholm, R., Delabie, J., Karjalainen- Lindsberg, M.L., Brown, P. & Elonen, E Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood.(2008, 112, 2687 2693 14. Ghielmini, M., Schmitz, S.F., Cogliatti, S., Bertoni, F., Waltzer, U., Fey, M.F., Betticher, D.C., Schefer, H., Pichert, G., Stahel, R., Ketterer, N.,Bargetzi, M. & Cerny, T. Effect of singleagent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Journal of Clinical Oncology, (2005. 23, 705 711. 15. Gianni, A.M., Magni, M., Martelli, M., Di Nicola, M., Carlo-Stella, C., Pilotti, S., Rambaldi, A., Cortelazzo, S., Patti, C., Parvis, G., Benedetti, F., Capria, S., Corradini, P., Tarella, C. & Barbui, T. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood. 2003, 102, 749 755. 16. Gopal, A.K., Rajendran, J.G., Petersdorf, S.H., Maloney, D.G., Eary, J.F., Wood, B.L., Gooley, T.A., Bush, S.A., Durack, L.D., Martin, P.J., Matthews, D.C., Appelbaum, F.R., Bernstein, I. D. & Press, O.W. (2002) High-dose chemo-radioimmunotherapy with autologous stem cell support for relapsed mantle cell lymphoma. Blood, 99, 3158 3162. 17. Le Gouill, S., Thieblemont, C., Gyan, E., Tournilhac, O., Laurent, G., Damaj, G., Houot, R., Haioun, C., Gressin, R., Traverse-Glehen, A.,Bene, M., Macintyre, E., Delfau-Larue, M.-H., Lioure, B., Cartron, G., Moreau, P., Tilly, H., Caulet-Maugendre, S., Callanan, M. & Hermine, O. High response rate after 4 courses of R-DHAP in untreated mantle cell lymphoma (MCL) patients in the ongoing phase III randomized GOELAMS and GELA LyMa trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010, 116, 1758. 18. Hermine, O., Hoster, E., Walewski, J., Ribrag, V., Brousse, N., Thieblemont, C., Bouabdallah, R., Stilgenbauer, S., Feugier, P., Forstpointner, R., Haioun, C., Kneba, M., Hanel, M., Casasnovas, R.O., Finke, J., Hallek, M., Wandt, H., Bosly, A., Klapper, W., Gisselbrecht, C., Coiffier, B., Hiddemann, W., Unterhalt, M. & Dreyling, M.H. Alternating courses of 3x CHOP and 3x DHAP plus rituximab followed by a high dose ARA-C containing myeloablative regimen and autologous stem cell transplantation (ASCT) Is superior to 6 courses CHOP plus rituximab followed by myeloablative radiochemotherapy and ASCT in mantle cell lymphoma: results of the MCL younger trial of the European mantle cell lymphoma network (MCL net). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts. 2010, 116, 110. 19. Herold, M., Schulze, A., Niederwieser, D., Franke, A., Fricke, H.J., Richter, P., Freund, M., Ismer, B., Dachselt, K., Boewer, C., Schirmer, V., Weniger, J., Pasold, R., Winkelmann, C., Klinkenstein, C., Schulze, M., Arzberger, H., Bremer, K., Hahnfeld, S., Schwarzer, A., Muller, C. & Muller, C. Bendamustine, vincristine and prednisone (BOP) versus cyclophosphamide, vincristine and prednisone (COP) in advanced indolent non-hodgkin s lymphoma and mantle cell lymphoma: results of a randomised phase III trial (OSHO# 19). Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2006, 132, 105 112. 20. Howard, O.M., Gribben, J.G., Neuberg, D.S., Grossbard, M., Poor, C., Janicek, M.J. & Shipp, M.A. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. Journal of Clinical Oncology 2002, 20, 1288 1294. 21. Khouri, I.F., Romaguera, J., Kantarjian, H., Palmer, J.L., Pugh, W.C., Korbling, M., Hagemeister, F., Samuels, B., Rodriguez, A., Giralt, S., Younes, A., Przepiorka, D., Claxton, D., Cabanillas, F. & Champlin, R.. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology 1998, 16, 3803 3809. 22. Khouri, I.F., Saliba, R.M., Okoroji, G.J., Acholonu, S.A. & Champlin, R.E. Long-term follow-up of autologous stem cell transplantation in patients with diffuse mantle cell lymphoma in first disease remission: the prognostic value of beta2-microglobulin and the tumor score. Cancer 2003,98, 2630 Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 46 6

2635. 23. Kroger, N., Hoffknecht, M., Kruger, W., Zeller, W., Renges, H., Stute, N., Zschaber, R. & Zander, A.R. (2000) Allogeneic bone marrow transplantation for refractory mantle cell lymphoma. Annals of Hematology, 79, 578 580. 24. Kluin-Nelemans, J.C., Hoster, E., Walewski, J., Stilgenbauer, S., Geisler, C.H., Gisselbrecht, C., Vehling-Kaiser, U., Doorduijn, J.K., Trneny, M., Coiffier, B., Forstpointner, R., Tilly, H., Kanz, L., Szymczyk, M., Hermine, O., Klapper, W., Hiddemann, W., Unterhalt, M. & Dreyling, M. H. R-CHOP versus R-FC followed by maintenance with rituximab versus interferonalfa: outcome of the first randomized trial for elderly patients with mantle cell lymphoma.blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011, 118, 439. 25. Kluin-Nelemans, H. C, Hoster, E., Hermine, O., Walewaki, J., Tmenv, M., Geisler, C.H., Stilgenbauer, S., Thieblemont, C., Vehling-Kaiser, U., Doordujin, J.K., Coiffer, B., Forstpointner, R., Tilly, H., Kanz, L., Feugier, P., Szymczyk, M., Hallek, M., Kremers, S., Lepeu, G., Sanhes, L., Zijlstra J.M., Bouabdallah, R., Lugtenburg P.J., Macro, M., Pfreundachuh, M., Procházka, V., Di-Raimondo, F. Ribrag, V., Uppenkamp, M., André M., Klapper, W., Hiddemann, W., Unterhalt, M., and Dreyling, M.H.. Treatment of Older Patients with Mantle-Cell Lymphoma. N. Engl J Med 2012;367: 620-31. 26. Leicht, H.A., Gascoyne, R.D., Chhanabhai, M., Voss, N.J:, Klasa, R. & Conors, J.M. Limited-stage mantle cell lymphoma. Annals of Oncology 2003, 14 1555-1561. 27. Lefrere, F., Delmer, A., Suzan, F., Levy, V., Belanger, C., Djabarri, M., Arnulf, B., Damaj, G., Maillard, N., Ribrag, V., Janvier, M., Sebban, C., Casasnovas, R.O., Bouabdallah, R., Dreyfus, F., Verkarre, V., Delabesse, E., Valensi, F., McIntyre, E., Brousse, N., Varet, B. & Hermine, O. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia. 2002, 16, 587 593. 28. Lefrere, F., Delmer, A., Levy, V., Delarue, R., Varet, B. & Hermine, O. Sequential chemotherapy regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update of a prospective study. Haematologica 2004 ; 89, 1275 1276. 29. Lenz G, Dreyling M, Hiddermann W. Mantle lymphoma: established therapeutic options and future directions Ann Hematol 2004;83(2):71-77. 30. Lenz, G., Dreyling, M., Hoster, E., Wormann, B.,Duhrsen, U., Metzner, B., Eimermacher, H., Neubauer, A., Wandt, H., Steinhauer, H., Martin,S., Heidemann, E., Aldaoud, A., Parwaresch, R., Hasford, J., Unterhalt, M. & Hiddemann, W.) Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Journal of Clinical Oncology 2005; 23, 1984 1992. 31. Lenz G, Dreyling M. Hoster E et al. Imnochemotherapy with rituximab and cyclophosphamde, doxorubcin, vinciristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grad Lymphoma Study Group (GLSG). J clin Oncol 2009; 27:511-518. 32. Mangel, J., Leitch, H.A., Connors, J.M., Buckstein, R., Imrie, K., Spaner, D., Crump, M., Pennell, N., Boudreau, A. & Berinstein, N.L. Intensive chemotherapy and autologous stem-cell transplantation plus rituximab is superior to conventional chemotherapy for newly diagnosed advanced stage mantle-cell lymphoma: a matched pair analysis. Annals of Oncology 2004, 15, 283 290 33. Magni M., Di Incola M., Carlo-Stella C., Matteucci1 P, Devizzi1 L., Tarilla C., Benedetti FM., Martelli FM., Patti C., Parvis G, Rambaldi A, Barbui T. and Gianni1 AM.High-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting in mantle cell lymphoma: a 10-year update of the R-HDS regimen. Bone Marrow Transplantation (2009) 43, 509 511. 34. Martin P, chadburn A, Christos P, et al. Outcome of Deferred Initial Therapy inmantle Cell Lymphoma. Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 47 7

J clin Oncol. 2009; 27 (8): 1209-1213. 35. Meusers, P., Engelhard, M., Bartels, H., Binder, T.,Fulle, H.H., Gorg, K., Gunzer, U., Havemann, K., Kayser, W., Konig, E. &. Multicentrerandomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma: anthracycline does not improve the prognosis. Hematological Oncology 1989; 7, 365 380. 36. Milpied, N., Gaillard, F., Moreau, P., Mahe, B., Souchet, J., Rapp, M.J., Bulabois, C.E., Morineau, N. & Harousseau, J.L. High-dose therapy with stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: results and prognostic factors, a single center experience. Bone Marrow Transplantation1998, 22, 645 650. 37. Nickenig, C., Dreyling, M., Hoster, E., Pfreundschuh, M., Trumper, L., Reiser, M., Wandt, H., Lengfelder, E., Unterhalt, M. & Hiddemann, W. Combined cyclophosphamide, vincristine,doxorubicin, and prednisone (CHOP) improves response rates but not survival and has lower hematologic toxicity compared with combined mitoxantrone, chlorambucil, and prednisone (MCP) in follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Cancer 2006; 107, 1014 1022. 38. Pott, C., Schrader, C., Gesk, S., Harder, L., Tiemann, M., Raff, T., Bruggemann, M., Ritgen, M., Gahn, B., Unterhalt, M., Dreyling, M., Hiddemann, W., Siebert, R., Dreger, P. & Kneba, M. Quantitative assessment of molecular remission after high-dose therapy with autologous stem cell transplantation predicts long-term remission in mantle cell lymphoma. Blood 2006, 107, 2271 2278. 39. Ritchie, D.S., Seymour, J.F., Grigg, A.P., Roberts, A.W., Hoyt, R., Thompson, S., Szer, J. & Prince, H.M. (2007) The hyper-cvad-rituximab chemotherapy programme followed by high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Annals of Hematology2007; 86, 101 105. 40. Romaguera, J.E., Fayad, L., Rodriguez, M.A., Broglio, K.R., Hagemeister, F.B., Pro, B., McLaughlin, P., Younes, A., Samaniego, F., Goy, A., Sarris, A.H., Dang, N.H., Wang, M., Beasley, V., Medeiros, L.J., Katz, R.L., Gagneja, H., Samuels, B.I., Smith, T.L. & Cabanillas, F.F. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-cvad alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. Journal of Clinical Oncology 2005, 23, 7013 7023. 41. -Romaguera, J.E., Fayad, L.E., Feng, L., Hartig, K., Weaver, P., Rodriguez, M.A., Hagemeister, F.B., Pro, B., McLaughlin, P., Younes, A., Samaniego, F., Goy, A., Cabanillas, F., Kantarjian, H., Kwak, L. & Wang, M. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma British Journal of Haematology 2010; 150, 200 208. 42. Rosenbluth, B.D &Yahalom, J. Highly effective local control and palliation of mantle cell lymphoma with involved-field radation therapy (IFRT). International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2006; 65, 1185-1191. 43. Delarue R., Haioun C., Ribrag V., Brice P., Delmer A., Tilly H., Salles G., Van Hoof A., Casasnovas O., Brousse N., Lefrere F. and Hermine O. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation inmantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Blood 2013, 121: 48-53. 44. Rummel, M.J., Al Batran, S.E., Kim, S.Z., Welslau, M., Hecker, R., Kofahl-Krause, D., Josten, K.M., Durk, H., Rost, A., Neise, M., von Grunhagen, U., Chow, K.U., Hansmann, M.L., Hoelzer, D.& Mitrou, P.S. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and lowgrade non-hodgkin s lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2005; 23, 3383 3389. 45. Rummel, MJ, Nederle, N, Maschmeyer, G et al. Bendamustina más rituximab is superior in respect of progression freee srvival and CR rate when compared to R-CHOP as first-line therapy of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: Final reslts of arandoomized phase III study of the Stil (Study Group Indolent Lymphomas, Germany) (abstract 405). Blood 2009; 114:168. Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 48 8

46. Rubio MT, Boumendil A, Luan JJ et al. Is there still a place for total body irradiation (TBI) in the conditioning regimen of autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma?: a retrospective study from the lymphoma working party of the EBMT. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010; 116: Abstract 688. 47. Sachanas, S., Pangalis, G.A., Vassilakopoulos, T.P., Korkolopoulou, P., Kontopidou, F.N., Athanasoulia, M., Yiakoumis, X., Kalpadakis, C., Georgiou, G., Masouridis, S., Moschogiannis, M., Tsirkinidis, P., Pappis, V., Kokoris, S.I., Siakantaris, M.P., Panayiotidis, P. & Angelopoulou, M.K. Combination of rituximab with chlorambucil as first line treatment in patients with mantle cell lymphoma: a highly effective regimen. Leukaemia & Lymphoma 2011; 52, 387 393. 48. Sacchi S, Tucci A, Merli F e al. Phase II study with fludarabine and cyclophosphamide plus rituximab (FC-R) in relapsed follicular lymphoma patients [abstract]. Blood 2002; 100:2246. 49. Schulz, H., Bohlius, J.F., Trelle, S., Skoetz, N.,Reiser, M., Kober, T., Schwarzer, G., Herold, M., Dreyling, M., Hallek, M. & Engert, A.() Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and metanalysis. Journal of the National Cancer Institute, 99, 706 714. 50. Spurgeon, S.E., Pindyck, T., Okada, C., Chen, Y., Chen, Z., Mater, E., Abbi, K. & Epner, E.M. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma. Leukaemia & Lymphoma2007b; 52, 1488 1494. 51. Teodorovic, I., Pittaluga, S., Kluin-Nelemans, J.C.,Meerwaldt, J.H., Hagenbeek, A., van Glabbeke, M., Somers, R., Bijnens, L., Noordijk, E.M. &Peeters, C.D. Efficacy of four different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: clinicopathologic comparison with 498 other non-hodgkin s lymphoma subtypes. European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 1995; 13, 2819 2826. 52. Unterhalt, M., Herrmann, R., Tiemann, M., Parwaresch, R., Stein, H., Trumper, L., Nahler, M.,Reuss- Borst, M., Tirier, C., Neubauer, A., Freund, M., Kreuser, E.D., Dietzfelbinger, H., Bodenstein, H., Engert, A., Stauder, R., Eimermacher, H., Landys, K. & Hiddemann, W. Prednimustine, mitoxantrone (PmM) vs cyclophosphamide, vincristine, prednisone (COP) for the treatment of advanced low-grade non-hodgkin s lymphoma. German Low-Grade lymphoma Study Group. Leukemia1996; 10, 836 843. 53. Vandenberghe, E., Wof-Peeters, C Vaughan, H. G,. Vaughan, H:B:, Pittaluga S., Anderson, L. & Linch, D. C. The clinical outcome of 65 cases of mantle cell lymphoma initially treated with non-intensive therapy by the British National Lymphoma Investigacion Group. British Journal Hematology 1997;, 99, 842-847. 54. Vandenberghe, E., Ruiz, d.e., Loberiza, F.R., Conde, E., Lopez-Guillermo, A., Gisselbrecht, C., Guilhot, F., Vose, J.M., van Biesen, K., Rizzo, J.D., Weisenburger, D.D., Isaacson, P., Horowitz, M.M., Goldstone, A.H., Lazarus, H.M. & Schmitz, N. Outcome of autologous transplantation for mantle cell lymphoma: a study by the European Blood and Bone Marrow Transplant and Autologous Blood and Marrow Transplant Registries. British Journal of Haematology 2003, 120, 793 800. 55. -Vitolo U, Boccomini C, Ladetto M et al. High clinical and molecular response rate in elderly patients with advanced stage follicular lymphoma treated a diagnosis with a brief chemoimmunotherapy FNDrituximab ^[abstract]. Blood 2002;100:1392. 56. Weigert, O., Unterhalt, M., Hiddemann, W. &Dreyling, M. Current management of mantle cell lymphoma. Drug 2007s, 67, 1689 1702. 57. Weisenburger, D.D., Vose, J.M., Greiner, T.C., Lynch, J.C., Chan, W.C., Bierman, P.J., Dave, B. J., Sanger, W.G. & Armitage, J.O. (2000) Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. American Journal of Hematology 2000, 64, 190 196. 58. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti L et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma. J. Clin Oncol 2000; 18(4):773-39. Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 49 9

Grupo Asturiano de Linfoma y Mieloma 50 5 0