Bevacizumab en gliomas de alto grado recurrentes: reporte de un caso y revisión de la literatura

Artículos de revisión Bevacizumab en gliomas de alto grado recurrentes: reporte de un caso y revisión de la literatura Bevacizumab in High Grade Gliomas: A Case Report and Review of the Literature Carme Balaňá 1, Andrés Felipe Cardona 2 1 Departamento de Oncología Médica, Grupo Tumores del Sistema Nervioso Central, Instituto Catalán de Oncología, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, España. 2 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. Resumen Los pacientes con astrocitoma anaplásico o glioblastoma (GB) presentan, en general, un pronóstico adverso. En la actualidad, el tratamiento estándar de los tumores gliales de alto grado consiste en el uso concomitante de radioterapia más temozolamida (TMZ), seguida de seis meses del agente alquilante. No obstante, los sujetos con tumores diagnosticados de novo o recurrentes tienen una supervivencia global que oscila entre los 3 y los 15 meses. Se han utilizado múltiples agentes quimioterapéuticos y biológicos para controlar la progresión de los gliomas, sin lograr mejorar la supervivencia, por estos motivos nos enfrentamos al desarrollo de nuevos medicamentos dirigidos contra blancos moleculares, entre ellos, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés vascular endothelial growth factor), que puede ser regulado, entre otros, por el bevacizumab (BEV). Recientemente se publicaron los resultados de un estudio fase II que demostró la eficacia de la combinación de BEV más irinotecan (CPT-11) en pacientes con gliomas de alto grado, al mejorar las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión y global. A continuación se presenta el caso de una mujer con GB recurrente que logró respuesta completa después de iniciar el tratamiento con BEV/CPT-11. Palabras clave: glioblastoma, gliomas de alto grado, tumores del sistema nervioso central, factor de crecimiento del endotelio vascular, bevacizumab. Abstract Patients with anaplastic astrocytoma or glioblastoma generally have adverse prognosis. Currently, standard treatment for high grade glial cell tumors consists of the concomitant use of radiotherapy and Themozolamide, followed by six months with the alkilant. However, subjects diagnosed with novo or recurrent tumors have overall survival rates from 3 to 15 months. Multiple chemotherapeutic and biological agents have been used to control progression, with no improvement in survival rates. New medication is being developed aimed at molecular targets such as the endothelial growth factor which can be regulated by, among others, Bevacizumab (BEV). Correspondencia: Carme Balaňá. Departamento Oncología Médica, Grupo Tumores del Sistema Nervioso Central, Instituto Catalán de Oncología, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, España. Carretera de Canyet s/n, 08916 Badalona, España. Teléfono: 93 465 12 00. Correo electrónico: balana@iconcologia.org.es Fecha de recepción: 1 de julio de 2007. Fecha de aprobación: 29 de abril de 2008. Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):37-42 37

Bevacizumab en gliomas de alto grado recurrentes: reporte de un caso y revisión de la literatura Recent results from phase II trials combining BEV and Irinotecan (CPT-11) in patients with high grade gliomas revealed improved response rates, as well as disease free and overall survival rates. The case of a female with recurrent glioblastoma who achieved complete response after initiating BEV\CPT-11 is presented. Keywords: Glioblastoma, high grade gliomas, central nervous system tumors, vascular endothelial growth factor, bevacizumab. Introducción Los gliomas de alto grado representan un grupo heterogéneo de neoplasias agresivas con pronóstico adverso (1). Desde 1971, cuando Folkman propuso que la evolución tumoral dependía en gran parte de la angiogénesis, se han identificado múltiples factores de crecimiento, citoquinas y otras proteínas reguladoras que estimulan el desarrollo endotelial de forma directa e indirecta (2). La importancia del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés vascular endothelial growth factor) en la angiogénesis de los gliomas se estableció, inicialmente, a partir de estudios en modelos animales, los cuales determinaron que su inhibición disminuye el crecimiento tumoral, y que su aumento se traduce, clínicamente, en un mayor grado de malignidad y en un pronóstico adverso (3,4). La mayoría de las células gliales pluripotenciales que presentan el marcador de superficie CD133 se asocian con elevación de los niveles de VEGF (10 a 20 veces sobre el valor normal) y sobreexpresión del receptor tipo 2 (VEGFR-2) (5). De forma similar, estudios en xenogramas murinos han demostrado en los gliomas de alto grado un incremento significativo de la angiogenina, interleuquina 8 (IL-8), interleuquina 6 (IL-6), y en los factores de crecimiento derivados de los fibroblastos (FGF), similar a la insulina (IGF-IR), producido por las plaquetas (PDGFR) e inducido por la hipoxia (HIF-1) (6). En respuesta, los precursores de las células tumorales gliales y sus descendientes maduras incrementan la sensibilidad al VEGF, especialmente en presencia de la hipoxia y acidosis, fenómenos normales en las empalizadas típicas del glioblastoma (GB) (7). La promoción de la angiogénesis por las células tumorales gliales favorece la presencia de cambios en la barrera hematoencefálica, que aumentan la permeabilidad vascular y la migración de células inflamatorias, y facilitan el edema y el contacto con antígenos secuestrados en el sistema nervioso central (6,8). La inhibición de la cascada de la angiogénesis mediante anticuerpos anti-vegf, cadenas antisentido dirigidas contra el VEGF, por la inducción de la expresión de una forma mutante dominante negativa de VEGF-2, la inhibición de la tirosinaquinasa del VEGF-2 o por neutralización del anticuerpo anti-vegf-2, han demostrado capacidad para suprimir el crecimiento de los gliomas experimentalmente (6). De forma similar, el interferón utilizado para inhibir el factor de crecimiento básico derivado de los fibroblastos, los moduladores de las integrinas y algunos inhibidores naturales, como la angiostatina y la endostatina, también disminuyen la tasa de crecimiento de los gliomas de alto grado (6,9). Durante los últimos cinco años se han publicado múltiples estudios que han evaluado la utilidad de diversos medicamentos antiangiogénicos en el tratamiento de los gliomas; entre ellos, varios inhibidores de la tirosin-quinasa del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), como el valatinib (PTK787/ZK222584), administrado sólo o en combinación con lomustine y temozolamida (TMZ), ZD6474 (Zactima TM ), CEP-7055, sorafenib (BAY43-9006), sunitinib (SU011248) y AZD2171 (10,11). Además, se han realizado estudios para evaluar la utilidad de otros agentes, como la talidomida (12), los inhibidores de la integrina vß3 (cilengitide) (13) y los moduladores de la proteína quinasa-c (enzastaurin, LY317615) (14). De forma similar, la angiogénesis puede controlarse de forma indirecta por los reguladores de las metaloproteinasas (SI-27 y batimastat) y por los inhibidores de la ciclo-oxigenasa 2 (angiostatina y atrasentan) (15). 38 Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):37-42

Carme Balaňá, Andrés Felipe Cardona La mayor expectativa con el uso de los antiangiogénicos se ha generado a partir de los resultados de los estudios con bevacizumab (BEV) usado en combinación con irinotecan (CPT-11); recientemente, Vredenburgh y colaboradores informaron, a partir de una serie de 32 pacientes con gliomas recurrentes tratados con BEV/CPT-11, una tasa de respuesta imaginológica del 63%, una mediana de tiempo a la progresión de 23 semanas y una proporción de sujetos vivos a los seis meses de 72% (16). Estos datos han estimulado la programación de estudios confirmatorios y la comunicación de casos como el que se presenta a continuación. del mismo año. La RM que se practicó antes de iniciar este tratamiento describió progresión tumoral frontal derecha, afectación del cuerpo calloso y del septo interventricular, además de extensión contralateral con desplazamiento de la línea media (figuras 1A y 1B). Descripción del caso Se trata de una mujer de 39 años, residente en Mallorca, que ingresó al Instituto Catalán de Oncología del Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona, España), por cuadro clínico de tres años de evolución, caracterizado por cefalalgia global tipo peso, asociada, durante los últimos meses, con emesis, diplopía, parestesias en miembros superiores y cacosmia. Fue valorada por el servicio de oftalmología, que documentó papiledema bilateral; por ello, se practicó tomografía cerebral, que demostró la presencia de una lesión expansiva frontal derecha, con desplazamiento de la línea media y colapso parcial del ventrículo lateral. Posteriormente, se llevó a cabo una resonancia magnética cerebral (RM) que confirmó los hallazgos descritos; se encontró, además, invasión del cuerpo calloso. En diciembre de 2004 se realizó exéresis del 35% del tumor, y, luego, una RM de control, que evidenció mínima disminución del tamaño tumoral, y del efecto de masa sobre las estructuras del tronco encefálico. La patología fue positiva para un glioblastoma; por ello, se decidió iniciar tratamiento de inducción con temozolamida (TMZ) más cisplatino. Recibió dos ciclos con respuesta parcial y, posteriormente, el tratamiento con radioterapia, hasta completar 60 Gy en fraccionamiento convencional concomitante con TMZ. Posteriormente, completó seis meses de tratamiento adyuvante con el alquilante con buena tolerancia y reducción significativa del volumen tumoral. En enero de 2006 presentó deterioro neurológico por hemiparesia y compromiso de la sensibilidad. Se solicitó autorización para el uso compasivo de BEV/CPT-11, que inició en agosto Figuras 1A y 1B. Extenso compromiso tumoral frontal derecho con extensión al cuerpo calloso, desviación de la línea media y del hemisferio contralateral Rápidamente se pudieron disminuir las dosis del esteroide; clínicamente se documentó reversión significativa del déficit neurológico. Después del segundo ciclo se realizó una nueva RM cerebral que demostró regresión completa del tumor (figuras 2A y 2B). Ocho meses después, la paciente persiste libre de enfermedad y con una recuperación funcional casi total, lo que ha permitido mejorar su calidad de vida. Figuras 2A y 2B. RM que demuestra desaparición de la lesión tumoral frontal después de dos ciclos del esquema BEV/CPT-11 Discusión La supervivencia global (SG) de los pacientes con GB y la de aquéllos con gliomas anaplásicos oscila entre 8 a 15 meses, y 12 a 24 meses, respectivamente (17). Después de la publicación hecha por Stupp y colaboradores, la gran mayoría de los centros con Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):37-42 39

Bevacizumab en gliomas de alto grado recurrentes: reporte de un caso y revisión de la literatura experiencia en neuro-oncología utilizan como tratamiento estándar de los gliomas de alto grado, TMZ en concomitancia con radioterapia, seguida de seis meses del agente alquilante; con ello, se logra una SG de 14,6 meses y una proporción de sujetos vivos a los dos años de 26,5% (18). No obstante, más del 50% de los pacientes progresan durante el primer año, después de lo cual tienen una SG menor de 20 semanas y una tasa de respuesta a las intervenciones de rescate inferior al 20% (19). En este grupo de sujetos se han utilizado múltiples agentes de quimioterapia con actividad biológica demostrada contra los gliomas de alto grado, lo que ha logrado un beneficio modesto. Ello estimula la realización de estudios que evalúan nuevos blancos moleculares, como los receptores para los factores que favorecen la producción de vasos sanguíneos. El caso presentado en este reporte tuvo un periodo libre de progresión después de finalizar la adyuvancia cercano a los seis meses, inferior al tiempo logrado hasta el momento con la intervención de segunda línea. La familia del VEGF está compuesta por siete glicoproteínas: VEGF-A (usualmente denominado VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E y los factores de crecimiento derivados de las plaquetas, PIGF-1 y PIGF-2. La plasmina y varias metaloproteinasas generan diversas isoformas del VEGF (VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, VEGF206, VEGF110, VEGF113, VEGF167, VEGF186), que también actúan como ligandos para los receptores VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3; algunos correceptores, como el heparán sulfato y las neuropilinas, pueden promover la activación de los VEGFR. El VEGFR-1 y VEGFR-2 se expresan en la superficie celular de la mayoría de células endoteliales, en ciertos tumores, en los monocitos y macrófagos, en las células madre hematopoyéticas y en algunas células no epiteliales. El VEGF-A se une a los receptores tipos 1 y 2, mientras el PIGF-1 y PIGF-2, y el VEGF-B sólo interaccionan con el VEGFR-1. El VEGF-E es un agonista del VEGFR-2, mientras el VEGF-C y el VEGF-D se unen a los receptores VEGFR-2 y VEGFR-3. La unión del receptor con sus ligandos genera una dimerización de éste, lo que conlleva su activación, y desencadena una cascada de señales intracelulares mediadas por diversos efectores que conducen, finalmente, a la proliferación, supervivencia, migración, aumento de la permeabilidad vascular, linfangiogénesis y, finalmente, vasculogénesis tumoral (6). En los gliomas de alto grado, los tratamientos antiangiogénicos centran su efecto en las células gliales pluripotenciales y en las maduras que expresan VEGFR, en los componentes celulares del estroma tumoral y en las células endoteliales, y aumentan la eficacia de los agentes citostáticos, al mejorar su distribución y controlar el efecto de la hipoxia (6). En paralelo, algunos han sugerido que el BEV es capaz de revertir las secuelas de la radioterapia sobre la barrera hematoencefálica. El BEV es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante tipo IgG, dirigido contra todas las isoformas del VEGF-A y sus fragmentos proteolíticos bioactivos, y el CPT-11 es un inhibidor de la topoisomerasa I, con metabolitos que tienen buena penetración al sistema nervioso central. Ambos han demostrado ser activos contra los gliomas recurrentes, al lograr tasas de respuesta con BEV del 8% y con el CPT-11 del 5% al 15%; además, una supervivencia libre de progresión comprendida entre 8 y 12 semanas (11,16). Un experimento clínico fase II que evaluó la utilidad del BEV/CPT-11 (BEV 10 mg/kg más CPT-11 125 mg/m 2 cada 15 días; en los pacientes que recibían medicamentos anticonvulsivantes inductores de la citocromo P450 las dosis del CPT-11 fueron de 340 mg/m 2 ) incluyó a 32 pacientes (23 con GBM y 9 con gliomas anaplásicos), tratados con cirugía, seguida de quimiorradiación y adyuvancia con TMZ. La gran mayoría de los sujetos tenían mal pronóstico y más de una progresión; la tasa de respuesta superó el 60%, y la supervivencia libre de progresión (SLP) a los seis meses fue del 36%, mayor que los resultados descritos en otros estudios con quimioterapia sola o en combinación. Ningún paciente tuvo sangrado en el sistema nervioso central, pero dos murieron por toxicidad atribuible al tratamiento; uno por tromboembolismo pulmonar y el otro por un ataque cerebrovascular isquémico (16). Goli y colaboradores informaron la actualización de los datos del estudio descrito previamente después de la inclusión de 68 pacientes; los últimos 36 40 Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):37-42

Carme Balaňá, Andrés Felipe Cardona fueron tratados con CPT-11 semanal (125 mg/m 2 los días 1, 8, 22 y 29) y BEV 15 mg/kg (los días 1 y 22). Para los sujetos con tumores grado IV la tasa de respuesta fue del 59% (38 respuestas parciales y 2 respuestas completas); la SLP fue de 23 semanas (IC 95% 17-34 semanas), y la SG, de 40 semanas (IC 95% 34-50 semanas). En el grupo de pacientes con tumores grado III, la SLP fue de 42 semanas, a los 6 meses el 61% de los sujetos estaba libre de progresión, y la SG fue de 60 semanas. Los datos de eficacia son similares a los de la primera serie; sin embargo, el incremento de las dosis del BEV aumentó la frecuencia de las complicaciones trombóticas y de la proteinuria (20). Durante el último congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), Raizer y colaboradores informaron los resultados de otro estudio que incluyó a 16 sujetos tratados con CPT-11 en las dosis descritas, más BEV 15 mg/kg cada tres semanas. Siguiendo los criterios descritos por McDonald, la tasa de respuesta global fue del 30%, inferior a lo descrito en el estudio de Vredenburgh (21). Martínez y colaboradores evaluaron diversos desenlaces en diez pacientes con gliomas de alto grado recurrentes que recibieron BEV y CPT-11; la mediana de edad de los sujetos fue de 49 años, y la mediana del número de series de quimioterapia previas fue de dos. Cinco pacientes tuvieron un IK entre 70% y 80%, y el resto, más del 90% antes de iniciar la intervención; además, todos tuvieron una puntuación, según el índice de Barthel, mayor a 85, y el 50% requirió el uso rutinario de dexametasona (mediana de dosis 5 mg/día). Después de alcanzar una mediana de ocho ciclos se encontraron dos respuestas completas y seis parciales, con una mediana de supervivencia libre de progresión de cuatro meses. La toxicidad atribuible al tratamiento con BEV/CPT-11 fue menor de 2, excepto por un paciente que presentó un episodio de mucositis grado 4 y otro que tuvo trombocitopenia grado 3. No son claros los mecanismos de resistencia a los antiangiogénicos como el BEV; sin embargo, se han planteado algunas vías alternativas, como la selección de clonos celulares capaces de inducir neovascularizacion a través de citoquinas alternativas, como el PDFG/PDFGFo el Ang-1/Tie-2. Otra estrategia de escape es el reclutamiento de pericitos a los vasos sanguíneos tumorales, que estabiliza el crecimiento vascular por contacto físico y estimula la producción de factores de supervivencia endotelial. La inhibición del VEGFR-2 puede generar la formación de lesiones satélites y favorecer la gliomatosis difusa, y el BEV puede inducir la sobreexpresión de la proteína SP1, encargada de la retroalimentación negativa del VEGF y de la E- caderina (6,22,23). Recientemente, se ha sugerido que el seguimiento de los gliomas de alto grado tratados con antiangiogénicos debe realizarse con RM dinámica capacitada para evaluar cambios en el volumen sanguíneo cerebral y en el índice perfusión/permeabilidad, que se comparan dinámicamente con el tamaño de la lesión en las secuencias T1c y T2/Flair. Un estudio realizado en once pacientes, tratados con uno a cuatro ciclos de BEV/CPT-11, demostró que los cambios en el volumen sanguíneo tumoral tienen mejor sensibilidad para determinar la respuesta (24). Otros métodos utilizados para determinar la respuesta a los antiangiogénicos son la medición de los niveles séricos y en orina del VEGF, y pruebas funcionales, como el PET con metionina y el SPECT (6). Se encuentran en curso varios estudios diseñados para valorar la efectividad del BEV más TMZ durante la radioterapia y el periodo de adyuvancia. Además, un esquema con BEV más TMZ (cuatro ciclos) como tratamiento de inducción, y otros regímenes para enfermedad recurrente utilizando TMZ, CPT-11 y BEV. Otros medicamentos antiangiogénicos han demostrado ser útiles en el tratamiento de los gliomas de alto grado diagnosticados de novo o en recaída. Varios experimentos clínicos fase II han evaluado el uso de talidomida sola o en combinación con diversos agentes de quimioterapia, logrando tasas de respuesta inferiores al 10%, lo que no supera los principios propuestos por Wong (6,19). El uso de interferón (IFN) o ß, de quimioterapia metronómica con methotrexate y ciclofosfamida, y de múltiples agentes dirigidos contra el residuo tirosin-quinasa (sunitinib, valatinib, axitinib, pazopanib, AEE788, vandetinib, AZD2171, AMG706 y SU014813) de los VEGFR requieren mayor investigación (6). Hasta el momento, ningún experimento había mostrado resultados tan alentadores como los conseguidos por los estudios que han evaluado la Rev Colomb Cancerol 2008;12(1):37-42 41

Bevacizumab en gliomas de alto grado recurrentes: reporte de un caso y revisión de la literatura combinación de BEV/CPT-11 en sujetos con gliomas de alto grado; este efecto ha sido demostrado en el caso descrito en el presente artículo, que en la actualidad persiste en respuesta completa después de completar diez meses de tratamiento con BEV/CPT-11. Referencias 1. Wiesner SM, Freese A, Ohlfest JR. Emerging concepts in glioma biology: implications for clinical protocols and rational treatment strategies. Neurosurg Focus. 2005:19(4):E3 2. Folk man J, Shing Y. A ngiogenesis. J Biol Chem. 1992;267(16):10931-4. 3. Gollmer JC, Ladoux A, Gioanni J, Paquis P, Bubreuil A, Chatel M, et al. Expresion of vascular endotelial growth factor-b in human astrocytoma. Neuro Oncol. 2000;2(2):80-6. 4. Yao Y, Kubota T, Sato K, Kitai R, Takeuchi H, Arishima H. Prognostic value of vascular endothelial growth factor and its receptors Flt-1 and Flk-1 in astrocytic tumours. 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