El Efecto del Carvedilol a Corto Plazo en la Actividad Simpática Cardíaca por el Centellograma con I-MIBG Sandra Marina Ribeiro de Miranda 1, Evandro Tinoco Mesquita 1,2, Hans Fernando da Rocha Dohmann 3, Jader Cunha Azevedo 2, Gustavo Borges Barbirato 2, Fabiano de Lima Freire 1, Mário Luiz Ribeiro 1, Antonio Cláudio Lucas da Nóbrega 1,2, Alexandro Coimbra 2, Cláudio Tinoco Mesquita 1,2 Universidade Federal Fluminense 1, Niterói, RJ; Hospital Pró-Cardíaco 2 ; Procep 3, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Resumen Fundamento: Alteraciones autonómicas en la insuficiencia cardiaca están asociadas a un aumento de la morbimortalidad. Variados métodos no invasivos se vienen empleando para evaluar la función simpática, incluida la imagen cardiaca con I-MIBG. Objetivo: Evaluar la actividad simpática cardiaca, por medio del centellograma con I-MIBG, antes y después tres meses de terapia con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del VI < 45% (FEVI). Métodos: Se reclutaron para el estudio 16 pacientes, con edad promedio de 56,3 ± 12,6 años (11 del sexo masculino), fracción de eyección promedio del 28% ± 8% y sin uso previo de betabloqueantes. Se realizaron imágenes de la inervación cardiaca con I-MIBG, y se determinó los niveles séricos de catecolaminas (epinefrina, dopamina y norepinefrina), además de emprenderse la ventriculografía radionúclida antes y después del uso de carvedilol por tres meses. Resultados: Hubo mejora de la clase funcional de los pacientes: antes del tratamiento, mitad se encontraba en CF II (50%) y mitad en CF III. Tras 3 meses, 7 pacientes se encontraban en CF I (43,8%) y 9 en CF II (56,2%), (p = 0,0001). La FEVI promedio evaluada por la ventriculografía radionúclida tuvo un incremento del 29% para el 33% (p = 0,017). No hubo variación significativa de la actividad adrenérgica cardiaca evaluada por el I-MIBG (imagen precoz, tardía y tasa de washout). No se observó variación significativa en las dosificaciones de las catecolaminas. Conclusión: El tratamiento en corto plazo con carvedilol promovió la mejora clínica y de la FEVI. Sin embargo, no se asoció a la mejora de la actividad adrenérgica cardiaca por el centellograma con I-MIBG, así como de la dosificación de las catecolaminas circulantes. () Palabras clave: Centellograma, insuficiencia cardiaca/terapia, 3-Iodobenzilguanidina. Introducción Desórdenes funcionales simpáticos tienen importante significado clínico en las enfermedades cardiacas 1 y desempeñan un papel central en la evaluación y progresión de las cardiomiopatías primarias y secundárias 2. Recientemente, la importancia de identificarse alteraciones de la inervación cardiaca autonómica en las enfermedades cardiovasculares, incluidas insuficiencia cardiaca (IC), arritmias, enfermedades cardiacas isquémicas y diabetes, ha sido cada vez más reconocida 3-5. Son diversos los métodos invasivos y no invasivos, directos e indirectos, utilizados para evaluar la función autonómica cardiaca en las enfermedades cardiovasculares. Correspondencia: Sandra Marina Ribeiro de Miranda Av. Afonso Arino Mello Franco, 397/608 - Barra da Tijuca - 22631-455 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail: sandramarina@cardiol.br Artículo recibido el 04/11/08; revisado recibido el 27/03/09; aceptado el 15/06/09. No obstante, la medicina nuclear es actualmente la única modalidad de imagen con suficiente sensibilidad que ofrece in vivo la visualización de la neurotransmisión cardiaca en nivel molecular 6. Hay variados radiotrazadores para evaluar el sistema nervioso simpático, como las catecolaminas verdaderas o análogas. El agente que posibilitó la visualización de la imagen de los nervios simpáticos fue el MIBG, un análogo de NE que se desarrolló en 1980 por Wieland et al 7. El papel del eje neurohormonal en la IC es bien conocido e importante en el tratamiento. Una de las marcas características en el escenario de IC es el desarrollo del exceso del tono simpático y el desacoplamiento de los receptores betaadrenérgicos. El desarrollo de métodos no invasivos para evaluar la alteración (cambio) del sistema de señalización betaadrenérgico en la IC en respuesta a la terapéutica es importante. El radiotrazador NE análogo del I-IMBG concurre con la recaptación de la NE en las vesículas presinápticas y puede ser usado para analizar inervación sináptica y función del corazón 8. 309
La imagen de neurotransmisión cardiaca permite la evaluación in vivo de la recaptación pre-sináptica y el estoque del neurotransmisor, así como la distribución regional y la actividad de los receptores post sinápticos. El proceso bioquímico que ocurre durante la neurotransmisión se puede investigar in vivo, en nivel molecular, con la utilización de radiotrazador de neurotransmisión y receptor ligando 6. En pacientes con IC, la evaluación de la actividad simpática tiene importantes implicaciones pronósticas que resultarán en mejor terapia y desenlace 6. Variados estudios en la literatura, realizados con I-MIBG 9-12, evaluaron cambios en la relación corazón/ mediastino, en respuesta a la terapia con betabloqueantes en la IC a medio y largo plazo. El presente estudio analizó la respuesta del uso a corto plazo (3 meses) sobre la inervación cardiaca, evaluada por el centellograma I-MIBG, y la correlación con la fracción de eyección del VI en portadores de IC con FEVI < del 45%. Métodos Se seleccionaron prospectivamente a 16 pacientes - 11 del sexo masculino (69%) -, provenientes del ambulatorio de IC y se invitaron a participar en el estudio después de la evaluación clínica y de las fracciones de eyección, por medio de la ecocardiografía y de la ventriculografía radionúclida. Acto seguido, los pacientes llevaron a cabo el centellograma cardiaco con I-MIBG, a fin de examinar la inervación adrenérgica cardiaca, y se efectuaron las imágenes precoces (30 minutos) y tardías (4 horas), además del cálculo de la tasa de washout. Todos los exámenes centellográficos se realizaron en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Pró-Cardíaco del Rio de Janeiro, en cámara de centelleo tipo Anger tomográfica digital (Single Photon Emission Computed Tomography) da marca Siemens, modelo E-Cam de detector doble, con colimador de baja energía y alta resolución. Se dosificaron las catecolaminas plasmáticas de todos los pacientes. Doce de ellos (75%) fueron sometidos a cateterismo cardiaco, y diagnosticaron enfermedad isquémica en 2 pacientes (13%). Entre los 16 pacientes, 15 recibían atención médica y hacían uso de algún tipo de medicación, más frecuentemente del grupo de los IECA/ARA II (69%), y ningún hacía uso de betabloqueante. La dosis promedio de carvedilol, obtenida tras el período de 3 meses de tratamiento, fue de 27 +/- 14 mg por día. Los exámenes se llevaron a cabo de julio de 2006 a marzo de 2008, tras autorización de su inclusión en un protocolo de investigación mediante formulario de consentimiento informado aprobado por la Comisión de Ética e Investigación de la Institución. Los datos de los pacientes se incluyeron en un banco de datos Access para análisis estadístico. Nos 16 pacientes, se estudiaron las fracciones de eyecciones tanto por la ecocardiografía como por la ventriculografía radionúclida. Para algunas variables hubo pérdida de información en la recolección de los datos, a saber: en un caso, la FEVE e a FEVR no se consideraron como el valor pre tratamiento, visto que la paciente se encontraba en el examen post carvedilol en fibrilación atrial; en otro, no fue posible realizar el MIBG de 4 horas; y en dos casos, no recibimos los resultados de las catecolaminas. Resultados La edad promedio de los 16 pacientes seleccionados fue de 56,3 +/- 12,6 años. La Tabla 1 detalla las características generales de los pacientes. El promedio de la frecuencia cardiaca basal fue de 84 +/- 16,4 latidos por minutos. Las variables laboratoriales evaluadas en el pre tratamiento presentaron valores reducidos de la fracción de eyección, tanto por la ecocardiografía (0,28 +/- 0,08) como por la ventriculografía radionúclida (0,29 +/- 0,10), y valores reducidos de MIBG, tanto en la imagen de 30 minutos (1,60 +/- 0,17) como en la de 4 horas (1,55 +/- 0,17), con tasa de washout elevado (0,29 +/- 0,11). En promedio, los valores de las catecolaminas plasmáticas se encontraron dentro de la normalidad, es decir, NE = 259 +/- 86 pg/ml (normal hasta 370 pg/ml), DOP = 176,1 +/- 38,4 pg/ml (normal hasta 200 pg/ml) y EPI = 132,3 +/- 26,0 pg/ ml (normal hasta 150 pg/ml). La variación de la clase funcional del pre al pos tratamiento sufrió mejora significativa en paralelo con la mejora clínica observada en los pacientes. La Figura 1 ilustra el cambio de la clase funcional antes y después de la terapia con carvedilol. Se observó que existe un descenso significativo en la FC (ECG), desde el pre al pos tratamiento. Hubo una reducción promedio de 20,4 bat/min (p = 0,0001) en la frecuencia cardiaca, que corresponde, en un promedio, a un 22,4% (p = 0,0001). La fracción de eyección de los pacientes, evaluada tanto por la ecocardiografía como por la ventriculografía radionúclida, demostró aumento estadísticamente significativo tras el tratamiento con carvedilol, conforme observado en la Tabla 2. La actividad adrenérgica cardiaca evaluada por la medicina nuclear, tanto en la imagen precoz (30 minutos) como en la tardía (4 horas), así como la tasa de washout, no sufrió alteración estadísticamente significante, así como la dosificación de las catecolaminas. La Tabla 2 detalla los resultados de las variables estudiadas del pre al pos tratamiento con carvedilol y la significancia estadística. Tabla 1 - Características generales de la muestra en el inicio del estudio Variable Frecuencia n(%) Sexo masculino 11/16 (72%) CF II (NYHA) 8/16 (50%) CF III (NYHA) 8/16 (50%) Etiología isquémica 2/16 (13%) Uso ARA II/IECA 11/16 (69%) Uso digital 6/16 (38%) Uso diuréticos 7/16 (44%) Uso nitrato 1/16 (6%) 310
Tabla 2 - Variables pre y pos carvedilol PROMEDIO PRE PROMEDIO POS Pvalor FEVE (%) 28% 34% 0,009 FEVR (%) 29% 33% 0,017 FC (lpm) 84 63,6 0,0001 MIBG 30 minutos 1,6 1,64 0,58 MIBG 4 horas 1,55 1,6 0,38 WASHOUT 0,29 0,34 0,57 NE (pg/ml) 259 276,6 0,77 DOP (pg/ml) 176,14 161,07 0,32 EPI (pg/ml) 132,3 117,1 0,11 FEVE - fracción de eyección por la ecocardiografía; FEVR - fracción de eyección por la ventriculografía radionúclida; MIBG 30 minutos - metaiodobenzilguanidina; Washout = diferencia de captación de la imagen precoz para imagen tardía; FC - frecuencia cardiaca; NE - noraepinefrina; DOP - dopamina; EPI - epinefrina. Fig. 1 - Cambio en la clase funcional. Para ilustrar los exámenes realizados de centellograma cardiaca con I-MIBG, revelamos las imágenes centellográficas de uno de los pacientes incluidos en el estudio con respuesta favorable de la neurotransmisión adrenérgica al uso del carvedilol, antes y tras 3 meses de tratamiento. La Figura 2 revela la imagen antes del tratamiento y la Figura 3 la imagen después del tratamiento, ambas tomográficas. Las Figuras 4 y 5 son imágenes planares del mismo paciente antes y tras la terapia con carvedilol. Todas las imágenes evidenciaron la mejora consistente con la inervación adrenérgica. Sin Fig. 2 - Centellograma c/ I-MIBG - pre tratamiento. Centellograma con I-MIBG pre tratamiento donde se detalla extensa área de denervación en las paredes anterior, antero-septal y apical. 311
Fig. 3 - Centellograma c/ I-MIBG - pos tratamiento. Centellograma con I-IMBG pos tratamiento donde se detalla mejora da neurotransmisión adrenérgica en los segmentos septales y apical. embargo, en la mayor parte de los pacientes, no se encontró mejora significativa de la neurotransmisión como en ese caso en el período estudiado. Discusión El presente estudio observó una disociación entre la mejora clínica/funcional y la recuperación de la integridad funcional adrenérgica cardiaca con el uso en corto plazo del carvedilol. Este estudio es el único a evidenciar la ausencia de asociación entre la mejora funcional y la mejora función adrenérgica en pacientes tratados con carvedilol por tres meses. Se viene empleando ampliamente la medicina nuclear en la evaluación de pacientes con cardiopatías, y se está suministrando datos diagnósticos 13 y pronósticos 9. La evaluación de pacientes con IC, a través de métodos funcionales posteriores a medidas terapéuticas, es una de las múltiples posibilidades de las técnicas isotópicas 14, ya que la I-MIBG es única, y porque origina informaciones sobre el status adrenérgico cardiaco. Uno de los factores diferenciales del presente trabajo, con relación a los demás estudios publicados en la literatura que aborda específicamente la función adrenérgica cardiaca por el MIBG, es que hubo mejora en la función ventricular izquierda y en la clase funcional, sin haber ocurrido mejora significativa de la neurotransmisión adrenérgica. Muchas explicaciones son plausibles. Una de las más adecuadas sea quizá el breve intervalo de tiempo (3 meses) que se sucedió entre las evaluaciones pre y pos tratamiento con carvedilol. Una otra explicación para que se tenga mejora hemodinámica sin que se tenga significativa mejora adrenérgica tal vez pueda deberse a la reducción de un 22,4% del número de latidos cardiacos. En corazones normales, el aumento de la frecuencia cardiaca viene acompañado del aumento del desempeño de contractilidad miocárdica (fenómeno Bowditch-Treppe) 13. En corazones insuficientes, que pasan por cambios fenotípicos, hay un cambio en la homeostasis del calcio que conlleva una baja en su captación diastólica para el retículo sarcoplasmático y subsiguiente reducción de su liberación durante la próxima sístole. Esto provoca una disminución del desempeño contráctil y una alteración en la relación fuerza/frecuencia. En la disfunción ventricular izquierda crónica, por tanto, el desempeño de contractilidad declina con el aumento de la frecuencia cardiaca y se observa una mejora de la fracción de eyección con la reducción del cronotropismo (FC de 50 a 60 lpm) 12. De una forma general, los estudios revelan una mejora concomitante de la función ventricular y de la neurotransmisión adrenérgica, como en los trabajos de Agostini et al, donde se evaluaron a 22 pacientes antes y tras 6 meses de terapia con carvedilol, y se observó en la imagen tardía C/M una mejora del 145% ± 23% al 170% ± 25% (p = 0,0001) 15. Cohen-Solal et al 16 estudiaron a 64 pacientes portadores de cardiopatía dilatada - en un estudio multicéntrico, doble ciego, placebo 312
Imagen de 30 min Cuantificación Relación Corazón/Mediastino 30 min = 1,44 Relación Corazón/Mediastino 4 horas = 1,43 Tasa de Washout = 28% Imagen de 4h Fig. 4 - Imagen planar pre tratamiento. Cuantificación de la distribución del MIBG en la proyección cardiaca antes del tratamiento con carvedilol, donde se detalla acentuado compromiso de la neurotransmisión adrenérgica. Relación C/M 30 minutos = 1,44 e 4 h = 1,43. controlado - y sometieron a 28 pacientes a tratamiento con carvedilol por 6 meses, con dosis de 50 ó 100 mg por día, de acuerdo con el peso del paciente, abajo o arriba de 85 kg. A los pacientes que no toleraron la dosis máxima se los excluyó del estudio. Tras 6 meses, observaron mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que aumentó del 25% ± 11% al 31% ± 12% (incremento del 24%) y de la relación C/M, que aumentó del 142% ± 18% al 149% ± 21%, con la conclusión de que los beneficios hemodinámicos con carvedilol en pacientes con cardiomiopatía dilatada pueden estar asociados a la recuperación parcial de la función de la inervación adrenérgica 16. Toyama et al 17 evaluaron a 30 pacientes, de los cuales 15 recibieron carvedilol (Grupo A) y 15 metropolol (Grupo B) antes y después de 1 año de tratamiento. En ambos grupos, hubo aumento de la relación C/M, siendo que en el Grupo A el aumento fue de 1,67 ± 0,31 para 2,01 ± 0,3, mientras que en el Grupo B fue de 1,68 ± 0,21 para 1,93 ± 0,32, con p < 0,01 en la imagen tardía 17. En nuestro trabajo, la variación pre para pos carvedilol fue de 1,55 ± 0,17 para 1,60 ± 20, con p = 0,38 tras 3 meses de terapia. Diferentemente de los otros estudios, no notamos mejora de la neurotransmisión adrenérgica en el nuestro; con todo, hubo un menor tiempo de tratamiento y la dosis alcanzada del betabloqueante fue bien inferior a aquella de los otros estudios (30 mg/día), una vez que, con el ascenso de la dosis, la eficacia del betabloqueo tiende a aumentar, así que hay una probable mejora de neurotransmisión adrenérgica. De este modo, podemos suponer que la mejora en la función del VI precede la mejora de la función adrenérgica en el corto plazo de tiempo. Una posible limitación sería con relación al número de pacientes evaluados. Sin embargo, la muestra de 16 pacientes tiene un poder del 93% para detectar una variación del 15% en la relación C/M en un grupo de pacientes con relación C/M de 1,8. Modificaciones de menor intensidad no se pueden descartar. En resumen, nuestro estudio evaluó, por medio del 313
Imagen de 30 min Cuantificación Relación Corazón/Mediastino 30 min = 1,88 Relación Corazón/Mediastino 4 horas = 1,87 Tasa de Washout = 30% Imagen de 4h Fig. 5 - Cuantificación de la distribución del MIBG en la proyección cardiaca trás 3 meses de tratamiento con carvedilol, donde se detalla mejora consistente de la captación del radiotrazador en el corazón, con mejora de la neurotransmisión adrenérgica. Relación C/M 30 minutos = 1,88 y 4 h = 1,87. centellograma con I-MIBG, si en un corto espacio de tiempo (3 meses) el uso del carvedilol cambiaria la actividad adrenérgica cardiaca en pacientes con IC por disfunción sistólica. Concluimos, entonces, que el tratamiento a corto plazo con carvedilol estuvo asociado a la mejora clínica y hemodinámica, sin, con todo, haber modificación significante de la función adrenérgica. Potencial Conflicto de Intereses Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes. Fuentes de Financiación El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas. Agradecimientos Agradecemos al Instituto de Energía Nuclear/CNEN por el apoyo en esta investigación y al Sr. José Vianna por la inestimable ayuda en la conducción de este trabajo. Vinculación Académica Este artículo forma parte de disertación de Maestría de Sandra Marina Ribeiro de Miranda, por la Universidad Federal Fluminense. Referencias 1. Yashima S, Yamazaki J. Neuronal imaging using SPECT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 562-73. 2. Higuchi T, Bengel FM. Cardiovascular nuclear imaging: from perfusion to molecular function. Heart. 2008; 94: 809-16. 3. Shirani J, Dilsizian V. Molecular imaging in heart failure. Curr Opin Biotechnol. 2007; 18 (1): 65-72. 4. Higuchi T, Schwaiger M. Imaging cardiac neuronal function and dysfunction. Curr Cardiol Rep. 2007; 8: 131-8. 314
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