Braquiterapia de alta tasa de dosis en pacientes con cáncer de próstata

Artículos originales Braquiterapia de alta tasa de dosis en pacientes con cáncer de próstata Prostate Cancer Treatment with High Dose Brachytherapy Rosalba Ospino Peña 1, Ricardo Cendales 2, Carlos Eduardo Alonso 3 1 Oncóloga radioterapeuta, coordinadora del Grupo de Radioterapia, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. 2 Residente de segundo año de radioterapia, Instituto Nacional de Cancerología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. 3 Oncólogo radioterapeuta, Clínica del Norte, Barranquilla, Colombia. Resumen Objetivo: Presentar los resultados del control local, supervivencia libre de recaída clínica, bioquímica o a distancia y toxicidad aguda o crónica de los pacientes con cáncer de próstata tratados con braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis en el Instituto Nacional de Cancerología. Métodos: Entre enero de 1996 y diciembre de 2004, 64 pacientes con cáncer localizado de próstata se trataron con braquiterapia intersticial como tratamiento exclusivo o como refuerzo de la radioterapia externa. Se consideró como evento la recaída bioquímica, local o progresión de la enfermedad a distancia. Se hizo un análisis descriptivo y se compararon las curvas de supervivencia con el método de Kaplan Meier. Resultados: Se presentaron 16 eventos en los pacientes analizados, de los cuales 12 (75%) ocurrieron en los pacientes de riesgo alto, 2 (12,5%) en el grupo de pacientes de riesgo intermedio y 2 (12,5%) en el grupo de los pacientes de bajo riesgo. La toxicidad no se pudo valorar debido a la falta de reporte sistemático. Conclusiones: En todos los grupos de riesgo se obtuvo una probabilidad acumulada libre de enfermedad de 60,7%. Debido a lo reducido de la muestra el estudio carece de poder para establecer diferencias entre los pacientes según el grupo de riesgo. Sin embargo, el grupo de alto riesgo tiene 1,45 veces más peligro de presentar cualquiera de los eventos comparado con el de bajo riesgo. Se recomienda formular protocolos institucionales de manejo y seguimiento de los pacientes. Palabras clave: neoplasia de próstata, braquiterapia de alta tasa de dosis, radioterapia. Abstract Objective: To present results on local control, and clinical,or biochemical disease free survival, rates among prostate cancer patients treated with high dose brachytherapy at the National Cancer Institute of Colombia. Methods: Between January 1996 and December 2004, 64 prostate cancer patients were treated with interstitial brachytherapy as exclusive treatment or as reinforcement for external radiotherapy. Events included biochemical or local relapse, and disease progressions. A descriptive analyses was done and survival rates were compared with the Kaplan Meier method. Results: Sixteen events occurred among patients analyzed, 12 (75%) among high risk patients, 2 (12.5%) among intermediate risk patients, and 2 (12.5%) among low risk patients. Toxicity could not be evaluated due to lack of systematic reporting. For all risk groups the accumulated disease free probability was 60.7%. The relative risk of high risk groups over low risk groups is 1.45. Conclusions: Due to the small sample number the study is unable to establish accurate differences among risk groups. Institutional protocols for treatment and follow-up are recommended. Keywords: Prostate neoplasm, high dose rate brachytherapy, radiotherapy. Correspondencia: Rosalba Ospino, Grupo de Radioterapia, Instituto Nacional de Cancerología. Av. 1ª No. 9-85, Bogotá, Colombia. Tel.: 334 1360. Correo electrónico: rospino@incancerologia.gov.co. Fecha de recepción: 28 de febrero de 2006. Fecha de aprobación: 4 de marzo de 2008. 30

Rosalba Ospino Peña, Ricardo Cendales, Carlos Eduardo Alonso Introducción En Colombia el cáncer de próstata tiene una tasa de incidencia estimada ajustada por edad de 48,3 por 100.000 habitantes y, una tasa de mortalidad anual de 21,6 por 100.000 de acuerdo con las estimaciones de Globocan para el 2002. Este tipo de cáncer representa en hombres el primer lugar en incidencia y, el segundo en mortalidad (1). En el 2006 el cáncer de próstata ocupó el tercer lugar entre las patologías mas frecuentemente atendidas en el servicio de radioterapia del Instituto Nacional de Cancerología, después del cáncer de mama y de cuello uterino (2). El cáncer localizado de próstata puede tratarse con cirugía o radioterapia con resultados similares en cuanto a control local de la enfermedad y supervivencia global (3-8). La braquiterapia es un tipo de radioterapia que se administra a corta distancia del tumor ya sea con baja (Low Dose Rate, LDR) o alta tasa de dosis (High Dose Rate, HDR) y su uso puede ser intracavitario, endoluminal o intersticial. La braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis implica la inserción de fuentes radioactivas dentro del tejido tumoral, y se utiliza en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata de manera exclusiva o combinada con radioterapia externa convencional o conformada. La braquiterapia intersticial de alta tasa supone ventajas sobre el tratamiento con radioterapia externa. La colocación del implante bajo guía ecográfica en tiempo real disminuye la imprecisión en la administración del tratamiento debida a cambios en el posicionamiento diario del paciente; también disminuye la incertidumbre debida al movimiento del órgano; obvia la necesidad de un sistema de inmovilización complejo, y permite administrar dosis altas al tumor, con dos ventajas adicionales que son: la posibilidad de controlar la cantidad de tiempo que se deja la fuente radioactiva en cada sitio del volumen tumoral, lo cual permite optimizar la forma de la dosis que se va a administrar y, la posibilidad de acortar el tiempo de tratamiento (9). No hay estudios aleatorizados que comparen la eficacia de la braquiterapia de alta tasa de dosis con la prostatectomía radical en el manejo de pacientes con cáncer de próstata; sin embargo, una revisión sistemática de la literatura realizada por Crook (10) que incluyó 13 series de casos y tres estudios de cohorte publicados entre 1988 y 1999 concluyó que con braquiterapia intersticial se obtienen tasas de supervivencia libre de recaída bioquímica, similares a las obtenidas con prostatectomía radical en tumores favorables (T1 ó T2 Gleason 6, niveles de antígeno prostático específico 10ng/ml). La toxicidad aguda secundaria al uso de braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis es similar o menor a la observada con radioterapia externa. La retención urinaria es la más frecuente de las complicaciones agudas asociadas, y se presenta entre el 1% y el 14% de los casos, mientras que las secuelas a largo plazo tales como incontinencia urinaria, cistitis, estrechez uretral y proctitis ocurren en menos del 5% de los casos. Por otra parte, la potencia sexual se mantiene después del implante en el 96% de los pacientes (10). Los reportes de pacientes tratados con braquiterapia intersticial no son muy abundantes; esta técnica fue introducida en 1910 utilizando fuentes de radio a través de un catéter uretral; sin embargo, fue sólo hasta 1981 que se comenzó a utilizar la vía transperineal guiada con ecografía transrectal, tal como se utiliza hoy en día a escala mundial. En 1996 con la colaboración del doctor Álvaro Martínez, una reconocida autoridad en la radioterapia en el mundo, el Instituto Nacional de Cancerología en Bogotá inició el tratamiento de pacientes con cáncer localizado de próstata con braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis. El tratamiento combinado con teleterapia y braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis es una alternativa segura para escalar la dosis de radioterapia, lo que ha demostrado aumentos en la supervivencia libre de recaída bioquímica; se indica en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo, aunque también se puede administrar en pacientes de riesgo intermedio y, como terapia exclusiva en pacientes de bajo riesgo. La dosis recomendada actualmente en pacientes de riesgo alto e intermedio son 4.600 cgy administrados a la pelvis mediante 31

Braquiterapia de alta tasa de dosis en pacientes con cáncer de próstata teleterapia en fracciones de 200 cgy diarios, y dos o tres aplicaciones de braquiterapia intersticial HDR de 950 cgy o 650 cgy respectivamente, administradas de manera concomitante con la teleterapia durante la primera y tercera semana, si se usan dos aplicaciones o durante la primera, segunda y tercera semanas, si se usan tres aplicaciones (11). El objetivo de éste trabajo es evaluar el control local, la supervivencia libre de enfermedad y la toxicidad derivada de los pacientes tratados con braquiterapia intersticial de próstata con alta tasa de dosis en el Instituto Nacional de Cancerología. Materiales y métodos Se diseñó un estudio retrospectivo tipo serie de casos. Se revisaron los registros de procedimientos de braquiterapia de la institución y las historias clínicas de todos los pacientes que recibieron braquiterapia intersticial de próstata de alta tasa de dosis, como terapia exclusiva o combinada como refuerzo de la radioterapia externa, entre enero de 1996 y diciembre de 2004. La braquiterapia se administró de manera exclusiva o como refuerzo a la radioterapia externa en pacientes de todos los riesgos. Se realizó un plan de tratamiento previo a la inserción con imágenes del paciente obtenidas por ecografía transrectal; se usaron agujas rígidas para los pacientes que iban a recibir un refuerzo y, agujas flexibles para los pacientes que iban a ser tratados de manera exclusiva. El implante se ejecutó por vía transperineal con la ayuda de un templete. A todos los pacientes se les realizó una cistoscopia postimplante. La planeación se realizó con el software Plato. La descripción de la estadificación se hizo basada en la clasificación de la AJCC/UICC de 2003 (American Joint Commite TNM Staging System for Prostate Cancer), (12). El evento se definió como la presencia de recaída bioquímica exclusiva, recaída local, progresión a distancia o muerte debida a la enfermedad. Se aplicó el consenso de ASTRO (13), para definir recaída bioquímica como tres elevaciones consecutivas del antígeno prostático específico (prostatic specific antigen, PSA) luego de alcanzar el nadir, sin manifestaciones clínicas o imaginológicas de la enfermedad. La recaída local se entendió como aquella recaída a nivel pélvico documentada clínicamente o por imágenes, y confirmada por biopsia, pero sin sintomatología ni imágenes diagnósticas que evidenciasen enfermedad a distancia. La progresión a distancia se definió como aquélla en la que hay metástasis confirmadas por estudios diagnósticos complementarios. Se empleó la clasificación D Amico para clasificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo de recaída (14). Las complicaciones agudas y tardías se describieron de acuerdo con la clasificación de SOMA (15). Se construyó una base de datos en Microsoft Excel para tabular los datos. Se calcularon las frecuencias para describir variables categóricas y, las medias, medianas y rangos para la descripción de variables numéricas. Para la determinación de las curvas de supervivencia se utilizó el programa estadístico SPSS versión 14, empleando el método de Kaplan Meier. Se realizó la prueba de rangos logarítmicos para comparar las curvas de supervivencia, y se obtuvieron las razones de peligro con sus correspondientes intervalos de confianza del 95%. Dado que para el caso de la recaída bioquímica, la recaída clínica y la progresión a distancia se desconoce el tiempo exacto hasta el evento, éste se consideró como una censura de intervalo, y se calculó como el promedio de tiempo transcurrido entre el último control al que asistió sano el paciente y el control en el que se detectó la recaída o la progresión. Resultados Entre enero de 1996 y diciembre de 2004, el Instituto Nacional de Cancerología atendió 64 pacientes con cáncer de próstata que recibieron braquiterapia de alta tasa de dosis como terapia exclusiva o como refuerzo a la radioterapia externa. Un paciente fue excluido del análisis debido a que no regresó a la institución después del tratamiento, y no fue posible localizarlo. Otro paciente se excluyó del análisis porque no había suficiente información en la historia clínica para poder determinar el riesgo de recaída. Entre los 62 pacientes elegibles para el análisis, la mediana de seguimiento fue de 2,16 años con un rango de 0 a 60 meses; la mediana de edad fue de 66 años, con un rango entre 51 y 74 años. Todos los pacientes tuvieron confirmación histopatológica de adenocarcinoma mediante biopsia transrectal. 32

Rosalba Ospino Peña, Ricardo Cendales, Carlos Eduardo Alonso Los niveles iniciales de antígeno prostático específico oscilaron entre 2,6 ng/ml y 221,6 ng/ml. La mayoría de los pacientes correspondían a riesgo alto de recaída ( Tabla 1). Tabla 1. Características clínicas de los pacientes PSA T Gleason Variable Nivel n % Riesgo de recaída <= 10 25 40,3 10,1-20 18 29 > 20 19 30,6 T1-T2a 26 41,9 T2b 12 19,4 >=T2c 24 38,7 <= 6 44 71 7 14 22,6 >= 8 4 6,5 Bajo 13 21 Intermedio 15 24,2 Alto 34 54,8 Con terapia combinada fueron tratados 49 pacientes (79%); en estos casos la radioterapia se realizó con técnica en cajón, previa simulación convencional, en fracciones de 180 a 200 cgy por día, cinco veces en la semana, con dosis totales administradas entre 40 Gy y 60 Gy. La mayoría de los pacientes recibió entre 45 y 46 Gy como dosis total. Los trece pacientes restantes (21%) fueron tratados con braquiterapia exclusiva. Las dosis de braquiterapia utilizadas variaron entre los 825 cgy y 1000 cgy por fracción. Los pacientes tratados exclusivamente con braquiterapia recibieron cuatro aplicaciones, mientras que los pacientes de tratamiento combinado recibieron una o dos aplicaciones. Veintiséis pacientes recibieron hormonoterapia como tratamiento adyuvante o neoadyuvante, cuatro de bajo riesgo, cuatro de riesgo intermedio y 18 de alto riesgo (Tabla 2). Se practicó linfadenectomía a 14 pacientes, que resultó negativa en todos los casos. Se presentaron 16 eventos, 14 recaídas bioquímicas, una recaída clínica a nivel pélvico y una progresión por enfermedad a distancia (Figura 1). Catorce de los eventos sucedieron en los pacientes que fueron tratados con terapia combinada (radioterapia externa más braquiterapia), y dos se presentaron en el grupo de pacientes tratados con Tabla 2. Características del tratamiento Variable Nivel n % Tipo de tratamiento Dosis por cada aplicación de braquiterapia (cgy) Dosis de teleterapia (cgy) Número de aplicaciones de braquiterapia Hormonoterapia Combinado 49 79 Exclusivo 13 21 825 12 19,4 850 2 3,2 881,5 1 1,6 900 2 3,2 925 2 3,2 950 28 45,2 975 12 19,4 1.000 3 4,8 4.000 1 1,6 4.500 13 21 4.600 29 46,8 5.000 2 3,2 5.040 1 1,6 5.800 1 1,6 6.000 2 3,2 1 2 3,2 2 47 75,8 4 13 21 No recibió 32 51,6 Neoadyuvante 17 27,4 Adyuvante 9 14,5 braquiterapia exclusiva. Entre los dos eventos diferentes a las recaídas bioquímicas, la progresión de la enfermedad a distancia ocurrió en un paciente del grupo de alto riesgo; ésta se detectó 2,2 meses después de haber terminado el tratamiento. La recaída a nivel local-regional ocurrió 14,9 meses después finalizar el tratamiento en un paciente de bajo riesgo. De las recaídas bioquímicas, cuatro se presentaron en los primeros 13 meses después del tratamiento, cuatro entre los meses 16 y 20, cuatro más entre los meses 21 a 32, y las últimas dos ocurrieron entre los 35 y 44 meses. La media de supervivencia libre de enfermedad con intervalos de confianza del 95% fue de 4,2 años (3,2 a 5,2 años) para el grupo de riesgo bajo; 4,2 años (3,3 a 5,3 años) en el grupo de riesgo intermedio y de 3,4 años (2,7 a 4 años) en el grupo de alto riesgo. 33

Braquiterapia de alta tasa de dosis en pacientes con cáncer de próstata 62 pacientes 15 con riesgo 13 con bajo riesgo 34 con alto riesgo intermedio 2 eventos (15,4%) 1 recaída bioquímica 1 progresión clínica 2 eventos (13,3%) 2 recaídas bioquímicas 12 eventos (35,3%) 11 recaídas bioquímicas 1 progresión a distancia Figura 1. Resumen de los eventos ocurridos según el grupo de riesgo Para el grupo de bajo riesgo la probabilidad acumulada de supervivencia fue de 0,78; para el grupo de riesgo intermedio fue de 0,79, y para el grupo de alto riesgo fue de 0,44; estas diferencias no fueron significativas desde el punto de vista estadístico, p = 0,242 (Figura 2). Se calculó la razón de peligro (hazard ratio) comparando el grupo de alto riesgo con el de bajo riesgo; esta razón fue de 2,45, es decir, el grupo de alto riesgo tiene 2,45 veces el riesgo observado en el grupo de bajo riesgo para presentar cualquiera de los eventos descritos (p = 0,24). Supervivencia acumulada 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Riesgo de recaída Bajo Intermedio Alto Bajo-censurado Intermedio-censurado Alto-censurado Discusión Se encontró una variabilidad importante en las dosis de radioterapia externa entre los pacientes que recibieron tratamiento combinado; ello obedeció a que algunos de los pacientes recibieron la radioterapia externa por fuera del Instituto, y no fueron tratados de acuerdo con el estándar. En consecuencia, las dosis y aplicaciones de braquiterapia no se pudieron administrar de manera estándar, pues debieron ajustarse a las dosis recibidas por teleterapia. Aunque no se documentó el momento de aplicación de la braquiterapia, éste no siempre fue oportuno, pues aquélla se administró de manera concomitante con la teleterapia en algunos pacientes; en otros se administró inmediatamente después, al finalizar la teleterapia, y en algunos pacientes se administró algunos meses después de haber finalizado la teleterapia. Estas dificultades surgieron en parte, por haber incluido pacientes remitidos, aunque también debe considerarse el efecto de la curva de aprendizaje de una nueva técnica. 0.0 0 1 2 3 4 5 Tiempo en años Figura 2. Supervivencia libre de enfermedad estimada mediante el método de Kaplan Meier, según la clasificación de riesgo de la enfermedad La información concerniente a la toxicidad aguda y crónica se intentó recopilar, pero no existe una manera estandarizada de reportar la toxicidad aguda o crónica en las historias clínicas, por lo que estos resultados no se presentan. Analizados los resultados en éste grupo de pacientes con cáncer de próstata sometidos a braquiterapia de alta tasa de dosis, como tratamiento exclusivo o como refuerzo de un esquema de tratamiento con radioterapia externa, con un seguimiento promedio de 2,16 años, observamos que los resultados obtenidos en el presente estudio son inferiores a los registrados en otros reportes en la literatura (16-20). Ello pudo ser consecuencia de la curva de aprendizaje del servicio, aunque la ausencia de hormonoterapia neoadyuvante y adyuvante en el grupo de pacientes de riesgo intermedio 34

Rosalba Ospino Peña, Ricardo Cendales, Carlos Eduardo Alonso y alto hace que la supervivencia libre de enfermedad disminuya. De hecho, entre quienes recibieron hormonoterapia adyuvante, el tratamiento no se hizo durante un año completo. Estos factores sumados a la falta de oportunidad en la administración de la braquiterapia pudieron haber afectado la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad. El mayor número de eventos se presentaron en el grupo de alto riesgo, mientras que en los grupos de bajo y mediano riesgo las tasas de control local de la enfermedad y la supervivencia libre de recaída o progresión fueron mejores, como es de esperarse de acuerdo con la historia natural de esta enfermedad. El hecho de que la mayoría de los eventos ocurrieran en el grupo de pacientes tratados con terapia combinada no implica que este tratamiento sea mejor o peor que la terapia exclusiva; simplemente pueden reflejar el hecho de que los pacientes de más alto riesgo hayan recibido más frecuentemente terapia combinada que los pacientes de bajo riesgo; sin embargo, el tamaño de muestra resulta reducido como para hacer un análisis multivariable, que permita responder esta pregunta. Debido a lo reducido de la muestra, el estudio carece de poder para establecer diferencias de supervivencia entre los pacientes del grupo de alto riesgo y bajo riesgo. Sin embargo, comparando la razón de peligro en el grupo de alto riesgo con la de bajo riesgo, el grupo de alto riesgo tiene 2,45 veces el riesgo observado en el grupo de bajo riesgo para presentar cualquiera de los eventos. Un punto importante que se debe mencionar es la falta de seguimiento y la falta de registro estandarizado de la morbilidad, lo que limita la obtención de datos importantes en cuanto a supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad y efectos adversos secundarios al tratamiento. Este fenómeno puede ser explicado parcialmente por el funcionamiento actual del sistema de salud colombiano, debido a que un cambio de contratación (por ejemplo) impide un tratamiento integral de la enfermedad y el seguimiento en la misma institución; se suman también dificultades socioeconómicas y de orden público que limitan el desplazamiento de los pacientes que proceden de regiones alejadas del Distrito Capital de nuestro país, y que no acceden fácilmente a los servicios de salud. Por lo tanto, se propone la búsqueda de estrategias eficaces para mejorar la atención y seguimiento de los pacientes, así como el diseño, actualización y socialización permanente de protocolos de manejo clínico, al menos para las patologías más frecuentes en cada servicio, que permitan llevar a cabo estudios con mayor validez estadística y clínica. Agradecimientos A los residentes del servicio de Radioterapia y al servicio de Archivo y Estadística del Instituto Nacional de Cancerología, por su colaboración en las múltiples revisiones de historias clínicas. Referencias 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No. 5. version 2.0 Lyon: IARC Press; 2004. 2. Ospino R. Perfil epidemiológico del servicio de radioterapia, 2006. Bogotá: Instituto Nacional de Cancerología; 2007 [Informe para la dirección]. 3. Keyser D, Kupelian PA, Zippe CD, Lippe HS, Klein EA. Stage T1-2 prostate cancer with pretreatment prostatespecific antigen level < or = 10 ng/ml: radiation therapy or surgery?. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38(4):723-9. 4. Kupelian PA, Katcher J, Levin H, Zippe C, Suh J, Macklis R, et al. External beam radiotherapy versus radical prostatectomy for clinical stage T1 2 prostate cancer: therapeutic implications of stratification by pretreatment PSA levels and biopsy Gleason scores. Cancer J Sci Am. 1997;3(2):78-87. 5. Zincke H, Oesterling JE, Blute ML, Bergstralh EJ, Myers RP, Barrett DM. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer. J Urol. 1994;152(5 Pt 2):1850-7. 6. Shipley WU, Thames HD, Sandler HM, Hanks GE, Zietman AL, Perez CA, et al. Radiation therapy for clinically localized prostate cancer: a multi-institutional pooled analysis. JAMA. 1999;281(17):1598-604. 7. Martínez AA, González JA, Chung AK, Kestin LL, Balasubramaniam M, Diokno AC, et al. A comparison of external beam radiation therapy versus radical prostatectomy for patients with low risk prostate carcinoma diagnosed, staged, and treated at a single institution. Cancer. 2000;88(2):425-32. 8. Alibhai SM, Klotz LH. A systematic review of randomized trials in localized prostate cancer. Can J Urol. 2004;11(1):2110-7. 35

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