Capítulo I EXTRAVASACIONES DE FÁRMACOS CITOSTÁTICOS, NO CITOSTÁTICOS Y SOLUCIONES AGRESIVAS J. Alfonso Álvarez Rodríguez Graduado en Enfermería Ana López González Oncólogo Médico Ana Alonso Arévalo Médico de Urgencias Hospitalarias 25
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1. Introducción Además de los efectos terapéuticos en células malignas, los agentes citotóxicos tienen el potencial para causar destrucción de células sanas. 1 En el marco teórico, la salida accidental de líquido intravenoso hacia los tejidos adyacentes se denomina extravasación, si es un fluido potencialmente agresivo, si no lo es se denomina infiltración. Aunque en la práctica clínica no existen diferencias. 2 3 4 5 Las extravasaciones accidentales de citostáticos y fármacos agresivos junto con las reacciones por hipersensibilidad, son las dos únicas urgencias posibles cuando se administra un tratamiento antineoplásico. 7 8 La extravasación de fármacos intravenosos, potencialmente agresivos para los tejidos, es una complicación que puede derivar en graves secuelas para el paciente. El daño se puede extender e involucrar desde necrosis en los tejidos cutáneos y subcutáneos hasta nervios, tendones y articulaciones, pudiendo continuar durante meses después de la lesión inicial. Si se retrasa su tratamiento, la opción es quirúrgica con desbridamiento, injertos de piel, e incluso se puede precisar la 3 6 7 8 9 10 11 12 13 amputación. Si no son detectadas y tratadas, las lesiones aparecerán con seguridad. 5 14 Los hallazgos histológicos varían según el momento de realización de la biopsia, mostrando paniculitis celular unida a lesiones epidérmicas atribuibles a citotoxicidad directa. 12 Entre las actuaciones claves que tiene The National Cancer Peer Review Programme 2013 recomienda que los entornos clínicos donde se administra quimioterapia deben tener documentos, protocolos e infraestructura para la gestión de las situaciones de emergencia, entre ellas las extravasaciones. 15 Los tejidos donde ha penetrado el tóxico poseen una capacidad muy baja de neutralización y dilución, lo que permite que su acción agresiva persista. 16 17 La intensidad de las lesiones obliga a retrasar el siguiente ciclo de tratamiento en el 55 % de los casos. 18 El dolor, suele ser también un síntoma habitual en los casos en que la evolución de la extravasación no curse satisfactoriamente, apareciendo posteriormente infecciones. 7 Todo ello produce una pérdida de la calidad de vida del paciente. 5 Por otro lado, estas complicaciones a menudo conllevan reclamaciones legales cada vez más frecuentes con cuantiosas indemnizaciones a los profesionales y a las instituciones donde se han producido. Se hace necesario, pues, el establecimiento de unas directrices para el manejo de estos accidentes con el fin de minimizar las secuelas que de ellos se puedan derivar. 19 20 21 En el Reino Unido hay acuerdos extrajudiciales por la extravasación de antraciclinas que oscilan entre 5000 a más de 27
140.000 libras esterlinas. 22 Sin embargo, se suelen presentar varios problemas tanto en su confección como en su puesta en práctica. 1 5 Existe un porcentaje en el que las lesiones aparecen aun después de haber sido tratada la extravasación. 23 La extravasación de agentes citostáticos, por sus efectos irritantes o vesicantes, puede provocar en algunos casos una ulceración o necrosis grave, llegando a la amputación de miembros por destrucción de las arterias principales que irrigan la zona. Pese a ser tratada en el momento de producirse y después de la aplicación del antídoto específico (cuando existe), no tenemos la certeza de la ausencia de aparición de quemaduras químicas. El tratamiento de estos accidentes no siempre da los frutos deseados, por lo que debemos prestar especial atención a su prevención. 1 4 12 15 En cualquier caso, las medidas a tomar serán químicas, físicas y posturales. 24 Estas lesiones pueden contribuir sustancialmente a la morbilidad de los pacientes, al incremento del coste de la terapia, y a un aumento de la estancia hospitalaria. 25 2. Incidencia Es difícil saber la realidad sobre la incidencia de las extravasaciones, pues los profesionales hemos tendido a buscar excusas cuando se producen estos episodios, por desconocimiento, un mal entendido sentido de culpa y una búsqueda de chivos expiatorios. La falta de registros de estos accidentes por parte de la administración y una falta de información sobre su manejo por parte de los profesionales reducen su incidencia en muchos centros a un 0,0%, hasta que existe una reclamación jurídica. Esta tendencia cambiaría si la consideración de los propios profesionales fuera de accidente vinculado a la administración de tratamientos intravenosos. Los profesionales, sobre todo los de enfermería (por ser los que van a estar al lado del paciente), necesitan formación e información para prevenir, reconocer y manejar las extravasaciones, con directrices claras y acceso a las opciones de tratamiento. La incidencia de estos accidentes se estima que varía entre el 0,3 y el 6% refiriéndose a catéteres venosos centrales con reservorio 26 27 subcutáneo. Otros estudios, cuantifican estas cifras de extravasaciones por catéteres periféricos entre el 11% y el 58% en niños y el 22% en adultos. El menor porcentaje en 28 29 pediatría está relacionado con la inmovilización de los miembros con férulas. Aunque en otros estudios de unidades de cuidados intensivos de neonatos, las extravasaciones de cualquier solución están cuantificadas en un 70%, no obstante el 30 31 porcentaje de pacientes con lesiones necrosantes es del 4%. 28
La incidencia de las extravasaciones aumentan por la noche. El 44% de las extravasaciones se producen entre las 14:00 y 22:00 horas, el 10% se producen de 10 32 33 p.m.-06 a.m., y el 38% se producen de 06 a.m.-2 p.m. Un estudio del M. D. Anderson determina que entre los años 1994 y 1999 el 72,7% de las extravasaciones se produjeron en catéteres periféricos y el 27,3% en catéteres con reservorio subcutáneo. Del conjunto de extravasaciones se enviaron a cirugía plástica el 61,9% de los pacientes, siendo intervenidos el 23,8%. 34 Algunos datos sugieren que la incidencia está disminuyendo, probablemente debido a las mejoras en el procedimiento de infusión, la detección temprana de fugas de drogas y la formación en técnicas de gestión de estos accidentes. No obstante un estudio realizado en el City Hospital NHS Trust, de Birmingham durante un período de cinco semanas, estableció una incidencia del 39% en adultos, casi el doble de los informes publicados anteriormente. 35 Según el estudio publicado por Sakaida E et al 2014 36 en pacientes de oncología en un centro japonés con el personal formado, observaron una incidencia del 0,08%. 3. Clasificación de los fármacos en función de su daño potencial en una extravasación El tipo de lesión y su magnitud dependen de las características del fármaco extravasado y de su cantidad absoluta. 37 Pudiendo variar también por la concentración del fármaco en la dilución y el volumen extravasado, por el propio diluyente, su ph, osmolaridad y capacidad vasopresora. Son de interés los parámetros farmacocinéticos como velocidad y magnitud de redistribución del tejido en la circulación sistémica y la proporción del volumen de la sustancia que se puede alojar en el intersticio celular. 24 Las variables farmacodinámicas individuales incluyen la toxicidad para los diferentes tipos celulares, dependiendo del tejido afectado y la sensibilidad individual del paciente. En función del daño potencial en las extravasaciones, los fármacos se dividen en no agresivos, irritantes y vesicantes: 3.1. Fármacos no agresivos Fármacos que por su potencial ante una extravasación no causan una reacción 17 25 38 39 local notable. 29
3.2. Fármacos irritantes Agentes que producen, con o sin extravasación visible, dolor local en el lugar de la infusión, sensación de quemazón, y/o signos de inflamación local pudiendo llegar 17 25 27 28 a flebitis, con toxicidad superficial reversible y vesículas, pero sin necrosis. 3.3. Fármacos vesicantes Un agente vesicante puede causar irritación intravascular, ulceración, y necrosis del tejido desde su extravasación, hasta mes y medio después. El resultado puede ser la distrofia o atrofia de articulaciones, la formación de cicatrices, el daño a nervios, músculos, tendones y articulaciones con la pérdida de función del miembro. Pueden ser necesarios los desbridamientos, injertos superficiales, y hasta la 17 25 27 28 amputación. No obstante la revisión de los estudios publicados muestran que solo un tercio de las extravasaciones de agentes vesicantes producen ulceraciones. 40 4. Mecanismos de daño tisular tras la extravasación En la extravasación se pueden presentan a la vez varios mecanismos de daño tisular pudiéndose potenciar entre ellos. Se han descrito cuatro que guardan relación con la extravasación de fármacos citotóxicos: toxicidad celular directa, compresión mecánica, hiperosmolaridad, necrosis isquémica por vasoconstricción, y la colonización bacteriana como un efecto secundario que impide la cicatrización de las 24 41 lesiones. 4.1. Toxicidad celular directa. Figura 1 Aunque no existe una explicación simple para la toxicidad de los tejidos, la confluencia de varios factores adversos suman sus fuerzas para agravar una extravasación. La toxicidad celular directa es el principal mecanismo de toxicidad de los fármacos citostáticos tras su extravasación, pero está condicionada por variables como son la cantidad y concentración del fármaco extravasado, la absorción celular, la anatomía del tejido y el tiempo que permanezca el fármaco en los tejidos. 17 Los distintos fármacos ejercen su mecanismo de acción de manera local en el área afectada. Son de especial agresividad los citostáticos que se intercalan en el ADN. 24 26 42 43 30
Otros mecanismos están relacionados con la interacción con la topoisomerasa II alfa y la formación de tejido que daña el potencial de reducción-oxidación del complejo antraciclina Fe 2+, formando radicales libres. 44 Figura 1. Isquemia por toxicidad celular directa 4.2. Compresión mecánica. Figura 2 Una vez extravasado un cierto volumen de solución intravenosa, esta se infiltra en el tejido y aumenta la presión tisular. Esta sobrepresión colapsa parcial o totalmente los vasos sanguíneos locales produciéndose la hipoxia de los tejidos que irriga y que a su vez puede provocar una isquemia. Esta isquemia dificulta el drenado del líquido extravasado y aumenta la hipoxia, estableciéndose así un círculo vicioso de daño tisular. Si este proceso es 24 26 45 duradero se produce la muerte celular. 4.3. Hiperosmolaridad. Figura 3 Figura 2. Isquemia por com presión mecánica Después de la extravasación de una solución hipertónica, el equilibrio entre los fluidos intracelulares y extracelulares se ve alterado. El fluido tiende a salir de la célula para compensar la hipertonicidad del espacio extracelular, produciendo su 31
deshidratación. Esta situación conlleva a la formación de edema local, que comprime o estrangula la circulación de la zona dando paso a la isquemia de la zona, con el consiguiente daño tisular. Este es un mecanismo que aparece con la extravasación de manitol, sulfato de magnesio, nutrición parenteral, glucosa hipertónica, contrastes radiológicos y 24 27 46 47 48 otros. Figura 3. Isquemia por hiperosmolaridad 4.4. Necrosis isquémica por vasoconstricción y soluciones catiónicas. Los fármacos que alteran la motilidad de la fibra lisa venosa producen vasoconstricción provocando necrosis isquémica. Los iones de Ca 2+ y K + causan una despolarización prolongada y por consiguiente una reducción de la estimulación del músculo liso de las venas produciendo también isquemia. 26 4.5. Colonización bacteriana Este es un factor de riesgo adicional que solo ocurre en caso de ulceración y/o necrosis del tejido, aumentando la magnitud y profundidad de las lesiones. 24 26 Foto 1 32 Foto1. Colonización bacteriana de una extravasación
5. Fármacos no citostáticos capaces de producir lesiones tras su extravasación ANTIMICROBIANOS Penicilina Vancomicina Aciclovir, Gancicolvir Gentamicina Metronidazol Anfotericina B Cefotaxima Amikacina Flucloxacilina Tetraciclina Cloranfenicol Oxacilina SOLUCIONES CONCENTRADAS DE ELECTROLITOS Cloruro de calcio Gluconato de calcio 10% Cloruro de potasio 7,45% Bicarbonato de sodio 4,2% y 8,4% Cloruro de sodio 10% AGENTES HIPEROSMOLARES Nutrición parenteral total Dextrosa 10% Manitol 15% Fenitoina Intralípid 10% Acetazolamida Arginina VASOCONSTRICTORES Dobutamina Dopamina Adrenalina Noradrenalina Vasopresina Metoxemina Azul de metileno OTROS Contraste radiológico Prometazina Diazepán Inmunoglobulinas humanas Digoxina Urea Clordiazepóxido Aminofilina Propofol Amiodarona Tiopental sódico Valproato sódico Heroína 33
6. Clasificación de los fármacos citostáticos por su daño tisular NO AGRESIVOS Anticu. Monoclonales Asparraginasa Bortezomib Carboplatino Citarabina Cladribina Fludarabina (a) Ifosfamida (b) Irinotecan (a) Metotrexato Nimustina Pegaspargasa Pemetrexed (a) Pentostatina (b) Raltitrexed Topotecan Bendamustina (a) Bleomicina (a) Bortezomib Busulfan (a) Carmustina (a) Ciclofosfamida (c) IRRITANTES Bajo riesgo Cisplatino < 0,4mg/ml Dacarbacina Doxorrubicina Lipo. No Pegi. Estramustina Estreptozocina (a) Etopósido IRRITANTES Alto riesgo Daunorubicina Liposomal Docetaxel Doxorubicina Lipo. Pegilada VESICANTES Fluouracilo Fotomustina (a) Gemcitabina Melfalan (a) Tenipósido (a) Tiotepa (a) Amsacrina Cisplatino >0,4mg/ml Dactinomicina Daunorubicina Doxorubicina Doxorubicina Liposomal <70mgs Epirubicina Ibritumomab Idarrubicina Mecloretamina Mitomicina Mitoxantrona Mitramicina Nab-Paclitaxel Oxaliplatino Paclitaxel Trabectedina Vimblastina Vincristina Vindesina Vinflunina Vinorelbina a) Según su mecanismo de acción o características fisicoquímicas, sin estudios descritos en seres humanos y animales. b) En algún caso podría ser irritante c) En gran cantidad podría ser vesicante/irritante 34