SEIMC Valencia, 9 de Abril de 2014 Tuberculosis y VIH: La convergencia de una epidemia con una vieja endemia Dr. Federico Pulido Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre Madrid 1
100% Distribución por CD4 de los pacientes en tto Cohorte del Hospital 12 de Octubre (VIH-DOC) n (11/2008): 1364 n (11/2013): 1996 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% %CD4<200 %CD4 200-500 %CD4>500
Incidencia 9% de las TB en España se diagnostican en infectados por VIH (datos de la OMS). (15-33% en los años previos al TARGA) Incidencia en infectados por VIH en España Cohorte prospectiva*: 16,6-19,3 x1.000 personas-año, (incidencia >100 veces superior a la de la población general en España: 13,1 x 100.000) Cohorte prevalente: 3-8 x1.000 personas-año * CoRIS. S. Monge. En prensa
Girardi et al. CID 2005
TB tras inicio de TAR: mayor riesgo en inmigrantes Incidencia en el año posterior al inicio de TAR* Inmigrantes: 14,3x1.000 personas-año, No-Inmigrantes: 6,3x1.000 personas-año 75% de los pacientes que desarrollan TB en los 6 1 os meses tras inicio de TAR tenían tos, fiebre o sudores nocturnos**. *ART-CC. AIDS 2013; 27:1321-9 ** Peck RN et al. IJTLD 2012; 16:1047 51
Peculiaridades de la TB en VIH Inmunodeficiencia. Interacciones farmacológicas IRIS
Peculiaridades de la TB en VIH Inmunodeficiencia. Mediana de CD4: Cohorte Prevalente*: Cohorte Prospectiva**: Pacientes con TB-VIH**: 625 cel/µl 340 cel/µl 120 cel/µl Interacciones farmacológicas IRIS * VIH-DOC, F. Pulido, comunicación personal ** CoRIS. S. Monge. En prensa
Peculiaridades de la TB en VIH Inmunodeficiencia. Interacciones farmacológicas Rifampicina: Inductor enzimático No-Nucleósidos: Inductores enzimáticos Inhibidores de Proteasa: Inhibidores enzimáticos MVC y RAL: Sustratos enzimáticos IRIS
Peculiaridades de la TB en VIH Inmunodeficiencia. Interacciones farmacológicas IRIS Más frecuente con VIH Más frecuente con TAR
Nuevas Evidencias 3 Ensayos clínicos sobre el momento de inicio SAPIT CAMELIA STRIDE 2 ensayos clínicos sobre TAR con RIF CARINEMO REFLATE TB
Estado del ARTE
Estado del desastre? TB en la Cohorte CoRIS (2004-2010) 352 TB en 6811 pacientes VIH (16,6-19,3 x 1000 p-año) Tto TB: 4 fármacos 54.6% 3 fármacos 37.6% Otros no convencionales: 7,8% 20,3% no recibieron TAR durante el tratamiento de la TB 15.7% recibieron un inhibidor de proteasa junto con RIF: 19 con LPV/r; 5 con SQV/r y 10 otros IP. La mortalidad fue mayor en los que recibieron IP+RIF (6 fallecidos; 17.7%) comparada con los que recibieron RIF con otros ARV (4 fallecidos; 3,4%) S. Monge. En prensa
Estado del desastre? Cohorte VACH (n=7902, 2004-2009) 428 pacientes PPD+ 46,5% no recibieron tratamiento de TB latente. Martínez-Pino I, et al. IJTLD 2013 17(Diciembre):1545-51
http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2013.02.001
Tto TB-VIH: Pautas 1. Se recomienda iniciar el tratamiento de la TB con 4 fármacos (HRZE), pudiéndose interrumpir el etambutol si se demuestra la sensibilidad de la cepa a los fármacos de primera línea. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.) 2. Solo si es imposible utilizar rifampicina, se puede considerar el uso de rifabutina. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.) 3. El tratamiento antituberculoso se debe administrar a diario, al menos durante la fase de inducción. No se recomiendan en ningún caso las pautas administradas 2 veces por semana, que están absolutamente contraindicadas en pacientes con recuento de linfocitos CD4 < 100/µL). (Recomendación fuerte, moderada calidad de evidencia.)
Tto TB-VIH: Duración
En ausencia de TAR, un tratamiento anti-tb de 6 meses incrementa el riesgo de recurrencia. 6 vs 9 meses Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154 63
En ausencia de TAR, un tratamiento anti-tb de 6 meses incrementa el riesgo de recurrencia. Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154 63
Tto TB-VIH: Duración 1. El tratamiento de la TB pulmonar en pacientes infectados por el VIH que reciben TAR y con evidencia de cumplimiento correcto o bajo tratamiento supervisado durará un total de 6 meses de tto efectivo (2 meses HRZE + 4 meses HR). (Recomendación fuerte, moderada calidad de evidencia.) 2. En pacientes con bajo recuento de linfocitos CD4+ en los que no se prevea una respuesta inmunológica adecuada, y en los pacientes en los que no se pueda asegurar una toma adecuada de todas las dosis prescritas, el tratamiento se prolongará hasta 9 meses. (Recomendación débil, baja calidad de evidencia.) 3. En pacientes con cultivos positivos tras 2 meses de tratamiento, el tratamiento se prolongará hasta 9 meses, tras descartar la existencia de resistencia. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)
TAR y TB
La respuesta CD4 precoz se relaciona con la mortalidad por TB. 96 pacientes TB/VIH CD4 Basal mediana: 61 (<125) Incremento de CD4 tras 4 semanas de TAR se relaciona con la mortalidad. Ravimohan et al. JID 2013:208 (1 December):1784-93
Abdool Karim SS. N Engl J Med. 2010;362:697-706.
SAPIT Trial: Incidencia de IRIS en Terapia Integrada vs.secuencial Abdool Karim SS. N Engl J Med. 2010;362:697-706.
El TAR disminuye la recurrencia de la TB. 1865 pacientes TB/VIH: -444 (23.8%) con TAR -665 (35.7%) con TAR- PreHAART -756 (40.5%) sin TAR. El riesgo de recurrencia de la TB es mayor en: Los pacientes sin TAR: RR: 4.8; CI: 2 12. Los pacientes con TAR no- HAART: RR: 2.3; CI:1 5.8 Millet JP et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31:227 229
TAR y TB: Revisión Sistemática El TAR disminuye el riesgo de recurrencia, sin diferencias significativas en las tasas de curación. Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154 63
Cuándo comenzar TAR? CAMELIA A5221/STRIDE SAPIT No. 332/329 405/401 214/215 Grupos 2 vs. 8 sem Lugar Camboya Africa, Asia, SA, NA Sudafrica 0-2 vs. 8-12 sem 0-4 vs. 8-24 sem CD4 <200 (25) <250 (72) <500 (150) Endpoints Muerte Muerte, SIDA Muerte
Efecto del momento de inicio del TARV en CAMELIA y pacientes con CD4 < 50 en STRIDE y SAPIT 30 25 42% p=0.02 68% p=0.06 20 15 34% p=0.004 10 5 0 CAMELI A STRI DE SAPI T I nmediato Diferido Blanc F-X, NEJM. 2011; 365: 1471. Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482. Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Efecto del momento de inicio del TARV en CAMELIA y pacientes con CD4 > 50 en STRIDE y SAPIT SI DA o Muerte 14 12 10 8 6 4 2 0 p=0.67 STRI DE I nmediato p=0.34 SAPI T Diferido Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482. Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Efecto del momento de inicio del TARV en la incidencia de IRISen los ensayos STRIDE y SAPIT I RI S 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 p=0.009 STRI DE p=0.02 SAPI T I nmediato Diferido Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482. Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Tto TB-VIH: Inicio de TAR 1.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis se debe iniciar el TAR durante el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte, observándose este beneficio en todos los estratos de linfocitos CD4+. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia). 2.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR a las 2 semanas de empezar el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte y desarrollo de sida (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia). 3.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras de linfocitos CD4+ superiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR una vez finalizada la fase intensiva del tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de efectos adversos y síndrome de reconstitución inmune sin comprometer la supervivencia (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia).
Meningitis Tuberculosa asociada al VIH: TARV Inmediato vs. Diferido Ensayo aleatorizado, doble ciego, fase IV. En Vietnam. TARV Inmediato (al entrar en el estudio) vs. Diferido (2 meses tras aleatorización) Endpoint: Mortalidad a los 9 meses. CD4 (mediana): 41 Duración de los síntomas: 21 d. 58% de los fallecimientos ocurren en el 1er mes - EAs (grado3/4) - EAs (<2 meses) - Muerte Inmediato N=127 90% 86% 60% Diferido N=126 89% 75% 56% El inicio inmediato no se asoció significativamente con la mortalidad al 9º mes (hazard ratio (HR) 1.12, 95% Intervalo de Confianza 95% (CI) 0.81 a1.55, p=0.50) P NS.04 NS Torok ME et al. Clin Infect Dis 2011;52: 1374-83.
Tto TB-VIH: Inicio de TAR 4.- Aunque se desconoce el momento óptimo de inicio del TAR en pacientes con meningitis tuberculosa, se recomienda utilizar en este escenario los criterios anteriores. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia).
Tto TB-VIH: Esquemas de TAR
NVP vs EFV en pacientes con Rifampicina Estudio CARINEMO [ANRS 12146]* Ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, de no-inferioridad. (n=570) No se demuestra la no-inferioridad de NVP frente a EFV en pacientes que reciben Rifampicina. El uso de Nevirapina se ha asociado con mayor mortalidad** *Bonnet M, et al. Lancet Infect Dis 2013; 13: 303 12 **Ravimohan et al. JID 2013:208 (1 December):1784-93
EFV C min On vs. Off Rifampin EFAVIRENZ Cmin µg/ml All p values= ns for on vs. off rifampin comparison < 50 kg 50 kg < 60 kg 60 kg
HIV RNA suppression Week 48, by weight (Missing/LTFU = not suppressed) p=0.02 HIV RNA < 400 copies/ ml All Participants, n=780 < 50 kg 50 kg <60 kg 60 kg
Median EFV C min on and off rifampin by Race/Ethnicity p=0.01 EFAVIRENZ Cmin µg/ml
Cambios de TAR durante el Tto anti-tb N=501. Subanálisis del estudio SAPIT. TAR de inicio EFV+3TC+ddI Motivo de cambio Toxicidad 2,1 Fracaso TAR 3,7 Incidencia de cambio (x100 pac-año) Toxicidades que motivan cambio con más frecuencia: -Neuropsiquiatricas: 4/14 -Hepáticas: 3/14 -Hiperlactatemia: 3/14 -Neuropatía: 2/14 Naidoo A et al. Antiviral Ther Oct 2013; en prensa Los pacientes infectados por el VIH con TB deben tener un seguimiento clínico más frecuente del habitual en pacientes con infección por el VIH sin TB. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)
Raltegravir en el TAR de pacientes con TB (Estudio REFLATE TB) Grinsztejn B, et al. CROI 2013. #853
Dolutegravir y Rifampicina Estudio Fase 1 en voluntarios sanos (n=12) Dooley KE, et al. JAIDS 2013;62:21 27
Tto TB-VIH: Esquemas de TAR 1. En pacientes con infección por el VIH con TB en tratamiento estándar se recomienda como régimen de TAR de uso preferente la combinación de TDF/FTC (dosis habituales) o ABC/3TC (dosis habituales) más EFV a dosis de 600 mg/día. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia.) 2. Se recomiendan como regímenes alternativos, por orden de preferencia, TDF/FTC o ABC/3TC + NEVIRAPINA (dosis habituales) (Recomendación fuerte, moderada calidad de evidencia) o TDF/FTC o ABC/3TC + RALTEGRAVIR (800 mg cada 12 h). (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.) 3. Se recomienda que otros regímenes de TAR, como tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina + maraviroc (a dosis de 600 mg cada 12 h), solo sean usados en situaciones especiales en las que no sea posible utilizar ninguno de los regímenes anteriores. (Recomendación fuerte, muy baja calidad de evidencia).
N=271 Quién debe atender al paciente Tipo Asistencia TB-VIH Respuesta Desfavorable Tto antitb con TB-VIH? Combinada Separada p 5,9% 28,7% <0,001 Fracaso TAR 7,4% 30,1% <0,001 Schulz SA et al. ITJTLD Dic 2013; 17:1558-63 El tratamiento de la TB en personas infectadas por el VIH debería realizarse por personal conocedor de ambas enfermedades. (Recomendación fuerte, muy baja calidad de evidencia.)
http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2013.02.001