Manejo del Linfoma de Hodgkin refractario y/o en recaída Rafael Romero Carmona Complexo Hospitalario de Pontevedra Enero-2014
Concepto de enfermedad refractaria primaria Ausencia de respuesta o progresión en la inducción o en los 3 meses siguientes tras el fin del tto. No alcanzar la RC tras completar al menos un régimen de QT combinada +/- RT. 2 Josting et al. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(2):332-9.
Magnitud del problema LH potencialmente curable (80%) pero aun así: Estadios localizados, 10% fallos del tto. (Meyer 2012) En avanzados un 10% no alcanzará la RC y un 20-30% de los respondedores recaerán (Kuruvilla 2011) 3
Pacientes Refractarios (%) con los protocolos actuales Estudio N total Tratamiento Progresiones SLP Estadios avanzados Horning et al JCO 2002 N=140 3 (29%) Stanford V 11% (IPS alto) 89% Federico et al JCO 2009 N= 307 ABVD BEACOPP esc+ st CEC 11% 2% 10% 68% 81% 78% Diehl et al NEJM 2003 N= 1195 COPP-ABVD BEACOPP estándar BEACOPP escalado 10% 8% 2% 69% 76% 87% 4
Diagnóstico de la progresión o recaída Rebiopsiar para confirmar y descartar cambio histológico (9% refractarios y 5% recaídas son reclasificados como LNH) Siempre si recaída a >12 meses del fin de tto de 1º línea Es recomendable en los que recaen antes (tener en cuenta los riesgos de un procedimiento invasivo) En la EH refractaria 1ª sólo si progresión en localizaciones inicial No parece obligatoria en los casos de clara progresión en sitios inicialmente afectos durante el tto. Recomendable el PET-TAC en el estudio de extensión al diagnostico y para valoración de la respuesta al tto de rescate 5 Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
Factores pronósticos en el LH refractario o IPS de Hanseclever no parece útil La resistencia primaria per se (<3m) parece ser el más importante (Longo et al 1992, Bonafonte et al 1997, Moskowitz et al 2001) Grupo francés: SFGM Duración de la remisión inicial (< 12 meses) Recaída precoz Recaída extranodal Grupo alemán: GHSG (Score FF2F a 5a de 45%, 32% y 18%) Duración de la remisión inicial (< 12 meses) Anemia Estadio avanzado (III-IV) en la recaída Memorial Sloan Kettering Cancer Center: MSKCC Duración de la remisión inicial (< 12 meses) Síntomas B en la recaída Enfermedad extranodal Otros: Bajo PS, edad > 50, tratamiento inicial (BEACOPP vs ABVD, Josting 2010), RT previa, etc 6 en recaída
Clasificación pronóstica 7 Eric Van Den Nesten; Haematologica 2013.
Tratamiento tras progresión / recaída a la 1ª línea El tto Qt de la enf. refractaria y/o en recaída obtiene remisiones duraderas en tan solo el 10-35% (Longo 1992, Schmitz 2002) incluso en recaídas tardías estas no exceden del 50% (Yuen 1997) La QT de rescate seguido de autotph es el tto. de elección en el LH refractario o en recaída (SLP a 3 años de +/- 50%) Dos estudios randomizados demostraron incrementos en SLP del autotph (BEAM) vs QT intensiva minibeam (Linch 1993) y DexaBEAM (Schmitz 2002). Los datos retrospectivos de los registros también avalan esta idea. No se demostró beneficio en SG. No evidencia de beneficio con esquemas de QT intensiva secuencial -inducción/consolidación- (Josting et al 2010) 8
autotph vs Qt Linch, D.C.,est al Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet, 341, 1051 1054. (1993) 9 Schmitz, N.,et al Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin s disease: a randomised trial. Lancet, 359, 2065 2071. (2002)
Tratamiento de rescate previo a autotph No hay estudios randomizados que permitan comparar los regímenes de rescate No existe régimen optimo RG de 70-90% y completas del 20-55%. Alta eficacia con baja toxicidad (hematológica y extrahem) Adaptado a la características del paciente (IR ) No comprometer movilización de PH (evitar melfalán, BCNU..) Experiencia previa del centro Evaluar la respuesta a los 2 ciclos Obtener una RCm (PET -) pretph, es el mejor indicador pronóstico de los resultados del autotph con SLP a 3-5a 70-80% vs 25-30% en ptes PET + incluso 10 si se alcanza RP Jabbour 2007, Moskowitz 2010, Thomson 2013
Esquemas de tratamiento de rescate Regímenes intensivos Régimen Estudio Nº ptes ORR % CR % Mortalidad TÓXICA DexaBEAM MiniBEAM Schmitz (2002) Martin (2001) 144 55 81 84 27 51 5 2 Basados en platino ESHAP ASHAP DHAP Aparicio (1999) Rodriguez( 1999) Josting (2005) 22 56 102 73 70 88 41 34 21 5 0 0 Basados en ifosfamida ICE IEV MINE IVOx Moskowitz (2001) Proctor (2001) Ferme (1995) Sibon (2011) 65 51 157 34 88 84 75 76 26 76 NS 32 0 NS 5 Basados en gemcitabina GDP GEM-P GVD GEM/Vin IGEV Baetz (2003) Chau (2003) Barthlett (2007) Suyani (2011) Santoro (2007) 23 21 91 31 91 69 80 70 72 81 17 24 19 34 54 0 0 0 0 0 Nuevos regímenes Bendamustina Moskowitz (2009) Moskowitz (2013) 18 75 53 38 33 0 0 11
Evaluación de la respuesta al rescate Quimiosensibilidad 12 Eric Van Den Nesten 2013.
Resultados autotph según situación de la enfermedad pre-tph 13
Tratamiento de rescate de 2º línea resultados del autotph, similares si obtenemos RCm (PET -) tras una 2ª línea de tto. que los obtienidos en la 1ª (Moskowitz et al. 2011) No hay datos del régimen ideal ni del nº de ciclos Usar fármacos sin resistencia cruzada con los previos 1-2 ciclos son razonables a fin comprobar quimiosensibilidad y proceder a colecta de PH. Tras ello 1-2 ciclos más a fin de obtener una respuesta adecuada. (total 3-4 ciclos) Para Brentuximab se recomienda reevaluar tras 3-4 ciclos 14 Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
Tratamiento de rescate de 3º línea Poco datos, recomendaciones genéricas similares Algunos esquemas propuestos: minibeam RG de 30-60% en refractarios a DHAP, GDP, ESHAP (Stewart 1991, Villa 2012, Moore 2012) Brentuximab RG del 30-58% (Forero-Torres 2012, Gibb 2013) Bendamustina RG de 53-58% (Corazzeli 2013, Moskowitz 2013) 15 Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
Recolección de PH No existe un régimen de movilización estandarizado Lo habitual es hacerlo tras el 2º-3º ciclo Aprovechar la salida de la aplasia postqt para la recogida En pacientes muy tratados, considerar esta tras el 1º ciclo de rescate (a menos que haya afectación medular) 16 Kuruvilla 2011.
Papel de la radioterapia No útil en el tto único la enfermedad avanzada Si en la enf. localizada, sola o combinada con QT en especial en: RT naive, recaída en campos no irradiados ante y en ausencia de síntomas B (Josting 2005, Kuruvilla 2011) Peritransplante (antes/acond../posttph): IFRT (limitada a campo afecto) o/y TLI (irradiación nodal total) : Atención a la toxicidad pulmonar elevada en administración pretph MSKCC: IFRT sobre áreas (>5cm) al diagnóstico + focos PET (+) + TLI pretph 88% respuestas pretph y SG 83% a 5 años los respondedores En el contexto de tto paliativo Eric Van Den Nesten 2013. 17
Tratamiento de rescate en NO candidatos a TPH Poco datos escasa evidencia En la enf. localizada el tto combinado QT-RT en especial en RT naive o recaída en campos no irradiados previamente. Pacientes que no toleran QT intensiva: ttos en monoterapia como vimblastina, lomustina, etopósido, o gemcitabina o poliqt oral con +/- vimblastina (PECC, ChlVPP, etc) Brentuximab, u otros nuevos agentes RT paliativa. 18
Acondicionamiento No evidencia de la superioridad de ningún régimen Los esquemas basados en TBI están siendo abandonados por la alta MRT y las neoplasias secundarias (Sureda 2001) El más frecuentemente usado es el BEAM (Linch et al, Lancet 1993 y Schmitz et al, Lancet 2002) Nuevos esquemas BuCyE (grupo Cleveland 2006) SLP a 5 años: 48%, GemBuMel (Nieto et al), BendaEAM: Visani (Blood 2010) 19
autotph en la enfermedad refractaria 1ª Referencia Pacientes Nº tratamientos previos SG a 5 años FF2F a 5 años Factores pronósticos adversos GELA Fermé C (JCO, 2002) Prospectivo 67 2 líneas 100% 30% 23% Síntomas B Quimiorresistencia EBMT Sweetenham JW (JCO, 1999) Retrospectivo 175 1 línea 43% 2 líneas 57% PRE TPH: 29% RC, 27% RP, 13% EE y 13% Progresión 36% 32% > 18 meses intervalo diagnóstico - TPH GELTAMO Constans M (Ann Oncol, 2003) Retrospectivo 62 1 línea 25% 2 líneas 75% 26% 15% Síntomas B al diagnóstico Enfermedad bulky antes del TPH 2 líneas antes TPH Gopal (Cancer, 2008) Retrospectivo 64 45% primariamente refractarios Mediana: 2 31% 17% Año del trasplante 20
Mantenimiento tras auto TPH Estrategias de mantenimiento usando ciclos alternantes tras auto TPH han tenido un limitado éxito (Rapoport 2004) Frecuentes toxicidades que limitaban su aplicabilidad En esta situación podrían ser de utilidad nuevos fármacos con escasa toxicidad como el Brentuximab Vedotin (AETHERA en pacientes con alto riesgo de recaída tras autotph ), Panobinostat etc.se precisan mas investigaciones. 21 Graham P Collins 2013
Recaída tras auto TPH Conlleva muy mal pronóstico en particular si este es precoz (<6 meses) OS media es de tan solo 25-32 meses (Moskowitz 2009, Kaloyannidis 2012) Como alternativas en este contexto se proponen: TPH en tándem alotph: mieloablativo, RIC, haploidéntico Brentuiximab vedotin (Younes 2012) Tratamiento paliativo (Martínez 2005) 22
Probbility of OS Recaída tras autotph: supervivencia RR p Recaída <6 meses 1.5 <0.001 Estadio IV 1.6 <0.001 Voluminoso 1.8 0.044 Edad >50 años 1.5 0.019 1.0 Pobre ECOG (Mal estado general) 3.2 <0.001 0.8 0 factor, OS 62% 0.6 0.4 0.2 0.0 1 factor, OS 37% > 2 factor, OS 12% 0 12 24 36 48 60 72 Months after ASCT failure 23 C Martinez et al, EBMT Annual Meeting 2010, # 246 - actualizado
Trasplante en tándem en pacientes de alto riesgo resultados en riesgo intermedio similares a los de bajo riesgo sometido a un solo TPH alto riesgo resultados inferiores a las de la de riesgo intermedio pacientes, con tasas de FF2F 5-años de 46% y 73%, El TPH en tándem es una opción en el alto riesgo en especial si alcanzan RC tras tto de rescate 24
Trasplante en tándem GELA-SFGM 2008 proponen estrategia adaptada al riesgo: autotph en tándem a pacientes de alto riesgo (refractariedad 1ª o > dos factores de riesgo a la recaída: < 12 meses, estadio III / IV, sitio previamente irradiado) Acondicionamineto con CBVMx 1º y (TBI/Busulfan)AM el 2º Fung, 2007 y Moskowitz et al han propuesto una estrategia similares obteniendo resultados superponible a los pacientes de riego intermedio o bajo de recaída El Grupo LYSA propone en sus guías doble TPH en pacientes de alto riesgo: 1º BEAM y 2ª 45-90 días después TAM (TBI+AraC+Melfalán) o BAM (Busulfán en previamente irradiados) 25
alotph Papel controvertido: realizar en el contexto de ensayo clínico. Pro: efecto GVL demostrado con la ILD (Peggs 2005, Robinson 2010, Sureda 2012) menor tasa recaídas y de neos secundarias Contra: Elevada morbi-mortalidad del procedimiento (ablativo > TIR) Estudios comparativos NO randomizados auto vs alo mieloablativo: Resultados favorables a favor del autotph en SG alo mieloablativo vs RIC Sureda et a, 2008: 168 ptes (89 RIC y 79 mieloablativos) Mayor MRT en mieloablativo (28 vs 15% a 3 meses) Similar tasa de recaídas SG a 5 años RIC/Mielo: 28 % vs 22% Posibles indicaciones: Fallo en la movilización, recaída tras autotph, afectación medular, es estrategia de doble TPH (auto-alo). 26 R Arranz, 2012, Eric Van Den Nesten 2013.
alo convencional vs RIC en LH refractario o en recaída 27
28 aloric
alo-ric en Linfoma de Hodgkin Factores Pronósticos Enfermedad refractaria vs quimiosensible Tiempo a la progresión tras TPH autólogo: +/- 6 meses después Los pacientes que no alcanzan una remisión con la terapia inicial parece ser que tienen una enfermedad biológicamente más agresiva, que se refleja en una tasa de respuesta menor al tratamiento de rescate tras el fracaso del TPH autólogo; sin embargo, si responde a la terapia de rescate es razonable indicar el Alo-TIR Moskowitz et al. Br J Hematol 2009 Sureda A et al. Hematológica 2012 Peggs KS et al. Br J Hematol 2007
Quimiorrefractariedad factor más adverso en la eficacia del alo-ric Sureda A et al, Hematológica 2012 Peggs. KS et al BrJH 2007: 139:70
Fuente de PH No diferencias entre donante familiar y DnE HLA 10/10 (Peggs 2011, Sureda 2012), Burroughs et al estudio unicéntrico retrospectivo n=90 A 2 años HLA familiar idéntico (n=38) HLA no familiar ( n=24) HLA haploidéntico ( n=28) Sup Global 53% 58% 58% SLE 23% 29% 51% Recaída/prog 56% 63% 40% NRM Sign menor TPH haploidénticos: Menor MRT Menor riesgo de recaída. Similar tasas de EICH a y c 31
Nuevos fármacos en el LH refractario 32
Brentuximab Vedotin Ac monoclonal anti CD30 conjugado con monometil auristatina E Aprobado en recaída post autotph o tto de la recaída/progresión tras al menos tras dos líneas de rescate cuando en TPH no esta indicado. RG del 75% con 34% de RC en el contexto de recaída post autotph y del 71% y 34% en pacientes refractarios al menos a dos líneas previas al autotph lo que permitió proceder a este en 56% Excelente tolerancia (neurotoxicidad limita dosis a 16 ciclos) Potencial utilidad en combinación con QT (AVD), en uso secuencial o en el mantenimiento posttph 33
Propuesta de la Guías británicas 2013 34 Graham P Collins 2013, Eric Van Den Nesten 2013.
Propuesta del grupo francófono LYSA 2013 35
Propuesta del grupo francófono LYSA 2013 36 Eric Van Den Nesten 2013.
Propuesta Guías NCCN 37
Conclusiones Importancia de rebiopsiar y del PET en evaluación respuesta. El tto de rescate seguido de autotph es el tto de elección el el LH refractario/recaída, siempre que alcancemos una respuesta adecuada previa a este. Con ello podemos curar 50-60% de los casos (Smith 2011) El objetivo: realizar este en situación de RCm (uso de nuevas drogas) Parece recomendable ajustarse a los factores de riesgo de recaída y a la respuesta (PET) al tto de rescate Por definir, los regímenes de rescate óptimos, los acondicionamientos más apropiados, el papel del doble TPH, el alotph, la fuente de PH, la RT y el papel de las nuevas drogas en este contexto. 38