El valor de la experiencia en el cáncer de próstata resistente a la castración

El valor de la experiencia en el cáncer de próstata resistente a la castración Ignacio Dura n Servicio Oncologi a Me dica, Hospital Universitario Virgen del Roci o, Sevilla Enrique Grande Servicio Oncologi a Me dica, Hospital Universitario Ramo n y Cajal, Madrid

Hormonosensible CPRCm asintomático CPRCm Levemente sintomático CPRCm sintomático CPRCm postdocetaxel TDA Abiraterona Abiraterona TDA + Docetaxel? Enzalutamida Docetaxel Enzalutamida Cabazitaxel Radio 223 Terapia soporte: denosumab, bifosfonatos No metastásico Metastásico Sensible a castración Resistente a castración De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005; Ryan et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; Scher et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97; Beer et al. N Engl J Med 2014;371:424-33; Parker et al. N Eng J Med 2013;369:213-23; de Bono et al. Lancet 2010;376:1147-54; Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12; Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1513-20; Sweeney et al. N Eng J Med 2015;378:737-46; James et al. Eur J Cancer 2015;51(Suppl. 3): abstract 19LBA; Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363:411-22; Fizazi et al. Lancet 2011;377:813-22; Saad et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.

Escenario Clínico 1 Varón 69 años sin AP de interés PSA en analítica de empresa rutinario de 100 ng/ml TR: Patológico con palpación nódulo en L.I. Biopsia prostática: Adenoca. Próstata Gleason (4+4= 8) en 15/15 cilindros Desde hacía años la familia refiere que se quejaba de lumbago

De que estamos hablando cual es el impacto real del cáncer de próstata en nuestra población? A quien afecta este tumor y en que magnitud?

Pregunta 1.- Pregunta 1 En relación a la incidencia del cáncer en España señale la respuesta correcta a. El cáncer colorectal es globalmente el más frecuentemente diagnosticado en nuestro país b. El cáncer de mama es el tumor con mayor incidencia en las mujeres españolas c. El cáncer de próstata representa el tumor mas frecuente en varones con algo mas de 27.000 nuevos casos al año d. Ninguna de las anteriores es correcta e. a, b, y c son correctas

Epidemiologia

Epidemiologia: Impacto Fig. 1.- Incidencia del cáncer en varones [España]

PREGUNTA 2 Epidemiologia: A quien En relación al perfil epidemiológico del cáncer de próstata señale la aseveración falsa a)la edad es el factor de riesgo mas importante y el grupo de edad con mayor incidencia el comprendido entre 70-74 años b)la raza es un fx de riesgo relevante siendo la incidencia de CP muy superior en la raza negra c)la historia familiar es relevante en CP d)mas del 90% de los casos de CP son diagnosticados con enfermedad extendida al debut e)en España un 3.8 % de pacientes con CP presentan metástasis al inicio

Cáncer de próstata metastásico de debut al diagnóstico representa un pequeño segmento de la población total Prevalencia del Cáncer de Próstata Cáncer de próstata metastásico 4,2% Cáncer de próstata 95,8% Los pacientes con cáncer de próstata metastásico en EEUU representan sólo el 4,2% de la población total de cáncer de próstata, la enfermedad de alto volumen representa una fracción de eso, y para algunos pacientes está cambiando el estándar de tratamiento En nuestro entorno las cifras pueden ser incluso algo mas bajas [3.8%] Morris M.J Newly metastatic PC. ASCO 2014. Cozar MJ et al BJU Int. 2012 Dec;

Escenario Clínico 1 Varón 69 años sin AP de interés PSA en analítica de empresa rutinario de 100 ng/ml TR: Patológico con palpación nódulo en L.I. Biopsia prostática: Adenoca. Próstata Gleason (4+4= 8) en 15/15 cilindros Desde hacía años la familia refiere que se quejaba de lumbago

Escenario 1 Que pruebas realizaría en la estadificación de este paciente? Indique la respuesta que mejor se ajusta: a) Ninguna pues no hay indicación para ello b) Una gammagrafía osea pues el riesgo de enfermedad extra prostática es muy elevado y existen síntomas c) Una gammagrafía osea y un CT Abd-Pelvico pues por estadio, PSA y estimaciones por nomograma hay riesgo de posibles mx gang/viscerales que van a condicionar mi actitud d) PET Colina es la pruebas mas coste-eficiente en este caso pues evalúa todas las zonas de riesgo e) Una RMN de cuerpo entero pues en menos toxica y mas coste efectiva

Estadificacion Source:Version 2.2016, 02/08/16 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2016,.

Nomograma https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/pre-op

Escenario Clínico 1 Se realiza gammagrafía ósea y CT ABD PELVICO múltiples aumentos de reacción osteogénica a nivel de ambos arcos costales bilaterales, articulación esternoclavicular derecha, apófisis espinosa de D11, rama isquiática derecha y en margen interno de cuello femoral derecho

Pregunta En este punto, cual es su enfoque diagnostico y como consideraría a este paciente a la hora de planificar su estrategia terapéutica

Enfoque diagnostico: Indique la mejor definición en relación al paciente del caso: a) Paciente con CP y enfermedad mx de debut de alto volumen b) Paciente con CP y enfermedad mx exclusivamente osea [bajo volumen por definición] c) Paciente con CP metastásico naive a castración no siendo relevante en este contexto la carga de enfermedad d) Ninguna de las anteriores me parece una definición adecuada para este paciente

Cómo se define enfermedad de alta carga tumoral Definición alta carga tumoral: Metástais viscerales y/o 4 o más metástasis óseas (al menos una más allá de la pelvis y de la columna vertebral) Sweeny C. et al. NEJM ag 2015 Morris M. Discussion of LBA2 at ASCO 2014 (Oral Presentation)

Qué tratamiento recomendaría en este punto? a) Solo análogos LHRH b) Abiraterona o enzalutamida Pregunta c) Docetaxel + prednisona + análogo LHRH d) Análogo LHRH x 1 mes seguido de Docetaxel trisemanal sin prednisona x 6 ciclos + análogo LHRH e) C y D pueden ser opciones validas

Alta carga Baja carga Tucci M. et al. Eur Urologoy 69 (2016)563 573

CHAARTED and GETUG15 El paciente candidato a quimioterapia debe ser seleccionado, el beneficio no es de la misma magnitud para todos [y si la toxicidad]

TDA/Esteroides El estudio CHAARTED NO empleo prednisona junto con docetaxel pero si lo hizo el estudio STAMPEEDE [Ambas opciones se consideran validas] En relación al momento del inicio del docetaxel y el empleo de TAD la mediana en el Estudio CHAARTED fue de 1.2 meses Existen datos que apuntan a que la tolerancia al docetaxel esta en cierto modo condicionada por la situación previa de castración Christopher J. Sweeney et al. NEM Aug 2015

Y si el paciente en vez de 69 años tuviese 75? a) Solo análogos LHRH b) Abiraterona o enzalutamida Pregunta 2 c) Docetaxel + prednisona + análogo LHRH d) Análogo LHRH x 1 mes seguido de Docetaxel trisemanal sin prednisona x 6 ciclos + análogo LHRH e) C y D pueden ser opciones validas

Should elderly men be CHAARTED

Lugar de la QT: Recomendaciones de las principales guías clínicas en CPHSm GUÍAS ONCOLOGÍA APCCC Guías St. Gallen ESMO PAPEL DE LA QT Management of advanced/metastatic disease Guías NCCN Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v69-7 NCCN. Prostate Cancer, v.1.0.2016 Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1589-604.

The critical view to keep in mind Ann Oncol (2016) 27 (3): 545-546

Escenario Clínico 2 Imaginemos que el paciente inicial de 69 años progresa tras 14 meses después de finalizar docetaxel con aparición de dos lesiones óseas a nivel costal y dudosos ganglios retroperitoneales que no impactan en la calidad de vida/dolor habitual del paciente

Pregunta 3 Qué tratamiento recomendaría en este punto? a) Radium223 b) Añadiría Anti-androgeno [Bloqueo Androgénico completo] c) Abiraterona/enzalutamida d) Docetaxel + prednisona + análogo LHRH e) Cabazitaxel

Beneficio de la supervivencia observada con AA en subgrupos de pacientes con 1 o 2 líneas de quimioterapia previa a la entrada en el estudio Mediana OS Abiraterona + prednisona vs. Placebo + prednisona 1 línea previa de QT: 17.1 vs. 11.7 meses (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85; p=0.0002) 2 líneas previas de QT: 14.2 vs. 10.4 meses (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.02; p=0.0868) Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992 (Supplementary Appendix)

Supervivencial (%) Surpervivencial (%) Supervivencia por factores de estratificación: Dolor Dolor (0-3 [ausencia]) Dolor (4-10 [presencia]) 100 100 80 Abiraterona+ Prednisona: 16.2 meses 80 Abiraterona+ Prednisona: 12.6 meses 60 60 40 40 20 0 AA Placebo Placebo + Prednisona: 13 meses 0 3 6 9 12 15 18 21 20 0 Placebo + Prednisona: 8.9 meses AA Placebo 0 3 6 9 12 15 18 21 Tiempo hasta muerte (meses) Tiempo hasta muerte (meses) de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005 de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)

Pregunta 4 Y si el paciente en vez de en hueso y ganglios recayese a modo de micronódulos pulmonares sin repercusión clínica? Qué tratamiento ofrecería? a) Radium223 b) Añadiría Anti-androgeno [Bloqueo Androgénico completo] c) Abiraterona/enzalutamida d) Docetaxel + prednisona + análogo LHRH e) Cabazitaxel

COU-AA-301: Beneficio en pacientes de peor pronóstico Sin MTS viscerales MTS viscerales Mediana OS Abiraterona + prednisona vs. Placebo + prednisona: Sin enfermedad visceral: 17.1 vs. 12.3 meses (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82) Con enfermedad visceral: 12.9 vs. 8.3 meses(hr = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05) Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mcrpc) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en http://futurecast.tv/mediapool/bopa-ecco-esmo-2011.pdf.

Quién de ustedes tiene experiencia con abiraterona post-chaarted? a) Sí b) No Pregunta 5

La mayoría de las características basales de la población de estudio fueron comparables a la población COU-301 Mediana de duración del tratamiento fue de 2,9 meses mayor que en COU-AA-301 (10,3 meses vs 7,4 meses). La mediana de SG fue de 2,4 meses mayor que en COU-AA-301 (18,2 meses vs15,8 meses). *Los resultados de este estudio sugieren tanto una duración de tratamiento más larga y un aumento de la mediana de SG en comparación con la población del ensayo clínico. Dearden L. et al. Poster presented at ECCO-ESMO 18th, 25-29 September 2015

Hormonosensible CPRCm asintomático CPRCm Levemente sintomático CPRCm sintomático CPRCm postdocetaxel TDA Abiraterona Abiraterona TDA + Docetaxel? Enzalutamida Docetaxel Enzalutamida Cabacitaxel Radio 223 Terapia soporte: denosumab, bifosfonatos No metastásico Metastásico Sensible a castración Resistente a castración De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005; Ryan et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; Scher et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97; Beer et al. N Engl J Med 2014;371:424-33; Parker et al. N Eng J Med 2013;369:213-23; de Bono et al. Lancet 2010;376:1147-54; Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12; Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1513-20; Sweeney et al. N Eng J Med 2015;378:737-46; James et al. Eur J Cancer 2015;51(Suppl. 3): abstract 19LBA; Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363:411-22; Fizazi et al. Lancet 2011;377:813-22; Saad et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.

Escenario Clínico 3 67 años, HTA bien controlada con medicación PSA: 198 ng/ml TR: Patológico, tamaño de LPI Biopsia Prostática: Adenocarcinoma Gleason 4+3

Opciones de tratamiento Que opciones de tratamiento consideraría en este paciente y por que? a) Radioterapia + HH terapia x 2-3 años pues se trata de un tumor de alto riesgo por PSA b) Prostatectomía radical pues solo tiene un fx adverso [valor de PSA] c) Solo hormonoterapia por su edad d) A y B son opciones validas e) A, B y C son opciones validas

Este paciente fue sometido a prostatectomía+linfadenectomía : Adenocarcinoma de próstata (pt2an0) Gleason 8 (4+4). Resultado PSA post operatorio indetectable

A los 15 meses post cirugía PSA en ascenso, en seguimiento cada 6 meses. PSA 0,3 ng/ml Escenario Clínico 2 PSA 1,4 ng/ml PSA 3,8 ng/ml Estudio de extensión (GO/TAC TAP) negativo

Interpretación clínica Qué interpretación hace de la situación y qué es critico en la valoración de este paciente a) Se trata de una persistencia de PSA; es critico saber si el paciente esta sintomático o asintomático b) Es una recidiva PSA (Paciente M0); el tiempo de doblaje del PSA es un parámetro critico para tomar decisiones c) El PSA está por debajo de 4 ng/ml lo cual NO cualifica como recidiva d) Ninguna de las anteriores describe adecuadamente la situación de este paciente

PSA Doubling Time

Pbas de imagen en CP La utilidad de la pbas de imagen para pacientes con recidiva bioquímica tras PR dependen del grupo de riesgo previo a la cirugía [Gleason, estadio, PSA] y el PSA-DT tras la recurrencia. Pacientes de grupos pronósticos bajos o intermedios con niveles bajos de PSA post-op tienen un bajo riesgo de pruebas de imagen positivas. Gammagrafía osea es raramente positiva en pacientes asintomáticos con PSA < 10 El riesgo relativo de mx oseas aumenta de forma paralela a la caída del PSADT PSDAT < 8 meses es el punto de inflexión que marca una mayor probabilidad de enf metastásica

Pregunta Considerando que se trata de una recidiva bioquímica (PSA recurrence) (M0) cual es la mejor opción terapéutica y por que? a) El tratamiento del paciente M0 naive de tratamiento hormonal está aún mal definido y no existe un estándar extensivo a todos los pacientes b) La observación en este paciente es una opción adecuada c) Plantear tratamiento con RT +/- Hhtpia podría ser una alternativa d) Irradiación del lecho prostático sin hormonoterapia e) Todas las anteriores son correctas

Evolución Este paciente inicialmente fue tratado con RT sobre el lecho prostático con una adecuada respuesta de PSA 10 meses después el PSA inicio un ascenso confirmado en dos determinaciones más sin evidencia de enfermedad macroscópica por lo que se decidió iniciar tratamiento con análogo LH-RH con éxito persistiendo el control de la enfermedad unos 21 meses En el momento actual progresión de PSA a pesar de tratamiento hormonal y Testosterona en rango de castración

Pregunta 6 Qué tratamiento recomendaría en este punto? a) Seguimiento b) Bloqueo Androgénico completo c) Abiraterona/enzalutamida d) Docetaxel + prednisona + análogo LHRH e) Radioterapia

Qué nos dicen las guías? NCCN Guidelines v.1.2016 Disponible en http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp Fecha acceso 25.01.2016 APCCC St. Gallen 2015. Annals of Oncology. June, 2015

Saad F. et al. CUA-CUOG Guidelines 2015

Crawford E.D.. et al. RADAR group. Urology. 2014 Mar;83(3):664-9. Challenges and recommendations for early identification of metastatic disease in prostate cancer.

Escenario Clínico 3 Durante los primeros 12 meses de TDA debuta con: DM tipo II en tratamiento con metformina 500 mg /día DL (colesterol total >260, fracción LDL>110 mg/dl)en tratamiento con estatinas (atorvastatina, 20mg/día) Su PSA tras 15 meses de TDA está en progresión lenta, (controles trimestrales): PSA Nadir: 0,6 ng/ml PSA: 1,1 ng/ml--psa: 1,4 ng/ml--psa: 1,8 ng/ml--psa: 2,1 ng/ml PSADT>13 meses Progresión Bioquímica y radiológica. PSA 18,3 ng/ml PSADT 7,3 meses Testosterona <10 GO: positiva con afectación en columna vertebral ECOG 1 Dolor leve resuelto con tratamiento analgésico de primer nivel (paracetamol)

Pregunta 7 Qué tratamiento recomendaría en este punto? a) Radium223 b) Bloqueo Androgénico completo c) Abiraterona/enzalutamida d) Docetaxel + prednisona + análogo LHRH e) Cabazitaxel

Pregunta 8 Y si por cualquier motivo tuviese que administrar un tratamiento hormonal en este caso, cuál elegiría en su hospital? a) Abiraterona b) Enzalutamida

Seguridad y Tolerabilidad Más de 4 años de experiencia Más de 200.000 pacientes tratados a nivel mundial Ryan et al. Lancet Oncol.2015

Corticoides y eventos adversos. Fizazi, K. ASCO GU 2015 Los Grados 3-4 oscilan entre el 1-2%

Uso de prednisona y enzalutamida en Práctica clínica-rwe Prevalencia del uso de corticoides en pacientes con cáncer de próstata Análisis restrospectivo de base de datos de pacientes Truven Health MarketScan Research Databases 97,160 pacientes analizados en tratamiento activopara cáncer de próstata. La proporción de uso de glucocorticoides fue: Abiraterona: 92,1% Enzalutamida: 73% Ellis L, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S): Abstract (and poster) 336.

Pregunta 9 Según su percepción cuál de los dos fármacos siguientes se tolera mejor? a) Abiraterona b) Enzalutamida

Subanálisis del COU-AA-302 (EC) Abiraterona es seguro en pacientes diabéticos - buen control glucémico- hiperglucemia Los efectos adversos relacionados con el uso concomitante de glucocorticoides son dosis dependientes y es por ello que solo en aquellas superiores a las aprobadas para el uso con abiraterona aumentara la incidencia de los mismos 64 1 Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation); 2 Auchus_The Oncologist 2014

Abiraterona y Calidad de Vida Retrasa la progresión del dolor: BPI-SF 1 Retrasa el tiempo hasta el uso de opioides 2 Mejora el estado funcional de los pacientes: FACT-P 2

Abiraterona no se han descrito toxicidades neuropsiquiátricas No se han descrito trastornos psiquiátricos No ansiedad No alucinaciones visuales No se han descrito trastornos del sistema nervioso No cefalea No alteración de la memoria; amnesia, alteración de la atención No síndrome de piernas inquietas No trastorno cognoscitivo No crisis epilépticas No se han descrito advertencias sobre la capacidad de conducción y uso de máquinas Abiraterona no inhibe los receptores de ácido aminobutírico (GABA) Ficha Técnica Zytiga

Hormonosensible CPRCm asintomático CPRCm Levemente sintomático CPRCm sintomático CPRCm postdocetaxel TDA TDA + Docetaxel? Abiraterona Enzalutamida Abiraterona Enzalutamida Docetaxel Cabacitaxel EAU Guidelines 2016? Radio 223 Terapia soporte: denosumab, bifosfonatos No metastásico Metastásico Sensible a castración Resistente a castración De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005; Ryan et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; Scher et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97; Beer et al. N Engl J Med 2014;371:424-33; Parker et al. N Eng J Med 2013;369:213-23; de Bono et al. Lancet 2010;376:1147-54; Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12; Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:1513-20; Sweeney et al. N Eng J Med 2015;378:737-46; James et al. Eur J Cancer 2015;51(Suppl. 3): abstract 19LBA; Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363:411-22; Fizazi et al. Lancet 2011;377:813-22; Saad et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.

Depicting the results

Reinterpreting Bone Progression Scher H et al. J Clin Oncol 2016

El futuro cercano

Muchas Gracias