Antibioterapia en la infección urinaria recurrente Dra. I. Fernández González
DEFINICIÓN Son ITUs sintomáticas que siguen a la resolución de un episodio anterior, generalmente después de un adecuado tratamiento La IU recurrente (IUR) se define como tres o más episodios de IU durante un período de 12 meses o dos episodios en los últimos seis meses Reinfección / Persistencia bacteriana
DEFINICIÓN DE RECURRENCIA Recurrencia microbiológica 1. Un urocultivo positivo de > 100 000 bacterias/ml con separación o identificación del agente responsable 2. Si existe piuria más síntomas más > 10 000 bacterias/ml) Recurrencia clínica 1. Disuria 2. Polaquiuria
CLASIFICACIÓN ITU no complicada ITU complicada
Espectro bacteriano en la ITU no complicada en la comunidad E. coli 80% Staphylococcus saprophyticus 5% - 15% y es especialmente prevalente en las mujeres jovenes con cistitis Klebsiella, Proteus y otras enterobacterias 5-10%. Espectro bacteriano en la ITU complicada nosocomial Gram y Gram + (geográfica, en el tiempo, y entre distintas especialidades en el mismo hopspital)
FACTORES DE RIESGO EN MUJERES PREMENOPAÚSICAS Frecuencia de coito Uso de espermicidas Edad de la primera IU (menos de 15 años indica un riesgo mayor de IUR) Antecedentes de IU en la madre
FACTORES DE RIESGO POSTMENOPUASIA el prolapso vesical la incontinencia el residuo de orina postmiccional
OTROS FACTORES DE RIESGO Serotipo no secretor de los grupos sanguíneos (expresan en las membranas de sus células epiteliales dos únicos globósidos, sialosil-galglobósido (SGG) y diasialosil-lgalglobósido (DSGG) que actúan como receptores de E. coli uropatogénico ) Antecedentes de IU antes de la menopausia deben confirmarse mediante otras investigaciones
PATOGÉNESIS Pathogenesis of urinary tract infections with normal female anatomy. personal use. Gal Finer and Daniel Landau. The Lancet. Infectious Diseases Vol 4 October 2004
Morphological plasticity as a bacterial survival strategy. Sheryl S. Justice, David A. Hunstad, Lynette Cegelski and Scott J. Hultgren. Nature, Februar y 2008 volume 6
Evaluación de las mujeres con síntomas de infección del tracto urinario * In women who have risk factors for sexually transmitted infection, consider testing for chlamydia. The U.S. Preventive Services Task Force recommends screening for chlamydia in all women 25 years or younger and women of any age with more than one sex partner, a history of sexually transmitted infection, or inconsistent use of condoms. A UTI that occurs in a patient with a functional or anatomic abnormality of the urinary tract. The only physician examination finding that increases the likelihood of UTI is costovertebral angle tenderness, and physicians may consider not performing this test in patients with typical symptoms of acute uncomplicated UTIs. Recurrent Urinary Tract Infections in Women: Diagnosis and Management. CHARLES M. KODNER, and EMILY K. THOMAS GUPTON. American Family Physician September 15, 2010 ; Volume 82, Number 6
Evaluación de la ITU recurrente Guidelines for the diagnosis and management of recurrent urinary tract infection in women. Can Urol Assoc J 2011;5(5):316-22
PREVENCION DE LA ITU RECURRENTE NO COMPLICADA 1. Tratamientos no farmacológicos 2. Tratamiento antibiótico
TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS Incrementar la ingesta de líquidos con el objeto de diluir y eliminar con micciones abundantes y frecuentes las bacterias que alcancen la vejiga. Limpieza anal post-defecación en la mujer siempre en sentido antero-posterior, con intención de no aportar microbiota fecal al área periuretral. Ducha vaginal postcoital o, mejor incluso, micción postcoital.
Corrección del estreñimiento Ingesta de zumo de arándanos. Alto contenido de flavonoides (proantocianidinas) en el arándano, y su eventual capacidad de acidificar el ph de la orina. Además, al ser eliminados por la orina, se fijan a los receptores de las fimbrias bacterianas de las células uroteliales de la vejiga impidiendo la adherencia bacteriana.
Jugo de arándano rojo Jepson RG, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD001321
PROBIÓTICOS Microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas confieren un beneficio de salud en el huésped L rhamnosus GR-1 L fermentum B-54 1 óvulo semanal: 6 vs 1.6 por año 1 ingesta diaria: disminuye % de uropatógenos en vagina
PROFILAXIS ANTIBIÓTICA
En lo que a la profilaxis antibiótica respecta, deberíamos conocer 1.Régimen de antibióticos 2.Duración óptima de la profilaxis 3.Incidencia de eventos adversos 4.Recurrencia de las infecciones después de la profilaxis 5.Cumplimiento con el tratamiento
ANTIBIÓTICOS VERSUS PLACEBO Los antibióticos muestran una eficacia mayor que el placebo en la reducción de las recurrencias clínicas y microbiológicas durante el tratamiento
Recurrencias que se presentaron durante el período de profilaxis activa según criterios microbiológicos Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford:
El rango de la tasa de RMPA fue de 0 a 0,9 personas/año en el grupo de antibiótico y entre 0,8 y 3,6 infecciones/personas/año en el grupo placebo. RR para RMPA es de 0,21 y para RC 0,15 Para las pacientes con placebo los aumentos en la frecuencia de coito estuvieron significativamente relacionados con los aumentos en la tasa de infección (r = 0,8; P = 0,004). Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford
Generalmente, el número de pacientes con ITUS recurrentes disminuyó OCHO VECES cuando se compara con el período de tiempo antes de la profilaxis y en comparación con el placebo por CINCO VECES. Los episodios de ITU por paciente-año se redujo en general un 95% durante la profilaxis antimicrobiana en comparación con el período de tiempo antes de la profilaxis. Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford
COMPARACIÓN ENTRE DOS ANTIBIÓTICOS DIFERENTES Los resultados individuales de estos estudios no muestran un beneficio claro de un antibiótico sobre otro. El único ensayo que mostró un efecto (Brumfitt 1985), que comparó nitrofurantoína 100 mg/24 h versus trimetoprima 100 mg/24 h y presentó un RR de sufrir recurrencias microbiológicas de 3,58 a favor de nitrofurantoína. Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.
Comparación entre el mismo antibiótico pero con diferente régimen Guibert 1995 comparó pefloxacina 400 mg/semana versus pefloxacina 400 mg/mes. En este ensayo individual la pefloxacina semanal fue más efectiva que el tratamiento. mensual. El RR de sufrir una recurrencia microbiológica fue de 0,31(IC del 95%: 0,19 a 0,52) a favor del régimen semanal. El seguimiento posterior a la intervención no mostró diferencias entre los grupos con relación al riesgo de sufrir una recurrencia microbiológica. Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.
ANTIBIÓTICO POSTCOITAL En Melekos 1997, las mujeres sexualmente activas con IU relacionada con el coito recibieron ciprofloxacina 125 mg postcoital versus ciprofloxacina 125 mg/24 h durante 12 meses La diferencia en la tasa de infecciones urinarias y la tasa de efectos secundarios entre la administración postcoital o diaria no fue significativamente diferente (RMPA = 0,46 versus 0,42; P = 0,8) después del período de profilaxis activa. Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.
ANTIBIÓTICOS VERSUS OTRA INTERVENCIÓN Pacientes con al menos una recurrencia microbiológica durante la profilaxis Albert X, Huertas I, Pereiró I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C.. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.
La administración de antibióticos (cotrimoxazol, nitrofurantoína, cefalexina, norfloxacina/cinoxacina) reduce el número de recurrencias clínicas y microbiológicas en comparación con placebo en mujeres pre y postmenopáusicas con IUR. LA ACCIÓN SOBRE LA IU ES CORTA 60% : 3-4 meses
La decisión de iniciar a una paciente en los antibióticos es una tarea difícil PRIMERA ELECCIÓN?
Patrones de resistencia locales Coste Eventos adversos
Qué régimen utilizar? En las mujeres sexualmente activas con IU relacionada con el coito el método postcoital puede ser una opción mejor que la administración diaria.
DURANTE CUÁNTO TIEMPO DEBE ADMINISTRARSE LA PROFILAXIS? No se ha considerado la profilaxis por más de 12 meses
UMBRAL PARA COMENZAR EL TRATAMIENTO? dos IU/año - seis episodios de IU/año
QUÉ PACIENTES PUEDEN BENEFICIARSE MÁS? mujeres con mayores frecuencias de coito/semana
EFECTOS SECUNDARIOS Candidiasis vaginal y oral Erupción cutánea Náusea Abandonos y retiros (tasas mayores de 20%). La nitrofurantoína mostró el número más alto de retiros, seguida de cefalexina y pefloxacina semanal.
Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana de IU recurrente no complicada en las mujeres (IA) Antibióticos en baja dosis de forma continua Régimen estándar: Nitrofurantoína 50 mg / día Nitrofurantoina macrocristales 100 mg / día Trimetoprim-sulfametoxazol 40/200 mg / día o tres veces por semana Trimetoprim 100 mg / día Fosfomicina trometamil 3 g/10 días Infecciones avanzadas : Ciprofloxacina 125 mg / día Norfloxacina 200-400 mg / día pefloxacino 800 mg / semana Durante el embarazo: Cefalexina 125 mg / día Cefaclor 250 mg / día
Fosfomicina trometamol (FT), 3 g cada 10 días durante 6 meses Disminuye los episodios de ITU por paciente y año: (0,14 vs 2,97) Aumenta el tiempo para la primera recurrencia (38 días frente a 6 días) Disminuye los episodios de ITU por paciente durante 6 meses de tratamiento (0,07 vs 1,44) y durante los 6 meses de seguimiento (0,55 vs 1,54)
Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana de IU recurrente no complicada en las mujeres (IA) POST-COITAL (DENTRO DE 2 HORAS) TMP/SMX (40 mg/200 mg to 80 mg/400 mg) Ciprofloxacin (125 mg) Cephalexin (250 mg) Nitrofurantoin (50 mg 100 mg daily) Norfloxacin (200 mg) Ofloxacin (100 mg)
Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana de IU recurrente no complicada en las mujeres AUTOTRATAMIENTO: opción adicional Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, et al. Patient-initiated treatment of uncomplicated recurrent urinary tract infections in young women. Ann Intern Med. 2001;135:9 16.
ENCUESTA DE SATISFACCIÓN Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, et al. Patient-initiated treatment of uncomplicated recurrent urinary tract infections in young women. Ann Intern Med. 2001;135:9 16.
ITU RECURRENTE EN LA MUJER POSTMENOPAÚSICA Relationship between estrogen and the vaginal flora and pathophysiology of urinary tract infections in elderly women
Estrógenos via oral versus placebo Estrógenos via vaginal versus placebo/no tratamiento Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women (Review) 18. 2008 The Cochrane
Estrógenos via vaginal versus antibiótico La heterogeneicidad entre ambos grupos no permite hacer una comparación entre la administración de estrógenos vía vaginal y antibióticos
Efectos secundarios: Sensibilidad en los senos Sangrado o manchado vaginal, Secreción vaginal no fisiológica Irritación vaginal, ardor y picor El estrógeno vaginal también es recomendado por la SOGC para el tratamiento de la vaginitis atrófica no siendo necesaria la vigilancia del cáncer de endometrio (estrógeno-asociado)
El tipo de estrógeno vaginal se debe determinar por la preferencia de la paciente. 0,5 mg de crema vaginal de estriol cada noche / 2 semanas y luego dos veces por semana durante 8 meses. El anillo liberador de estrógenos (Estring, Pharmacia and Upjohn), debe cambiarse cada 12 semanas para un total de 36 semanas El efecto de los estrógenos vaginales en la reducción de la ITU puede tardar hasta 12 semanas y se debe informar para evitar la discontinuidad del tratamiento
GUIDELINE PARA EL MANEJO DE LA ITU RECURRENTE COMPLICADA Una sola muestra de orina con un recuento cuantitativo de al menos 105 unidades formadoras de colonias por ml es compatible con el diagnóstico de infección urinaria en pacientes asintomáticos. Si clínicamente es factible, la iniciación de la terapia antimicrobiana debe retrasarse hasta los resultados de los cultivos de orina. El tratamiento antibiótico parenteral está indicado si los pacientes no pueden tolerar la terapia oral, han deteriorado la absorción gastrointestinal, tiene inestabilidad hemodinámica, o si el organismo de la infección se conoce o se sospecha de resistencia a los agentes orales.
La duración del tratamiento debe ser de siete días para los pacientes con síntomas del tracto urinario inferior, y de 10 a 14 días para los pacientes con síntomas del tracto urinario superior o sepsis. Los pacientes con uso crónico de los dispositivos urológicos debe recibir la menor duración posible de la terapia antimicrobiana para limitar la presión que conduce a la resistencia. Siempre que sea posible, las anomalías genitourinarias deben ser corregidas.
La terapia profiláctica antimicrobiana para prevenir infecciones urinarias recurrentes, no se recomienda para pacientes con infecciones urinarias complicadas. La terapia antimicrobiana supresora está indicada para prevenir infecciones frecuentes, recurrentes en pacientes seleccionados con anomalías genitourinarias persistentes. Para las mujeres jóvenes con ITU debidas a un catéter, el tratamiento de la bacteriuria que persiste 48 horas después de la remoción del catéter puede ser considerado. Nicolle L; AMMI Canada Guidelines Committee. Complicated urinary tract infection in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2005;16(6):349-360.
OTRAS ESTRATEGIAS
INMUNOACTIVACIÓN
Porcentaje de pacientes sin infección urinaria al final del estudio. Favorece a la vacuna ( OM-89) Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 111 119
Cepas de E. coli P. mirabilis M. morganii K. pneumoniae E. faecalis. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 111 119
EL FUTURO?
OBJETIVOS ACTUALES DE INVESTIGACIÓN Mejorar las sustancias conocidas en términos de mayor biodisponibilidad, vida media más larga, mejor PK / PD, otras formulaciones (formulación de liberación gástrica; formulación liposomal). Evaluar sustancias conocidas para el tratamiento de la infección del tracto urinario. Buscar nuevos derivados de sustancias conocidas con el fin de ampliar el espectro bacteriano y mejorar la biodisponibilidad. Desarrollo de nuevas clases de sustancias que deben tener nuevas dianas moleculares. Nuevas estrategias para aumentar la susceptibilidad bacteriana Desarrollo de nuevas estrategias para frenar la aparición de resistencia a los antimicrobianos. Investigación de sustancias alternativas a los antimicrobianos Desarrollo de nuevas vacunas para la ITU complicada y no complicada
ANTIBIÓTICOS EMERGENTES
QUÉ PARÁMETROS SE DEBEN EVALUAR EN LA NUEVA DROGAS PARA SER INCLUIDO EN EL TRATAMIENTO DE LA IU? Cobertura del espectro bacteriano respectivo (ITU no complicadas y complicadas) Actividad antimicrobiana en orina ácida y alcalina Concentración / Excreción urinaria suficiente de la droga
Estimuladores del AMPc: Forscolina TLR4 initiated and camp mediated abrogation of bacterial invasion of the bladder. Jeongmin Song, Brian L. Bishop, Guojie Li, Matthew J. Duncan, and Soman N. Abraham.Cell Host Microbe. 2007 June 14; 1(4): 287 298.
BACTERIOFAGO esta estrategia implica mecanismos evolutivos altamente conservados que han demostrado ser eficaces en la naturaleza durante millones de años G.W. Hanlon / International Journal of Antimicrobial Agents 30 (2007) 118 128
NUEVAS VACUNAS Virulence factors of the gram-negative uropathogens E. coli and P. mirabilis. Jacobsen S M et al. Clin. Microbiol. Rev. 2008;21:26-59