NOVEDADES EN FA RESULTADOS ROCKET. Javier Gutiérrez Guisado Departamento Medicina Interna Hospital Asepeyo Coslada

NOVEDADES EN FA RESULTADOS ROCKET Javier Gutiérrez Guisado Departamento Medicina Interna Hospital Asepeyo Coslada

Ictus, una considerable carga para el sistema sanitario El ictus se asocia a una considerable mortalidad: Cada año, 15 millones de personas sufren un ictus en todo el mundo, de los que 5 millones mueren 1 Alrededor de 795.000 individuos padecen un ictus cada año en EEUU; el ictus es responsable de 1 de cada 18 muertes 2 El ictus es una de las principales causas de discapacidad grave a largo plazo: Las discapacidades incluyen parálisis; dolor; pérdida del habla y entendimiento; trastornos de la memoria, pensamiento y procesos emocionales 3 El número n absoluto de casos de ictus sigue aumentando en todo el mundo entre la población n de edad avanzada 1 1. WHO 2004 disponible en http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_ictus.pdf; 2. Lloyd-Jones et al, Circulation 2009; 3. NINDS 2008 disponible en http://www.ninds.nih.gov/disorders/ictus/postictusrehab.htm#disabilities 2

Las personas que sobreviven a un ictus experimentan una discapacidad significativa y persistente 60 50% 50 40 35% 30 20 10 0 31% 26% 26% 19% Pacientes con aictus (%) Hemiparesia Síntomas de depresión Incapacidad de caminar sin ayuda Institucionalizado Dependiente en AC Afasia a 6 meses después del ictus 3 Kelly-Hayes et al, J ictus Cerebrovasc Dis 2003

Los costes aumentan con la gravedad del ictus Escala Rankin modificada 4 5 34.809 3 18.281 Aumento de la gravedad del ictus 2 0 1 10.530 12.323 0 5.000 10.000 15.000 20.000 25.000 30.000 35.000 40.000 Coste medio por paciente en 18 meses (Euros) Spieler et al, Cerebrovasc Dis 2002 4

Fibrilación auricular Factor de riesgo principal del ictus: Resumen La FA es un factor de riesgo independiente grave del ictus El ictus relacionado con la FA es más grave que el ictus no relacionado con la FA 2,3 La prevalencia de la FA aumenta significativamente con el tiempo y la edad 4,5 1, Wolf et al, 1991; 2, Go et al, 2001; 3, Heeringa et al, 2005; 4, Lin et al, 1996; 5, Marini et al, 2005 5

Fibrilación auricular: Claro factor de riesgo independiente del ictus Patología Riesgo relativo (frente a individuos sin enfermedad) Fibrilación auricular 4,8 Insuficiencia cardiaca 4,3 Hipertensión 3,4 Cardiopatía coronaria 2,4 Wolf et al, 1991 6

Los pacientes con FA presentan 5 veces más riesgo de ictus isquémico Incidencia de icuts, a los dos años, ajustada a la edad/1.000 60 50 40 30 20 10 Framingham Heart Study (N=5,070) Riesgo relativo = 4,8 p<0,001 0 Individuos sin AF Individuos con AF Wolf et al, ictus 1991 7

Ictus relacionado con la FA en comparación con el ictus no relacionado con la FA: Resumen La FA es responsable de ~15% de todos los ictus 1 3 La FA no tratada conlleva un riesgo del 5% anual de primer ictus Además Riesgo elevado de recurrencia: 12% anual en pacientes con ictus previo 4 La discapacidad tras un ictus relacionado con FA es mayor que tras un ictus no relacionado con FA 5 La mortalidad, incluida la muerte precoz (a los 30 días), es superior con un ictus relacionado con la FA que con un ictus sin FA (OR de FA frente a Sin FA = 1,84) 5 Discapacidad grave (% de pacientes con ictus) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 73 33 Fase aguda 58 3 meses 1, Go et al, 2001; 2, Wolf et al, 1991; 3, Singer et al, 2008; 4, Hart et al, 1998; 5, Lin et al, 1996 36 16 16 6 meses 30 FA Sin FA 11 12 meses Tiempo después del acontecimiento de ictus 8

Ictus relacionado con la FA en comparación con el ictus no relacionado con la FA: mortalidad por ictus Estudio poblacional: Tasas de mortalidad sin AF con AF Año Tasa (%) IC del 95% Tasa (%) IC del 95% 1 27,1 25,3 28,8 49,5 46,1 52,8 2 8,2 7,1 9,4 14,1 10,8 17,5 3 6,1 4,9 7,3 13,5 10,0 17,1 4 6,0 4,8 7,2 10,1 6,8 13,5 5 5,5 4,3 6,6 11,3 7,7 14,8 6 3,4 2,4 4,4 3,6 1,3 6,0 7 3,7 2,5 4,9 5,4 2,1 8,7 8 2,5 1,3 3,6 3,8 0,3 7,4 Marini et al, 2005 9

Ictus relacionado con la FA en comparación con el ictus no relacionado con la FA: recurrencia Estudio poblacional: probabilidad de ictus recurrente (mortal y no mortal) 10 Probabilidad acumulativa de recurrencia (%) 8 6 4 2 0 con AF p=0,04 sin AF 0 2 4 6 8 10 12 Meses desde el acontecimiento Marini et al, 2005 10

Proporción de ictus atribuible a la FA aumenta con la edad Framingham Heart Study (N=5.070) 25 23,5% Riesgo atribuible a FA (%) 20 15 10 5 1,5% 2,8% p<0,01 9,9% 0 50 59 60 69 70 79 80 89 Edad (años) Nº acont. de ictus 92 213 192 75 Wolf et al, ictus 1991 11

Mayor prevalencia en varones y personas de edad avanzada: Estudios ATRIA y Rotterdam 20 Estudio ATRIA 1 Mujeres (n=7.795) Varones (n=10.179) Estudio ROTTERDAM 2 20 Mujeres (n=4.053) Varones (n=2.590) 15 15 Prevalencia, % 10 5 Prevalencia, % 10 5 0 <55 55 59 60 64 65 69 Edad (años) 70 74 75 79 80 84 85 0 55 59 60 64 65 69 70 74 Edad (años) 75 79 80 84 85 1, Go et al, JAMA 2001; 2, Heeringa et al, Eur Heart J 2006 12

Se prevé un aumento del número de pacientes con FA Número proyectado de personas con FA (millones) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Extrapolación EEUU* Basado en incidencia proyectada Basado en incidencia actual 2000 2010 2020 2030 2040 2050 Año *Asume que no habrá un nuevo incremento en la incidencia de FA ajustada a la edad (curva naranja con IC del 95%) ni un incremento continuado de la tasa de incidencia como se evidencia en 1980-2000 (curva amarilla) Miyasaka et al, Circulation 2006 13

Evaluación del riesgo de ictus en pacientes con FA: Resumen Múltiples factores de riesgo influyen en el riesgo global de ictus en pacientes con FA 1,2 Los factores de riesgo se han combinado en diferentes esquemas para ofrecer a los médicos una evaluación global del riesgo que apoye la elección del tratamiento 1,2 El esquema más habitualmente utilizado es CHADS 1 2 Los esquemas de estratificación del riesgo más recientes como CHA 2 DS 2 VASc sugieren que una mayor proporción de pacientes tiene un mayor riesgo 2 Más pacientes han de recibir tromboprofilaxis con un anticoagulante 1, Gedad et al, 2001; 2, Lip et al, 2010 15

Factores de riesgo que aumentan el riesgo de ictus en pacientes con FA Factores de riesgo adicionales Riesgo relativo Ictus o AIT previos 1 2,5 Edad avanzada 1 1,5 Hipertensión 2,0 Anomalías en la función del VI 1 * 2,5 Diabetes mellitus 1 1,7 Sexo femenino 2 2,5 # Vasculopatía 2 2,3 # *Evaluado por ecocardiografía; #odds ratio Los factores de riesgo en naranja no están incluidos en la puntuación de CHADS 2 1. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007; 2. Lip et al, 2010 16

Estratificación del riesgo CHADS 2 para la prevención del ictus en pacientes con FA ICC +1 Hipertensión +1 Edad >75 años +1 Diabetes mellitus +1 Ictus previo o AIT +2 Categoría de riesgo Punt. Bajo 0 Intermedio 1 Elevado 2 A cada uno de los factores de riesgo mencionados se asigna 1 ó 2 puntos El riesgo de ictus bajo, intermedio, elevado se determina con la puntuación acumulativa CHADS 2 no tiene en cuenta todos los factores de riesgo: el riesgo de ictus puede estar subestimado CHAD, siglas de CHF (ICC), Age (edad), Hypertension (hipertensión), Diabetes Gedad et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008 17

Correlación entre puntuación de CHADS 2 y tasa de ictus 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Tasa de ictus por 100 pacientes año sin tratamiento antitrombótico 0 0 1 2 3 4 5 6 Puntuación CHADS 2 Gage et al, 2001 18

Puntuación CHA 2 DS 2 -VASc: Mejora de la evaluación del riesgo de ictus en pacientes con FA Además de los factores de riesgo incluidos en CHADS 2, existen otros que influyen en el riesgo global de ictus de pacientes con FA La edad >75 no es una correlación de sí/no del riesgo de ictus El riesgo de ictus aumenta continuamente con la edad El sexo femenino se asocia a un mayor riesgo de ictus CHA 2 DS 2 VASc es una mejora del CHADS 2 CHA 2 DS 2 VASc considera la edad 65 74 y el sexo femenino como factores que contribuyen a un mayor riesgo Lip et al, 2010 19

Puntuación CHA 2 DS 2 -VASc: definición Factor de riesgo Puntos Insuficiencia cardíaca congestiva /disfunción del VI +1 Hipertensión +1 Edad 75 años +2 Diabetes mellitus +1 Ictus/AIT/TE +2 Vasculopatía (IM, placa aórtica, PAD)* +1 Edad 65 74 años +1 Categoría sexo (femenino) +1 Puntuación acumulativa puntuación: 0 = riesgo bajo; 1 = riesgo intermedio; 2 = riesgo elevado Rango 0 9 Lip et al, 2010 20

CHA 2 DS 2 -VASc en comparación con CHADS 2 y directrices Cohorte FA del Euro Heart Survey Pacientes con riesgo elevado de TE (%) 100 80 60 40 20 0 45% 48% 47% CHADS 2 -revisado ACC/AHA/ESC 2006 ACCP 2008 76% CHA 2 DS 2 -VASc Esquemas y directrices de estratificación del riesgo de ictus Lip et al, 2010 21

CHA 2 DS 2 VASc en comparación con CHADS 2 CHA 2 DS 2 -VASc puede tener ventajas frente a CHADS 2 y muestra: Una mejora moderada de la capacidad de predicción del riesgo tromboembólico Una reducción considerable de la proporción de los pacientes con riesgo intermedio Una identificación muy mejorada de los pacientes reales con riesgo bajo CHA 2 DS 2 -VASc indica que una mayor proporción de los pacientes (76% frente al 45%) presenta un mayor riesgo de tromboembolia y puede precisar un tratamiento anticoagulante CHA 2 DS 2 -VASc deberá ser validado Lip et al, 2010 22

Riesgo superior de ictus = riesgo superior de hemorragia Factor de riesgo de ictus Factor de riesgo de hemorragia relacionados con anticoagulantes Edad avanzada 1 3 Hipertensión no controlada 2 Historia de IM o CPI 2 Vasculopatía cerebral 1,2 Anemia 2 Historia de hemorragia 2 Insuficiencia renal 3 Uso concomitante de antiagregantes 2 1, Hylek et al, 1994; 2, Hughes et al, 2007; 3, Pisters et al, 2010 23

Hemorragia por 100 pacientes-año 14 12 10 8 6 4 2 0 El riesgo de hemorragia grave aumenta con la puntuación HAS-BLED (p=0,007) Cohorte FA del Euro Heart Survey 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Puntuación HAS-BLED Nº de pcs. 798 1,286 744 187 46 8 2 0 0 0 Nº de hemorr. 9 13 14 7 4 1 0 0 0 0 Pisters et al, 2010 24

Estrategias de control de la FA Tres objetivos: control de la frecuencia, control del ritmo y prevención del tromboembolismo 1 Control de la frecuencia Control de la velocidad anormal de la frecuencia cardíaca Control del ritmo Corrección de los trastornos del ritmo sinusal Control de frecuencia o ritmo? Las directrices consideran factores como: tipo de FA, edad, comorbilidades, síntomas y preferencias del paciente 1,2 AFFIRM, RACE: no se observan diferencias entre las dos estrategias en cuanto a resultados de mortalidad o morbilidad 3,4 Independientemente de si se emplea el control de frecuencia o el ritmo para controlar la FA, la clave reside en la prevención del tromboembolismo 1,5 1, Fuster et al, Circulation 2006; 2, National Collaborating Centre for Chronic Conditions, 2006; 3, Wyse et al, N Engl J Med 2002; 4, Van Gelder et al, N Engl J Med 2002; 5, Lip & Tse, Lancet 2007 26

AVK para la prevención del ictus en la FA: Resumen Mayor eficacia de los AVK frente a placebo 1 Reducción del 64% del riesgo de ictus frente a placebo/sin tratamiento en un metaanálisis de 6 ensayos 1 Mayor eficacia de los AVK que el tratamiento antiagregante 1,2 Reducción del 37% del riesgo de ictus frente al tratamiento antiagregante solo en un metaanálisis de 12 ensayos 1 Reducción significativa del riesgo de ictus frente a clopidogrel + AAS (ACTIVE W; RR=1,72, p=0,001) 2 Limitaciones de los AVK 3,4 Ventana terapéutica estrecha (INR 2 3) 2 Necesidad de controles de la coagulación y ajustes de dosis regulares No conseguir mantenerse dentro del rango terapéutico, incrementa el riesgo de ictus o acontecimientos hemorrágicos adversos Variabilidad inter e intrapaciente significativa en la respuesta a la dosis, debido a: Numerosas interacciones con comida y fármacos concomitantes Farmacología impredecible Comorbilidades Reticencia a prescribir AVK Especialmente en pacientes de edad avanzada, debido al elevado riesgo percibido de hemorragias frente a los posibles beneficios Miedo a hemorragias intracraneales, el acontecimiento hemorrágico más devastador 1, Hart et al, 2007; 2, Connolly et al, 2006; 3, Ansell et al, 2008; 4, Halperin, 2009 27

Prevención del ictus en la FA metaanálisis: AVK frente a placebo Estudio, año Reducción del riesgo relativo (IC del 95%) AFAASK I, 1989; 1990 SPAF I, 1991 BAATAF, 1991 CAFA, 1991 SPINAF, 1992 EAFT, 1993 Todos los ensayos (n=6) Hart et al, 2007 100% 50% 0 50% 100% Favorece AVK Favorece placebo 28

Prevención del ictus en la FA metaanálisis: AVK frente al tratamiento antiagregante Estudio, año Reducción del riesgo relativo (IC del 95%) AFAASK I, 1989; 1990 AFAASK II, 1998 ATAFS chino, 2006 EAFT, 1993 PATAF, 1999 SPAF II, 1994 Edad 75 años Edad >75 años Ensayos con ácido acetilsalicílico (n=8) SIFA, 1997 ACTIVE-W, 2006 NASPEAF, 2004 Cualquier ensayo con antiagregantes (n=11) Hart et al, 2007 100% 50% Favorece 0 50% Favorece 100% AVK antiagregantes 29

Los anticoagulantes reducen la tasa de ictus en la FA AVK frente a placebo (prevención primaria) AVK frente a placebo (prevención secundaria) 12 (1 año) 1 37 (1 año) 1 AVK frente a AAS (prevención secundaria) a 14 (1 año) 1 Tratamiento antihipertensivo frente a placebo 45 135 (5 años) 2 Número necesario para tratar y prevenir un ictus b a Se excluyó SPAFII del metaanálisis; b hemorrágico e isquémico 1, Hart et al, Ann Intern Med 1999; 2, Pearce et al, Am J hipertens 1998 30

Prevención del ictus en la FA: AVK frente al tratamiento antiagregante en ACTIVE W Riesgo acumulativo de ictus 0,05 Riesgo acumulativo 0,04 0,03 0,02 0,01 RR=1,72 (1,24 2,37), p=0,001 Clopidogrel+aspirina Tratamiento anticoagulante oral Número con riesgo 0 0 0,05 1,0 1,5 años Clopidogrel+aspirina 3.335 3.168 2.419 941 Anticoagulación oral 3.371 3.232 2.466 930 Connolly et al, 2006 31

Los AVK poseen una ventana terapéutica estrecha Odds ratio ajustadas a ictus isquémico y hemorragia intracraneal en relación con la intensidad de anticoagulación Odds ratio del acontecimiento 20 15 10 5 1 Ictus isquémico Los datos sobre riesgo de hemorragia e ictus apoyan la recomendación de un rango objetivo de INR estrecho de 2,0 3,0 Hemorragia intracraneal 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 Razón internacional normalizada Fuster et al, Circulation 2006 32

Recomendaciones: Directrices Recomendaciones de ACC/AHA/ESC 2006 Categoría de riesgo Bajo: sin factores de riesgo Intermedio: un factor de riesgo moderado Elevado: cualquier factor de riesgo elevado o más de 1 factor de riesgo moderado Factores de riesgo menos validados o más débiles Factores de riesgo moderados Tratamiento recomendado AAS, 81 325 mg al día AAS, 81 325 mg al día, o warfarina (INR 2,0 3,0, objetivo 2,5) warfarina (INR 2,0 3,0, objetivo 2,5)* Factores de riesgo elevados Sexo femenino Edad 75 años Ictus, AIT o embolismo previo Edad 65 74 años Hipertensión Estenosis mitral Arteriopatía coronaria Insuficiencia cardíaca Prótesis de válvula cardíaca* Tireotoxicosis FEVI 35% Diabetes mellitus Los factores de riesgo en naranja son los de CHADS 2 *En caso de válvula mecánica, INR objetivo >2,5 Fuster et al, 2006 33

Recomendaciones: Directrices ESC 2010 Camm et al, 2010 34

AVK: Limitaciones Ventana terapéutica estrecha (INR 2 3) Necesidad de controles de la coagulación y ajustes de dosis regulares No conseguir mantenerse dentro del rango terapéutico, incrementa el riesgo de ictus o acontecimientos hemorrágicos adversos Variabilidad inter e intrapaciente significativa en la respuesta a la dosis, debido a: Numerosas interacciones con comida y fármacos concomitantes Farmacología impredecible Comorbilidades Reticencia a prescribir AVK Especialmente en pacientes de edad avanzada, debido al elevado riesgo percibido de hemorragias frente a los posibles beneficios Miedo a hemorragias intracraneales, el acontecimiento hemorrágico más devastador Ansell et al, 2008; OgiVIie et al, 2010; Nieuwlaat et al, 2005, 2006, 2007 35

AVK: uso no conforme a las directrices en el estudio Euro Heart Tratamiento antitrombótico en el alta o visita final, en pacientes considerados elegibles/no elegibles para OAC conforme a las directrices ACC/AHA/ESC 100 Pacientes (%) 80 60 40 20 Sin antitrombótico Otro antitrombótico* Antiagregante # AVK + antiagregante AVK 0 No elegible (n=517) Elegible (n=4.736) *En ausencia de AVK y fármacos antiagregantes; # En ausencia de AVK Nieuwlaat et al, 2005 36

AVK: uso no conforme a las directrices en el estudio Euro Heart Tratamiento anticoagulante oral (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 58 59 64 61 62 1 2 3 4 5 6 Puntuación CHADS 2 *5,333 Pacientes con FA en 35 países 2003 2004, estudio EuroHeart Datos presentados, estimados a partir de la figura 2 en Nieuwlaat et al, 2006 Nieuwlaat et al, 2006 85 37

El no cumplimiento de las directrices se asocia a peores resultados: Estudio Euro Heart 15 12 Infratratamiento n=964 Cumplimiento de las directrices n=2,093 Sobretratamiento n=386 Pacientes (%) 9 6 3 0 Ictus CualquierTE Hemorragia grave Muerte CV, cualquier TE o hemorragia grave Acontecimientos en números absolutos Infratratamiento 21 43 14 78 Cumplimiento de las directrices 34 52 33 115 Sobretratamiento 5 18 17 49 Nieuwlaat et al, 2007 38

Factores que influyen en la infrautilización de AVK Las decisiones de prescribir AVK suelen estar basadas más en el riesgo percibido que en el beneficio percibido Falta de conocimientos del médico sobre ensayos clínicos y directrices Falta de consideración de las posibles contraindicaciones Edad avanzada Miedo a hemorragias Expectativa de poco cumplimiento Menor probabilidad de seguimiento por cardiólogo Patrones nacionales de la práctica clínica Gross et al, 2003; Deplanque et al, 2004; Deplanque et al, 2006 39

Anticoagulantes orales nuevos: Resumenes de los perfiles esperados Los nuevos anticoagulantes orales poseen una galénica previsible Pocas interacciones con alimentos o fármacos concomitantes El objetivo es un único factor de coagulación Ventana terapéutica amplia Sin necesidad de controles rutinarios de la coagulación Pueden utilizarse a dosis fijas Mejores perfiles de riesgo - beneficio Bauer, 2010; Weitz, 2010; Turpie, 2008 41

Diana de los anticoagulantes ORAL DIRECTO TF/VIIa PARENTERAL INDIRECTO Los AVK inhiben la síntesis hepática de varios factores de la coagulación Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban X VIIIa Va Xa IXa IX AT AT Fondaparinux HBPM II AT HNF Dabigatran AZD 0837 IIa Fibrinogen Fibrina Adaptado de Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008 42

Anticoagulantes orales nuevos: Beneficios esperados Pauta de dosificación simplificada, sin restricciones dietéticas, anticoagulación previsible y sin necesidad de control rutinario de la coagulación. Puede administrarse a dosis fijas Potencial reducido de interacciones con alimentos y fármacos Menor carga de trabajo Menor impacto en la vida cotidiana del paciente Mejor cumplimiento Reducción costes administrativos Calidad de Vida mejorada Mejor eficacia y seguridad Raghaven et al, 2009; Shantsila et al, 2008; Mueck et al, 2007, 2008a,b 43

Ensayos clínicos Fase III de anticoagulantes orales nuevos: Resumen Anticoagulantes orales Inhibidores directos de la trombina Estudio Dabigatran RE-LY 1-3 Inhibidores directos del Factor Xa Rivaroxaban ROCKET-AF 5 Apixaban ARISTOTLE 5 AVERROES 6 Edoxaban ENGAGE AF TIMI 48 7 RE-LY y AVERROES están finalizados, otros todavía se están llevando a cabo Los estudios anteriormente citados son ensayos aleatorizados en comparación con warfarina, excepto AVERROES, en el que se comparó apixaban con AAS en pacientes que no tomaban o no eran elegibles para AVK 1, Connolly et al, 2009; 2, Wallentin et al, 2009; 3, Oldgren et al, 2010; 4, Patel et al, 2010; 5, Lopez et al, 2010; 6, Eikelboom et al, 2010; 7, NCT00781391 44

Comparación de los ensayos clínicos de Fase III Fármaco de estudio Diseño Dosificación Control ROCKET AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3 AVERROES 4 ENGAGE AF 5,6 Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Apixaban Edoxaban A doble ciego no inferioridad 20 mg od (15 mg od*) * en pacientes con trastorno renal moderado (aclaramiento de la creatinina 30 49 ml/min) a doble ciego warfarina (INR 2 3) AVK en abierto no inferioridad 110 mg bid 150 mg bid abierto warfarina (INR 2 3) Ciego para dosis de dabigatran A doble ciego no inferioridad 5 mg bid (2,5 mg bid**) A doble ciego de superioridad 5 mg bid (2,5 mg bid**) ** Pacientes que cumplen cualquiera de los dos criterios siguientes al principio del estudio: Edad 80 años Peso corporal 60 kg Creatinina sérica 1,5mg/dl (133 µmol/l) a doble ciego warfarina (INR 2 3) a doble ciego AAS A doble ciego no inferioridad 30 mg od 60 mg od a doble ciego warfarina (INR 2 3) Nº de pacientes 14.269 18.113 18.206 5.600 20.500 1, Patel et al, 2010; 2, Connolly et al, 2009; 3, Lopes et al, 2010; 4, Eikelboom et al, 2010; 5, http://www,clinicaltrials,gov NCT00781391; 6, www,timi,org 45

ROCKET AF 1,2 RE-LY 3,4 ARISTOTLE 5 AVERROES 6 ENGAGE-AF 7,8 Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Apixaban Edoxaban Puntuación CHADS 2 : 0/1: <1% 2: 13% 3: 86% Puntuación CHADS 2 : 0/1: 32% (0<3%) 2: 36% 3: 32% Desconocida Desconocida todos CHADS 2 2 FA no valvular FA no valvular FA no valvular FA no valvular FA no valvular ictus /IT o embolismo sistémico previos O al menos 2 de los siguientes*: ICC o FEVI 35% Hipertensión Edad 75 años Diabetes mellitus Comparación de los ensayos clínicos Fase III: criterios de inclusión y al menos 1 de los siguientes: Ictus /AIT o embolismo sistémico previos ICC sintomática o FEVI 40% Edad 75 años Edad 65 años y uno de los siguientes: (i) Diabetes mellitus (ii) CP(iii) hipertensión y al menos 1 de los siguientes: Ictus /AIT o embolismo sistémico previos Edad 75 años ICC o FEVI sintomáticos 40% Diabetes mellitus hipertensión con necesidad de Tx farmacológico y al menos 1 de los siguientes: Ictus /AIT previos Edad 75 años ICC clase NYHA 2 o FEVI 35% Diabetes mellitus Hipertensión en tratamiento PAD documentada *En ROCKET AF, la proporción de pacientes incluidos con sólo 2 factores de riesgo alcanzó un 10% de la población global; todos los pacientes posteriores debían presentar al menos 3 factores de riesgo o historia de ictus, AIT o embolismo sistémico 1, Patel et al, 2010; 2, Hacke et al, 2010; 3, Connolly et al; 4, 2009 & Olgren et al, 2009; 5, Lopes et al, 2010; 6, Eikelboom et al, 2010; 7, http://www,clinicaltrials,gov 8, NCT00781391; www,timi,org 46

Comparación de los ensayos clínicos de Fase III: variables de valoración del estudio ROCKET-AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3 AVERROES 4 ENGAGE-AF 5,6 Fármaco Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Apixaban Edoxaban Variables principales de eficacia Ictus y embolismo sistémico Ictus y embolismo sistémico Ictus y embolismo sistémico Ictus y embolismo sistémico Ictus y embolismo sistémico Variables principales de seguridad Combinación de hemorragia grave y hemorragia no grave clínicamente relevante Hemorragia grave Hemorragia grave Hemorragia grave Hemorragia grave Hemorragia grave Definición Hemorragia clínicamente manifiesta asociada a cualquiera de los siguientes: Descenso del nivel de Hb en 2 g/dl Transfusión de 2 U de glóbulos rojos o sangre completa Hemorragia mortal Hemorragia en órgano crítico Reducción del nivel de Hb en al menos 20 g/l Transfusión de al menos 2 U de sangre Hemorragia sintomática en órgano crítico Hemorragia mortal Hemorragia aguda o subaguda, clínicamente manifiesta con 1 de los siguientes: Descenso del nivel de HB de 2 g/dl durante un periodo de 24 h Transfusión de 2 U de glóbulos rojos Hemorragia mortal Hemorragia en órgano crítico Hemorragia aguda o subaguda, clínicamente manifiesta con 1 de los siguientes Descenso del nivel de HB de 2 g/dl durante un periodo de 24 h Transfusión de 2 U de glóbulos rojos Hemorragia mortal Hemorragia en órgano crítico Hemorragia clínicamente manifiesta con cualquiera de los siguientes: Descenso del nivel de HB de 2 g/dl Transfusión de 2 U de glóbulos rojos o sangre completa Hemorragia mortal Hemorragia en órgano crítico 1, Patel et al, 2010; 2, Connolly et al, 2010; 3, Lopes et al, 2010; 4, Eikelboom et al, 2010; 5, http://www,clinicaltrials,gov 6, NCT00781391; www,timi,org 47

RE-LY: Dabigatran frente a warfarina Estudio aleatorizado, Fase III, simple ciego, control activo y grupos paralelos FA no valvular más al menos 1 factor de riesgo adicional* N=18,113 R Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid en abierto warfarina (Rango INR objetivo 2 3) fin del tratamiento Seguimiento Criterio principal de eficacia: Combinación de ictus por cualquier causa y ES Criterio principal de seguridad: Hemorragia grave Excluye: Pacientes con trastornos renales graves (aclaramiento de la creatinina estimado 30 ml/min) Ictus o AIT previos, NYHA clase II FC, FEVI <40%, edad 75 años, edad 65 con historia de coronariopatía, hipertensión o diabetes mellitus Connolly et al, 2009 49

RE-LY: Resultados 4,0 Dabigatran 110 mg bid Tasa anual de acontecimientos (%) 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 1,5 1,1 1,7 2,7 3,1 3,4 0,23 Dabigatran 150 mg bid Warfarina INR 2 3 0,74 0,3 0,0 Ictus o embolismo sistémico Hemorragia grave Hemorragia intracraneal Connolly et al, 2009 50

RE-LY: Resultados Dabigatran 110 mg bid Eficacia no inferior a la warfarina en la prevención de ictus/es (p<0,001 de no inferioridad) Tasa significativamente inferior de hemorragia grave frente a warfarina (p=0,003) Dabigatran 150 mg bid Superior a warfarina en la prevención de ictus/es (p<0,001 de superioridad) Tasa similar de hemorragia grave a la de la warfarina (p=0,31) Ambas dosis de dabigatran: Tasas significativamente inferiores de HIC frente a warfarina (p<0,001 para ambas comparaciones) Connolly et al, 2009 51

%/año 6 5 4 3 2 RE-LY: Riesgo de ictus y de hemorragia grave conforme a la puntuación CHADS 2 Ictus y embolismo sistémico 1 0 CHADS 2 Nº de pcs. 6 5 5 102 153 139 69 39 8 0 1 2 3 4 5 6 452 5323 6455 3654 1619 524 85 Hemorragia grave 4 3 2 1 0 CHADS 2 15 235 364 263 149 60 8 0 1 2 3 4 5 6 Olgren et al, 2009 52

RE-LY: Otros resultados observados En comparación con warfarina, dabigatran también se asoció a: Tasas superiores de IM 110 mg bid: 0,7%/año frente al 0,5%/año (RR 1,35, p=0,07) 150 mg bid: 0,7%/año frente al 0,5% año (RR 1,38, p=0,048) Tasa superior de hemorragia GI mayor 150 mg bid: 1,5%/año frente al 1,0%/año (RR 1,50, p<0,001) Tasa superior de dispepsia 110 mg bid: 11,8% frente al 5,8%; p<0,001 150 mg bid: 11,3% frente al 5,8%; p<0,001 Tasas superiores de interrupción del tratamiento A 1 año: 14,5% con 110 mg bid; 15,5% con 150 mg bid; 10,2% con warfarina A los 2 años: 20,7% con 110 mg bid; 21,2% con 150 mg bid; 16,6% con warfarina Connolly et al, 2009 53

ROCKET AF: Rivaroxaban frente a warfarina Ensayo aleatorizado Fase III, a doble ciego, con doble enmascaramiento, dirigido por número de eventos FA no valvular más historia de ictus, AIT o ES fuera del SNC o 2* de los siguientes factores de riesgo: Insuficiencia cardíaca Hipertensión Edad 75 años Diabetes mellitus N=14,269 R Mes 0 Rivaroxaban 20 mg od CrCl 30 49 ml/min: Rivaroxaban 15 mg od INR objetivo de warfarina 2,5 (rango 2 3) ~Mes 12 32 # End of estudio Mes 13 33 Seguimiento *Tras un 10% de inclusión con 2 factores de riesgo, los siguientes pacientes debían presentar 3 factores de riesgo o ictus/ait previos o ES fuera del SNC # Al tratarse de un estudio en función de los acontecimientos, la duración del tratamiento varía para cada paciente. Se espera que el ensayo se prolongue alrededor de 42 meses Patel et al, 2010 55

ROCKET AF: Principales criterios de inclusión/exclusión Principales criterios de inclusión Edad 18 años con FA documentada y Riesgo de futuros ictus, con historia de ictus/ait, embolismo sistémico o 2 de los siguientes: Insuficiencia cardiaca congestiva o fracción de eyección ventricular izquierda 35% Hipertensión Edad 75 años Diabetes mellitus Principales criterios de exclusión Válvulopatía (NO incluida en anteriores estudios sobre el tratamiento con AVK controlados con placebo ) FA transitoria causada por trastorno reversible Riesgo hemorrágico excesivo Cardioversión programada Patel et al, 2010 56

ROCKET AF: Criterios de valoración del estudio Criterio principal de eficacia: combinación de ictus por cualquier causa y ES fuera del SNC Criterio principal de seguridad: combinación de hemorragias grave y hemorragias no graves clínicamente relevantes Hemorragia grave Resultado mortal Implicación de una zona crítica Descenso de Hb 2 g/dl o necesidad de transfusión de 2 unidades de glóbulos rojos o sangre completa (hemorragia clínicamente manifiesta) Hemorragia no grave, clínicamente relevante Hemorragia manifiesta que no llega a cumplir los criterios de una hemorragia grave PERO asociada a intervención clínica, consulta no programada con el médico, interrupción transitoria del fármaco de estudio, dolores o trastorno en las actividades de la vida cotidiana Patel et al, 2010 57

ROCKET AF: Características al inicio del estudio Total # Pacientes aleatorizados (n) 14.269 Diagnóstico de FA en el último año (%) 26 Uso de AAS antes de la aleatorización(%) 38 Uso de AVK antes de la selección (%) 62 Aclaramiento de la creatinina (%) 30 49 ml/min 21 50 79 ml/min 46 80 ml/min 33 # Grupos de rivaroxaban y warfarina combinados. Estos datos se basan en un análisis ciego de base de datos, realizado durante el estudio. Las cifras referidas pueden cambiar después de levantar el ciego. Hacke et al, 2010 58

ROCKET AF: Demografía de los pacientes al inicio del estudio: en comparación con los restantes ensayos controlados con AVK Puntuación CHADS 2 (%) ROCKET AF 1 RE-LY 2 ACTIVE W 3 AMADEUS 4 SPORTIF V 5 0 1 <1 32 N/A 41 25 2 13 36 N/A 32 31 3 86 32 N/A 27 44 Puntuación media 3 2 2 2 2 CHADS 2 Factores de riesgo (%) ICC o FEVI 35% 63 32 30 23 39 Hipertensión 90 79 82 77 81 Edad 75 años 44 31 42 Diabetes mellitus 40 23 21 10* 19 # Ictus, AIT o ES fuera del SNC previos 55 20 15 24 18 *Diabetes mellitus y edad de 65 75 años; # Diabetes mellitus y edad 65 años 1, Hacke et al, 2010; 2, Connolly et al, 2009; 3, ACTIVE Writing Group of ACTIVE Investigators, 2006; 4, Amadeus Investigators, 2008; 5, Albers et al, 2005 59

ROCKET AF: Características de la población de pacientes La población de pacientes del estudio ROCKET AF integra pacientes con las típicas FA observadas en la práctica clínica que son las con mayor necesidad de anticoagulación Incluye una mayor proporción n de pacientes con una clara indicación de anticoagulación n orales en comparación n con otros ensayos contemporáneos controlados con AVK (RE-LY, ACTIVE W, AMADEUS, SPORTIF V) 1 4 Más de la mitad de los pacientes sufrieron con anterioridad ictus, AIT o embolismo sistémico fuera del SNC 5 Por lo tanto, ROCKET AF será el primer estudio en evaluar comprensiblemente un anticoagulante oral nuevo para la prevención secundaria de ictus y tromboembolismo Muchos de los factores de riesgo de hemorragia relacionados con anticoagulantes son idénticos a los del ictus 6 8 ROCKET AF permitirá una evaluación n completa del perfil de riesgo- beneficio en una población n de pacientes relevante 1, Connolly et al, 2009; 2, ACTIVE Writing Group of ACTIVE Investigators, 2006; 3, Amadeus Investigators, 2008; 4, Albers et al, 2005; 5, Hacke et al, 2010; 6, Hughes et al, 2007; 7, Hylek et al, 2007; 8, Kakar et al, 2006 60

ROCKET AF: Presentaciones programadas 61

Rivaroxaban en la FA: Resumen Rivaroxaban es un inhibidor del Factor Xa administrado una vez al día Al igual que otros anticoagulantes orales nuevos, cabe esperar que rivaroxaban ofrezca un mejor perfil de beneficio-riesgo en comparación con AVK El ensayo ROCKET AF de Fase III emplea un diseño de estudio estándar (a doble ciego, de doble simulación) La mayoría de los pacientes incluidos precisa anticoagulación Ha estudiado proactivamente una dosis inferior en pacientes con insuficiencia renal moderada Rivaroxaban se administra a una dosis fija de una vez al día sin necesidad de controles rutinarios de coagulación El programa de desarrollo clínico del rivaroxaban es el más amplio entre los anticoagulantes orales nuevos Dosificación optimizada para cada indicación Experiencia clínica amplia en muchas indicaciones diferentes 62

Trial Results Kenneth W. Mahaffey, MD on Behalf of the ROCKET AF Investigators

No. at risk: Cumulative event rate (%) 6 5 4 3 2 1 Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

Primary Safety Outcomes Rivaroxaban Warfarin Event Rate Event Rate HR (95% CI) P- value Major and non-major Clinically Relevant 14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442 Major 3.60 3.45 1.04 (0.90, 1.20) 0.576 Non-major Clinically Relevant 11.80 11.37 1.04 (0.96, 1.13) 0.345 Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Summary Efficacy: Rivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-cns embolism. Rivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug. Safety: Similar rates of bleeding and adverse events. Less ICH and fatal bleeding with rivaroxaban. Conclusion: Rivaroxaban is a proven alternative to warfarin for moderate or high risk patients with AF.

Muchas Gracias