Avances terapéuticos Actualmente, la mejor estrategia es optimizar el poder bactericida de los antibióticos y en algunos casos reducir la respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo mediante el uso de corticosteroides. Dres. Diederik van de Beek, Matthijs C Brouwer, Guy E Thwaites, Allan R Tunkel. Introducción La meningitis bacteriana (MB) es una enfermedad infecciosa que pone en peligro la vida y cuya epidemiología ha cambiado notablemente desde la introducción de las vacunas conjugadas. Sin embargo, la enfermedad continúa causando gran morbilidad y mortalidad. La administración precoz de antibióticos salva vidas pero la emergencia global de bacterias multirresistentes amenaza la efectividad de muchos antibióticos baratos y ampliamente disponibles. El papel de las terapias antiinflamatorias complementarias es incierto, en especial en el contexto de los países de bajos ingresos. Por estas razones, la MB es un desafío terapéutico constante. Tratamiento antibiótico empírico inicial La sospecha clínica precoz de MB y la inmediata administración de antibióticos es importante para aumentar la supervivencia y reducir la morbilidad. En un estudio prospectivo de 156 pacientes con meningitis neumocócica internados en una unidad de terapia intensiva, el retraso en la iniciación de los antibióticos de más de 3 días desde el arribo al hospital se asoció con mayor mortalidad a los 3 meses. La administración empírica de antibióticos para el tratamiento de la MB depende de la epidemiología local, la edad del paciente y la presencia de enfermedades subyacentes o factores de riesgo específicos. Listeria monocytogenes se destaca por su resistencia a las cefalosporinas. La amoxicilina o la ampicilina son efectivas contra Listeria spp y pueden prescribirse en pacientes
inmunosuprimidos con meningitis que están en riesgo de infección, incluyendo las embarazadas y los >50 años. Optimización de la liberación y efectividad de los antibióticos La optimización de la liberación y la efectividad de los antibióticos son dos desafíos terapéuticos muy importantes para la MB. El éxito del tratamiento depende en parte del pasaje a través de la barrera hematoencefálica y de la medida en que la integridad de dicha barrera está interrumpida por la inflamación y el espectro, el costo, la lipofilia, la capacidad de unirse a las proteínas y la interacción con la bomba de eflujo de los antibióticos. Sin embargo, la eficacia también depende de la concentración de antibióticos en el LCR y su actividad bactericida contra la bacteria causal. Por ejemplo, aunque los antibióticos β lactámicos penetran muy poco en el LCR pueden alcanzar concentraciones bactericidas muy efectivas mediante la administración de dosis sistémicas elevadas y frecuentes, las cuales suelen ser bien toleradas. En cuanto a los aminoglucósidos, su toxicidad hace difícil aumentar las dosis, de modo que para alcanzar concentraciones efectivas en el LCR podrían ser necesarias las vías entratecal o intraventricular, aunque faltan datos que avalen su seguridad y eficacia. En los niños pequeños con MB por Gram negativos, la vía intratecal consiguió concentraciones elevadas de aminoglucósidos en el LCR pero un estudio controlado y no aleatorizado de gentamicina intratecal versus intravenosa en 117 niños con MB Gram negativa no mostró beneficios clínicos. Por otra parte, en un estudio controlado y aleatorizado de gentamicina intraventricular versus gentamicina sistémica, los investigadores informaron una tasa de mortalidad sustancialmente mayor en los pacientes que recibieron gentamicina intraventricular (43% vs. 13%). El mayor conocimiento de la relación entre la concentración del antibiótico en el LCR y su eficacia podría mejorar los resultados clínicos. Hace casi 60 años, Eagle y col. comprobaron que la penicilina mata las bacterias con más eficacia cuando es administrada en forma continua que con la administración en bolo; el mejor predictor del éxito terapéutico fue el
lapso en que las concentraciones se mantuvieron por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Algunos estudios han investigado si las infusiones continuas de antibióticos mejoran los resultados en los pacientes con MB. Un estudio de 723 niños africanos con MB, asignados al azar para recibir en un primer tratamiento cefotaxima en bolo o en infusión continua durante 25 horas, mostró un posible beneficio de la infusión continua de cefotaxima, pero la vía de administración de ese antibiótico no modificó significativamente la proporción de niños que murió o que quedó gravemente discapacitado al alta hospitalaria. Sin embargo, un análisis planificado de subgrupo mostró que los niños con meningitis neumocócica tratados con infusión continua de cefotaxima tuvieron una posibilidad significativamente inferior de morir o de quedar con secuelas que aquellos tratados con cefotaxima en bolo. Antibióticos contra organismos específicos Una vez que la cepa del patógeno bacteriano fue identificada en el LCR mediante la tinción de Gram o fue aislada y probada su sensibilidad a los antimicrobianos, el tratamiento antibiótico puede ser modificado para optimizar el tratamiento. Streptococcus pneumonia El tratamiento de la meningitis neumocócica ha variado con la emergencia de cepas con menor sensibilidad a la penicilina; en algunas regiones de EE. UU. la prevalencia de MB por este tipo de cepas pasó del 25% al 50%, y aún más en muchos otros países. La resistencia a la penicilina es un marcador de menor sensibilidad a otros antibióticos lo cual, en pacientes con meningitis neumocócica, podría provocar fallas terapéuticas. En las zonas con resistencia a las cefalosporinas, el tratamiento empírico de la meningitis neumocócica es la vancomicina combinada con cefotaxima o ceftriaxona, dependiendo del antibiograma. Aunque las tasas de meningitis neumocócica han disminuido desde la introducción de la vacuna conjugada neumocócica heptavalente, el número de pacientes con meningitis causada por serotipos no cubiertos por la vacuna incluyendo las cepas resistentes ha aumentado. Los serotipos no incluidos en la vacuna son en general más sensibles a los antibióticos que los serotipos que la componen, excepto el serotipo 19A.
Las dosis adecuadas de vancomicina son importantes para alcanzar concentraciones apropiadas en el LCR porque el uso concomitante de dexametasona complementaria podría reducir la penetración de la vancomicina en el LCR. En un estudio de 14 pacientes con MB que recibieron dexametasona como tratamiento complementario, la administración de vancomicina (dosis de carga: 15 mg/kg, seguida de una infusión continua de 60 mg/kg/día) logró una adecuada concentración de vancomicina en el LCR (media: 7,9 μg/ml). Aunque son pocos los datos clínicos que se poseen sobre la eficacia de la rifampicina en los pacientes con meningitis neumocócica, cuando se está ante la posibilidad de que el paciente esté infectado por cepas altamente resistentes a la penicilina o las cefalosporinas, algunos especialistas la utilizan combinada con cefalosporinas de tercera generación, con o sin vancomicina. Una vez que se conoce la CIM de penicilina y cefalosporina de tercera generación, el tratamiento puede ser modificado. El Clinical and Laboratory Standards Institute ha redefinido los puntos de corte para la sensibilidad a la penicilina in vitro de los aislados neumocócicos en: sensibles (CIM 0,06 μg/ml) o resistentes (CIM 0,12 μg/ml); para las cepas resistentes a la penicilina, el tratamiento depende del grado de sensibilidad in vitro de las cefalosporinas de tercera generación. Neisseria meningitidis El tratamiento actualmente recomendado para la meningitis meningocócica es la penicilina G, la amoxicilina o la ampicilina. Sin embargo, en muchos países se han identificado cepas de mingococos con menor sensibilidad a la penicilina. En un estudio español, los investigadores informaron un aumento de la prevalencia de las cepas de meningococos con menor sensibilidad a la penicilina, de 9,1% en 1986 a 71,4% en 1997. Por el contrario, en EE. UU. y África subsahariana se ha hallado una sensibilidad intermedia a la penicilina de los aislados meningocócicos (CIM >0,1 μg/ml) (3 4% y 2% respectivamente). En algunos estudios en niños con meningitis meningocócica se halló una asociación entre la menor sensibilidad a la penicilina y el mayor riesgo de muerte o secuela neurológica. Por lo tanto, los pacientes con meningitis meningocócica deben ser tratados empíricamente con
una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona) hasta contar con los resultados de las pruebas de sensibilidad. También se ha informado una elevada resistencia al cloramfenicol (CIM 64 μg/ml), pero en la mayoría de los países la incidencia es baja. Por otra parte, se ha hallado resistencia a la ciprofloxacina en algunas regiones de EE. UU. lo que ha afectado las recomendaciones para la hemoprofilaxis. Durante las epidemias de meningitis meningocócica en los países de bajos recursos es suficiente una inyección intramuscular de cloramfenicol de acción prolongada como así una inyección de ceftriaxona. Listeria monocytogenes El tratamiento de elección de la meningitis por Listeria es la amoxicilina, la ampicilina o la penicilina G. Algunos especialistas han recomendado el agregado de un aminoglucósido debido a su poder bactericida in vitro y sinérgico in vivo, en modelos animales. No se ha hecho ningún estudio para comparar la amoxicilina o la ampicilina solas versus la amoxicilina o la amoxicilina combinadas con gentamicina, aunque hay datos clínicos retrospectivos que indican que el agregado de gentamicina puede reducir la mortalidad. Por el contario, en una cohorte de 118 pacientes con listeriosis, el grupo tratado con aminoglucósidos aumentó las tasas de daño renal y de mortalidad. Trimetoprimasulfametoxazol es un tratamiento alternativo en los pacientes alérgicos o que no toleran la penicilina. En un estudio retrospectivo, el tratamiento con un aminoglucósido más ampicilina menos fallas en respuesta al antibiótico y menos secuelas neurológicas que la combinación de ampicilina más un aminoglucósido. Streptococcus agalactiae El abordaje clásico para el tratamiento de la meningitis causada por estreptococos del grupo B es la amoxicilina, la ampicilina o la penicilina G combinadas con un aminoglucósido. La vancomicina y las cefalosporinas de tercera generación son alternativas. Algunos grupos de estreptococos B son menos sensibles a la penicilina (CIM 0,12 1,0 μg/ml) que otros; no está claro cuál es el régimen óptimo para esos aislados de menor sensibilidad mientras que aun no se ha establecido la eficacia de las cefalosporinas de tercera generación en pacientes infectados con esas cepas.
Haemophilus influenzae Desde la emergencia de cepas de H. influenzae resistentes al cloramfenicol, el tratamiento estándar se basa en las cefalosporinas de tercera generación, las cuales son más eficaces que las cefalosporinas de segunda generación (por ej., la cefuroxima) y el cloramfenicol, aun en pacientes con meningitis causada por H. influenzae tipo b causada por cepas sensibles al cloramfenicol. La tasa de aislamiento de cepas productoras de β-lactamasa en todo el mundo es 15% en el Reino Unido, 26% en EE. UU., 31% en Francia y, 42% en España), con tasas más elevadas (42%) para las cepas no tipificables en EE. UU. la resistencia al cloramfenicol también es un problema en los países de bajos recursos, donde el fármaco suele ser utilizado como tratamiento de la MB de primera línea. En Japón, la prevalencia de meningitis por H. influenzae resistente a la ampicilina β-lactamasa negativa ha aumentado rápidamente del 6% en 2000 al 35% en 2004; muchas de esas cepas también son resistentes a las cefalosporinas. Bacilos aeróbicos Gram-negativos La emergencia de bacilos Gram negativos resistentes a múltiples fármacos es alarmante, en especial en los pacientes con MB asociada a la atención de la salud. La resistencia a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y a los carbapenems ha reducido las opciones de antibióticos disponibles. Los brotes de meningitis causados por cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasa de espectro extendido que aparecen en las guardias neonatales pueden ser difíciles de controlar. Para la meningitis por Acinetobacter baumannii, los antibióticos más comúnmente utilizados son la gentamicina o la amicacina por vía intraventricular o intratecal. Si el organismo es resistente a los carbapenems se puede indicar colistina (como colistimetato sódico) o polimixina B, por vía intravenosa, pero también pueden administrarse por vía intratecal o intraventricular.
Staphylococcus aureus La meningitis por S. aureus ocurre principalmente después de procedimientos neuroquirúrgicos o de la colocación de dispositivos de derivación del LCR. El tratamiento depende de la prevalencia local de S. aureus resistente a la meticilina. Para el tratamiento de la enfermedad por S. aureus grave, las penicilinas antiestafilocócicas son más efectivas que la vancomicina, pero ésta puede estar indicada como tratamiento empírico hasta obtener los resultados del antibiograma. Duración del tratamiento antibiótico Los ambiticos requieren suficiente tiempo para matar a todas las bacterias y evitar la recurrencia de la enfermedad, pero el lapso es muy variado y depende de la bacteria causante, la gravedad de la enfermedad y el agente antimicrobiano utilizado. La enfermedad meningocócica no complicada puede ser tratada efectivamente con una dosis intramuscular de ceftriaxona, o cloramfenicol en vehículo graso, ambos recomendados por la OMS para la meningitis meningocócica epidémica de África. Para los pacientes <24 años en situaciones no epidémicas, o si la fiebre, el coma o las convulsiones permanecen más de 24 horas, la OMS recomienda al menos 5 días de tratamiento. Varios trabajos de países en desarrollo no han hallado diferencia en los resultados con el uso de tratamientos más prolongados. Sin embargo, muchos expertos de países de ingresos elevados recomiendan al menos 7 días de tratamiento para la meningitis por Haemophylus y meningococo y 10 14 días para la meningitis neumocócica. Antibióticos nuevos para la meningitis La creciente prevalencia de meningitis causada por bacterias resistentes ha motivado la búsqueda de nuevos antibióticos, aunque los estudios al respecto son limitados porque los datos han sido extrapolados de estudios experimentales en animales. En el presente artículo, los autores solo comentan los antibióticos que han sido evaluados para ser usados en la MB.
Cefepima Artículo: La cefalosporina de cuarta generación cefepima tiene un amplio espectro y mayor estabilidad contra las β-lactamasas incluyendo a las que son producidas por Pseudomonas aeruginosa que los agentes de las generaciones anteriores (ceftriaxona, cefotaxima). Los hallazgos de los modelos experimentales de meningitis y algunos estudios en seres humanos indicaron que la cefepima puede tener mejor actividad en el LCR que la ceftriaxona, incluyendo su actividad contra S. pneumoniae resistente a la penicilina. Sin embargo, un estudio en 345 niños halló que cefepima tiene una eficacia similar a la cefotaxima y la ceftriaxona. La guía de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda a la cefepima como agente de segunda línea para el tratamiento de la meningitis por H. influenzae, y a la cefepima o la ceftazidima como tratamiento empírico de primera línea para los pacientes con meningitis posneuroquirúrgica. Carbapenems Entre los β-lactámicos, los carbapenems poseen el rango de actividad in vitro más amplio contra las bacterias Gram positivas y negativas. En los seres humanos se ha comprobado que el meropemem tiene mejor penetración en el LCR que el imipenem y el doripenem. En 4 estudios controlados de 448 niños y 58 adultos, el meropenem tuvo una eficacia y seguridad similar a las de la cefotaxima o la ceftriaxona, convirtiéndolo en el carbapenem de primera elección para la MB. Pero en la actualidad hay mayor prevalencia de Enterobactriaceae resistentes a los carbapenems por la aparición de ß lactamasas nuevas con actividad hidrolízante directa contra los carbapenems. Fluoroquinolonas Las fluoroquinolonas gatifloxacina y moxifloxacina penetran bien en el LCR y tienen mayor actividad in vitro que sus antecesoras (ciprofloxacina). Aunque un estudio controlado haló que la trovafloxacina tiene una efectividad similar a la ceftriaxona asociada o no a la vancomicina, no hay estudios clínicos en seres humanos que avalen el uso de la trovafloxacina o la gatifloxacina en la meningitis infantil. La trovafloxacina y la gatifloxacina se han asociado a hepatotoxicidad grave y disglucemia, respectivamente y su venta fue suspendida en muchos mercados. Para la meningitis por
cepas de S. penumoniae resistentes a la penicilina y a las cefalosporinas de tercera generación, el IDSA recomienda la moxifloxacina como una alternativa a las cefalosporinas de tercera generación, combinada con vancomicina, aunque algunos expertos recomiendan que este agente no sea utilizado solo sino combinado con otro fármaco (vancomicina o cefalosporina de tercera generación), debido a la falta de datos clínicos que avalen su uso. Daptomicina La daptomicina es un lipopéptido cíclico con actividad solamente contra las bacterias Gram positivas. Aunque tiene una mala penetración en el LCR, los modelos experimentales indican que alcanza concentraciones bactericidas contra la mayoría de los organismos sensibles; también puede tener mayor actividad bactericida que la vancomicina contra las bacterias resistentes a los β-lactámicos. Para los seres humanos solo se tienen los datos provenientes de los casos de meningitis publicados, en los que se administró exitosamente en dosis de 6 12 mg/kg, 1 vez/día, usualmente combinada con rifampicina para la meningitis causada por S. aureus meticilina resistente y Enterococcus spp resistente a la vancomicina. Linezolida La linezolida es una oxazolidinona que actúa solamente contra las bacterias Gram positivas. Nunca ha sido evaluada en estudios controlados de pacientes con MB, aunque se han publicado algunos casos. Penetra bien en el LCR y se ha informado una tasa de curación del 90%. Su penetración en el LCR es variable y el 50% de los pacientes tratado con dosis estándar de 600 mg cada 12 horas podría alcanzar concentraciones terapéuticas en el LCR. Tigeciclina La tigeciclina es un antibiótico glicíclina activo contra muchas bacterias Gram negativas y Gram positivas pero los datos para la MB son limitados y no concluyentes. Tratamiento complementario con dexametasona En modelos experimentales animales se ha demostrado que la dexametasona puede reducir el componente inflamatorio del espacio subaracnoideo observado en los casos más graves. Los primeros estudios mostraron que la dexametasona reduce el riesgo de sordera en los
niños con meningitis por H. influenzae tipo b. La obtención de otros datos ha extendido un posible beneficio a los niños con MB por S. pneumoniae, administrada antes o junto con la primera dosis del antibiótico. Pero estudios en niños de Malawe y de países sudamericanos no confirmaron este beneficio. Una revisión de Cochrane de 2010 halló que la dexametasona complementaria no mejoró la tasa de mortalidad infantil pero disminuyó la pérdida de la audición, de un 20% en el grupo control al 15% en el grupo en estudio. Ninguno de los trabajos de la revisión incluyò niños <1año (meningitis neonatal) y un estudio aleatorizado no controlado con placebo no mostró beneficio de la dexametasona en los neonatos. En un estudio controlado europeo realizado en adultos, la administración de dexamentasona antes o después de la primera dosis de antibiótico mejoró los resultados (15% vs. 25%) y redujo la mortalidad (7% vs. 15%); este efecto fue más evidente en los pacientes con meningitis neumocócica (disminución de la mortalidad del 34% al 14%). Estudios realizados en Malawe y Japón no comprobaron estos beneficios pero en Japón hubo una mayor supervivencia de los pacientes con MB confirmada bacteriológicamente. Otros estudios y metaanálisis han hallado resultados bastante similares. Las guías recomiendan a la dexametasona como tratamiento complementario de los pacientes con MB adquirida en la comunidad, ya sea presuntiva o confirmada, pero solamente en los países de altos ingresos. El tratamiento con dexametasona debe hacerse 4 días antes de la primera dosis del antibiótico (niños: 0,6 mg/kg/día, intravenosa; adultos: 10 mg c/6 horas intravenosa). Si se comprueba que el paciente no tiene una MB o si la bacteria aislada no es H. influenzae o S. pneumoniae, entonces debe suspenderse el corticosteroide, concepto que no es aceptado por algunos expertos. En Alemania este tratamiento está muy difundido para los pacientes con MB sin resultados adversos por el tratamiento. En Holanda, el tratamiento del 92% de los episodios de meningitis entre 2006 2009 disminuyó la mortalidad del 30% al 20%. No se ha comprobado que la dexametasona empeore los trastornos cognitivos que puede dejar la MB.
Una complicación potencial de la dexametasona en la meningitis neumocócica es la aparición de trombosis cerebral tardía (7-19 días después de la internación en pacientes con excelente recuperación inicial) pero no ha sido confirmado definitivamente. Los estudios publicados hasta el momento no dan respuesta a dos interrogantes importantes: si la dexametasona es efectiva después de la primera dosis de antibiótico y, si es efectiva en los pacientes con shock séptico. Otros tratamientos complementarios El glicerol es un agente hiperosmolar utilizado para disminuir la presión intracraneana. Aunque no ha mostrado beneficios en los modelos experimentales de meningitis; un estudio clínico finlandés halló que podría proteger contra las secuelas en niños con MB, como así lo comprobó un estudio en países sudamericanos. Sin embargo, en un estudio en Malawe, el uso de glicerol fue adverso y aumentó la mortalidad. No hay evidencia suficiente para ser utilizado en niños. Si bien algunos informes hablan del buen resultado del monitoreo y el descenso de la presión intracraneana en los pacientes con MB, no especifican el momento y el método en que deben hacerse. En muchos pacientes se suele indicar tratamiento antipirético pero su resultado es incierto y los resultados de distintos trabajos son controvertidos. Los pacientes con MB deben ser monitoreados cuidadosamente. Las convulsiones son frecuentes y su elevada mortalidad indica que el umbral al cual se debe comenzar el tratamiento anticonvulsivo debe ser bajo. Es necesario monitorear la glucemia para mantener sus valores normales como así la normovolemia, aun en pacientes niponatrémicos. También es importante el control de la función renal, en especial en los pacientes con shock séptico o nefropatía preexistente. Si después de 48 horas de antibiótico no se obtiene una respuesta satisfactoria se debe hacer un nuevo análisis del LCR.
Enfoques terapéuticos nuevos Se han comenzado a hacer estudios sobre la modulación del daño causado por los radicales libres de oxígeno, la inhibición de la caspasa u otros mediadores del proceso inflamatorio, coagulantes, o la cascada del complemento. Debido a que los regímenes antibióticos bactericidas aumentan temporariamente la liberación de componentes bacterianos, los investigadores han explorado antibióticos no bactericidas para el tratamiento de la MB. En un estudio de pacientes con MB, los investigadores informaron el hallazgo de un polimorfismo nucleótido simple no sinónimo en el gen del componente 5 del complemento que estaría asociado a una evolución clínica desfavorable. Conclusiones y desafíos futuros Existen dos estrategias principales para mejorar la evolución de los pacientes con MB: optimizar la acción bactericida de los antibióticos y reducir la respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo mediante el uso de agentes como la dexametasona (con ciertas limitaciones). Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Paponetti