Reunión SEMERGEN Aragón-La Rioja-Navarra

Reunión SEMERGEN Aragón-La Rioja-Navarra Logroño 27/02/2016

Pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Abordaje Lipídico Juan Manuel Pérez Gómez CS Burlada. Navarra jperezgo@cfnavarra.es

ESTUDIO INTERHEART Lancet 2004

ESTUDIOS DE REGRESIÓN DE ATEROSCLEROSIS La aterosclerosis puede regresar JAPAN-ACS Pitavastin JAMA 2006-modificado

Quiénes son pacientes de muy alto riesgo cardiovascular?

Prioridades en la Guía Europea de Prevención Cardiovascular. 1.- Pacientes con enfermedad cardiovascular. 2.- Pacientes asintomáticos con alto riesgo: - Por tener varios factores de riesgo, que actualmente o extrapolado a los 60 años, tienen mas del 5% de riesgo de mortalidad cardiovascular. - Existencia de valores muy elevados en un factor de riesgo (LDLc>240, TA>180/110). - DM tipo 1 y 2. 3.- Familiares próximos de: - Pacientes con enfermedad cardiovascular precoz. - Asintomáticos con muy alto riesgo cardiovascular. 4.- El resto de población.

Nivel de riesgo Objetivo cldl Enfermedad cardiovascular clínica Diabetes con LOD y/o FRCV adicional IRC (FG<30 ml/min) SCORE> 10 Diabéticos sin LOD ni FRCV adicional SCORE 5-10 % SCORE 1-5% SCORE < 1% Adaptación Española de Guías Europeas de Prev Cardiovascular.

Nivel de riesgo Objetivo RCV Muy Alto cldl ADA Feb.2016 DM+Cd isquémica <70 mgr/dl (o reducción del 50%) < 50 mgr/dl RCV Alto <100 mgr/dl RCV Moderado <115 mgr/dl RCV Bajo Control otros FRCV Adaptación Española de Guías Europeas de Prev Cardiovascular.

Percent with CHD event Rectas de regresión del riesgo (CTT) 25 4S-P Secondary Prevention 20 15 10 5 0 PROSPER-S 4S-S AFCAPS-S CARE-P HPS-P LIPID-P TNT 10 LIPID-S PROSPER-P TNT 80 CARE-S WOSCOPS-S HPS-S ASCOT-S* ASCOT-P* AFCAPS-P WOSCOPS-P 90 110 130 150 170 190 210 Primary Prevention Simvastatin Pravastatin Lovastatin Atorvastatin S = statin treated P = placebo treated *Extrapolated to 5 years LDL-C (mg/dl)

CASO CLINICO Mujer. 64 años. Ama de casa. DM2 desde hace 11 años. HTA esencial desde hace 14 años. Poliartrosis de predominio en EEII y raquis. Hipotiroidismo autoinmune. Sin antec. familiares de interés.

CASO CLINICO TRATAMIENTO: -Dieta hipocalórica, bajo contenido grasas saturadas y sal. -Ejercicio físico adaptado. -Sitagliptina/metformina 50/850 /12 h. -Enalapril 10 mg/12 h. -Atorvastatina 20 mgr/d -Levotiroxina 100 pg/d -Paracetamol y metamizol ad.

CASO CLINICO ULTIMA CONSULTA IMC:32.5% PC:99 cm. TA (media): 136/82 mm Hg ITB: D:0.83 I:0.80 Hb glc A1c:6.8% CT:214 TG:183 chdl:51 cldl:116 mg/dl

Evolución analítica Hb glic A1c (%) cldl (mgr/dl) 8.2 183 Sitagliptina 7.4 117 Atorvastatina 6.9 112 6.8 116

Cómo es el control de nuestra paciente? Hay que hacer algo más?

Y entonces, qué hacemos? Cuál debe ser nuestra estrategia?

1º Conocer el nivel de LDLc. 2º Conocer el nivel de riesgo del paciente, y por tanto el objetivo del mismo. 3º Si procede, pautar la estatina adecuada y a la dosis pertinente. Teniendo en cuenta las particularidades del paciente: polifarmacia, función renal,.. Confirmar resultados a los 2 meses. 5º.

CASO CLINICO 1º cldl:116 mgr/dl.. 2º Objetivo cldl:70 mgr/dl 3º Estatina a dosis adecuada para el descenso necesario (183 a 70 mgr/dl) 4º Confirmar objetivo (116 vs 70 mgr) 5º..

Por qué los niveles de LDLc colesterol deben ser tan bajos en el paciente con DM tipo 2?

Incidencia, %* Diabetes como equivalente de riesgo de CC IM mortal y no mortal en sujetos con y sin diabetes mellitus de tipo 2 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Sin diabetes Diabetes 3,5 20,2 Sin IM previo 18,8 45 (n=1304) (n=890) (n=69) (n=169) Con IM previo CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio *Incidencia a 7 años de IM mortal y no mortal en 1.373 sujetos no diabéticos y en 1.059 diabéticos Adaptado de Haffner SM y cols. N Engl J Med. 1998;339:229 234.

Tasa de mortalidad, Muertes por 1.000 pacientes-año La diabetes incrementa a más del doble la tasa de mortalidad en comparación con controles no diabéticos Proporción de la mortalidad global diabetes:sin diabetes Sin diabetes Diabetes (DMNID) 35 2,48:1 2,16:1 2,06:1 30 25 20 15 10 5 0 N*= (1.998/10.025) (27/61) (1.446/6.629) (119/279) (175/631) (12/24) Whitehall Study Paris Prospective Study Helsinki Policemen Study DMNID = Diabetes mellitus no insulinodependiente *Número de muertes/total de pacientes Adaptado de Balkau B y cols. Lancet. 1997;350:1680.

Muertes por 10.000 personas-año La mortalidad cardiovascular aumenta claramente con la concentración sérica de colesterol en pacientes con diabetes 150 Sin diabetes Diabetes 100 50 0 (n=62.448) (n=1.105) (n=75.122) (n=1.038) (n=40.090) (n=529) (n=17.604) (n=353) <180 mg/dl 200 219 mg/dl 240 259 mg/dl 280 mg/dl Nivel de colesterol Adaptado de Stamler J y cols. Diabetes Care. 1993;16:434 444.

Tasa de mortalidad, por 1.000 personas-año Mortalidad por CI: reducción menos considerable en pacientes con diabetes en comparación con sujetos no diabéticos 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Sujetos no diabéticos Cohorte de años 70 (n=10.649) a Cohorte de años 80 (n=9.233) b 43,8% P<0.001 20,4% P=NS Pacientes con diabetes 16,6% P=NS +10,7% P=NS Varones Mujeres Varones Mujeres CI = cardiopatía isquémica a Definida en 1971 1975, con seguimiento hasta 1982 1984; b Definida en 1982 1984, con seguimiento hasta 1992 1993. Adaptado de Gu K y cols. JAMA. 1999;281:1291 1297.

Porcentaje de reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular atribuida a cada intervención terapéutica en el estudio STENO 2 Porcentaje de la reducción de riesgo Gæde P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis. Diabetes. 2004;53:Suppl 3:S39-S47

Lípidos, Diabetes y Riesgo Cardiovascular (mecanismos) Escasa alteración cuantitativa de lípidos. Importantes cambios cualitativos en lípidos. Arteriosclerosis mas intensa, precoz y extensa. Placas ateromatosas mas inestables, con mayor tendencia a romperse y dar lugar a trombosis. Mayor calcificación de las placas. Gran disfunción endotelial. Tendencia a ser hiperabsovedores de colesterol a nivel intestinal. Asociación muy frecuente con otros factores de riesgo cardiovascular (menos vulnerables al tratamiento).

Los niveles normales de C-LDL en pacientes con diabetes pueden ser engañosos Las partículas de C-LDL, pequeñas y densas, son Sin más diabetes aterógenas Diabetes Partículas de LDL Partículas de LDL Apolipoproteína B C-LDL Nivel normal de C-LDL Nivel normal de C-LDL, aunque: Número de partículas LDL Concentración de apolipoproteína B Menor Riesgo de CC Mayor Adaptado de Chahil TJ y cols. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:491 510; Walldius G, Jungner I. Eur Heart J. 2005;26:210 212.

Y entonces, qué hacemos? Cuál debe ser nuestra estrategia?

Estará haciendo el tratamiento indicado? -Morinsky Green -Haynes-Sackett -Recuento de dosis...

Qué estatina y a qué dosis deberíamos emplear en esta paciente?

LOVASTATINA SI (3A4) 40 SIMVASTATINA SI (3A4) 48 PRAVASTATINA NO 34 FLUVASTATINA SI (2C9) 38 ATORVASTATINA SI (3A4) 54 ROSUVASTATINA NO 62 PITAVASTATINA NO 50

Ya que no hemos alcanzado el objetivo, qué alternativas tenemos? No está tan mal.dejémoslo estar. Hay que potenciar exclusivamente las medidas no farmacológicas. Subimos la dosis de atorvastatina. Cambiamos a otra estatina mas potente. Añadimos alguna otra sustancia.

Tomado de Stein et al. Eur Heart J 2001;3(Suppl E):E11-E16 24 Tomado de Knopp RH. N Eng J Med 25 CURVA DOSIS-RESPUESTA CON ESTATINAS Efecto del tratamiento con estatinas sobre el c-ldl: Regla del 6-6% -6% Sólo 3-4% cuando -6% duplicamos a altas Dosis. Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg TITULACIÓN EN TRES PASOS 0 10 20 30 40 50 60 % Reducción de colesterol LDL

Las estatinas sólo inhiben la producción de colesterol Estatinas Síntesis hepática* 1000 mg/día Colesterol de la dieta ~300 mg/día 700 mg/día Tejidos extrahepáticos Colesterol biliar ~1000 mg/día Absorción Intestino Resinas Ezetimiba Estanoles Excreción Las cifras (mg/día) reflejan una dieta occidental típica *y tejidos extrahepáticos Adaptado de Champe PC, Harvey RA. En: Biochemistry. 2ª ed. Filadelfia: Lippincott Raven; 1994:163 170,205 228; Glew RH. En: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:728 777; Rader DJ, Hobbs HH. En: Kasper DL y cols., eds. Harrison: Principios de Medicina Interna. 16ª ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2286 2298; Shepherd J. Eur Heart J Supl. 2001;3(supl. E):E2 E5; Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587 1604; Hopfer U. En: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:1082 1115.

Y qué coadministramos? Fibratos. Resinas de intercambio. Estanoles vegetales. Acido nicotínico. Acidos Omega-3 Ezetimiba. Inhibidores PCSK9.

Fibratos Escasa o nula reducción de cldl (incluso de forma transitoria, al principio, pueden aumentarlo) Reducción significactiva de TG. Escaso incremento de chdl. Incremento de efectos secundarios al asociarse a estatinas.

Resinas Significativa reducción de cldl. Mala tolerancia y palatabilidad. Incremento de TG. Tendencia a colelitiasis. Difícil de manejar con otros fármacos crónicos.

Estanoles vegetales. Reducción de 7-12% de cldl. Hipoabsorción de vitaminas liposolubles (suplemenatr vit A) No financiables. Falsa (o casi) sensación de terapia eficaz.

Ac. nicotínico Reducción significativa de cldl y TG. Aumento significativo de chdl. Mala tolerancia. HPS-2 desaconseja su uso.

Acidos omega-3 Reducción significativa de TG. No modifica cldl ni chdl. Efecto antiarritmógeno en pacientes infartados.

Inhibidores de PCSK9 La proteína PCSK9 está implicada en la degradación de los receptores de LDL, y por tanto en el aclaramiento de este. Disminución del LDL 36-62%. Fármacos pinchados. Resultados clínicos??? Indicación???: HCF y muy alto riesgo con intolerancia o falta de control con estatinas

Ezetimiba Coadministrado con estatinas es un tratamiento integral por afectar a todas las vías metabólicas del colesterol. Eficacia contrastada en la reducción de cldl. Seguridad. Comodidad-adherencia si lo usamos en combinación fija. Especialmente útil en pacientes hiperabsorvedores: prevención secundaria hiporrespondedores y diabéticos.

Efectos sobre LDLc de la coadministración EST+EZT

Uso de EZETIMIBE Claras evidencias en mejoría de parámetros bioquímicos (LDL colesterol) Pero, Y los parámetros clínicos?

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

Patient Population Inclusion Criteria: Hospitalization for STEMI, NSTEMI/UA < 10 days Age 50 years, and 1 high-risk feature: New ST chg, + troponin, DM, prior MI, PAD, cerebrovasc, prior CABG > 3 years, multivessel CAD LDL-C 50-125 mg/dl (50 100 mg/dl if prior lipidlowering Rx) Major Exclusion Criteria: CABG for treatment of qualifying ACS Current statin Rx more potent than simva 40mg Creat Cl < 30mL/min, active liver disease

Study Design Patients stabilized post ACS 10 days: LDL-C 50 125*mg/dL (or 50 100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization ( 30 days after randomization), or stroke Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

LDL-C and 1 Yr Lipid Changes Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simv a Δ in mg/dl 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3-16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dl

Primary Endpoint ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event rates

CV Death, Non-fatal MI, or Non-fatal stroke HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 events EZ/Simva 20.4% 1544 events 7-year event rates

Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782 CVD 1.00 6.8 6.9 0.997 CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 MI 0.87 14.8 13.1 0.002 Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052 Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008 Cor revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 UA 1.06 1.9 2.1 0.618 CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003 0.6 1.0 1.4 Ezetimibe/Simva Better Simva Better *7-year event rates (%)

Major Pre-specified. Subgroups Simva EZ/Simva Male 34.9 33.3 Female 34.0 31.0 Age < 65 years 30.8 29.9 Age 65 years 39.9 36.4 No diabetes 30.8 30.2 Diabetes 45.5 40.0 Prior LLT 43.4 40.7 No prior LLT 30.0 28.6 * LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl 0.7 1.0 1.3 Ezetimibe/Simva Better Simva Better 31.2 29.6 7-year 38.4 event rates 36.0 *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.

Safety ITT No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simv a n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN 2.3 2.5 0.43 Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96 Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10 Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37 Myopathy* 0.1 0.2 0.32 Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64 * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration

Conclusiones Ezetimibe al reducir cldl, reduce el número de eventos cardiovasculares Cuanto mas bajo, mejor (cldl) ( LDL-C 53 vs. 70 mg/dl) Ezetimibe confirma que su uso es seguro Se reafirma la hipótesis del cldl que liga cldl a la presencia de eventos cardiovasculares IMPROVE-IT: Primer ensayo que demuestra beneficio clínico al añadir un hipolipemiante no estatínico -ezetimibe- al tratamiento con estatinas. Los resultados del estudio deberían ser considerados en futuras guías (americanas)

CASO CLINICO Modificación del tratamiento: -Reforzar medidas higienicodietéticas. -Atorvastatina 40/ EZT 10 mgr (Atozet 40/10)

CASO CLINICO Resultados a las 11 semanas: CT: 148 TG: 165 chdl: 49 cldl: 66 (mgr/dl). Sin secundarismos clínicos ni analíticos.