ACIDO FOLICO EN LA PREVENCION DE DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

Artículo de Revisión en Obstetricia ACIDO FOLICO EN LA PREVENCION DE DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Dra. Angela Schnettler Morales (1). Introducción Las malformaciones congénitas ocupan el 2 lugar entre las causas de muerte en el niño menor de un año. Entre las malformaciones congénitas únicas, los defectos del tubo neural (DTN) - anencefalia, encefalocele y espina bífida abierta (meningocele y mielomeningocele) - se sitúan en el 2 lugar en frecuencia, a continuación de las cardíacas. Presenta una incidencia de 1 a 3 por 1.000 recién nacidos. En Santiago de Chile un estudio que incluyó a las nueve maternidades públicas, considerando todos los nacidos vivos (59.627) y mortinatos (455) durante 1999, encontró una incidencia global de 1,56 x 1.000 nacidos vivos. De ellos el 57% eran de sexo femenino, 42% masculino y 1% de sexo ambiguo. La espina bífida fue el defecto más frecuente, con una incidencia de 0,76 x 1.000 nacidos vivos, seguida de la anencefalia con un 0,62 x 1.000 y el encefalocele con un 0,18 x 1.000. Este estudio marca la base para evaluar el impacto de la fortificación de ácido fólico en harina, comenzada en Enero de 2.000 (1). El riesgo de recurrencia empírico conocido es de 3 a 5% al tener sólo un hijo afectado o cuando uno de los progenitores posee un defecto de ese tipo, subiendo al 10% cuando la pareja ha tenido dos hijos afectados. (1) Becada I Obstetricia y Ginecología, UFRO-Minsal. Embriología del Sistema Nervioso Central El SNC aparece al comienzo de la tercera semana del desarrollo con un engrosamiento del ectodermo en forma de zapatilla, la placa neural. Poco después sus pliegues se elevan y forman los pliegues neurales, los que al continuar elevándose y al acercarse a la línea media se fusionan formando el tubo neural. La fusión de los pliegues comienza en la región cervical y continúa de manera algo irregular en dirección cefálica y caudal. En los extremos craneal y caudal del embrión la fusión se retarda y temporalmente los neuroporos craneal y caudal comunican la luz neural con la cavidad amniótica. El cierre del neuroporo craneal ocurre al vigésimo quinto día del desarrollo, el neuroporo caudal se cierra unos días más tarde (2). Así, a fines de la cuarta semana, se ha completado el cierre (sexta semana de amenorrea). Etiología De etiología poligénica multifactorial, se sabe que las alteraciones en el metabolismo del ácido fólico tienen un rol fundamental, existiendo un polimorfismo de los genes que codifican enzimas y receptores claves del metabolismo del ácido fólico. Se han observado elevados niveles plasmáticos de homocisteína y bajos de folato en madres de niños con DTN. Esto sugiere un defecto en el metabolismo de homocisteína dependiente de folato, el cual estaría Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.25

Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural determinado por mutación de los genes que codifican su metabolismo. Dos mutaciones en los genes que codifican la metilen-tetra-hidro-reductasa (MTRH) están asociadas con un elevado riesgo de DTN y causan elevadas concentraciones de homocisteína. Estos niveles pueden ser normalizados mediante la ingesta de folato (3). Ácido Fólico y Defectos del Tubo Neural Hace 34 años Hibbard y Smithells asociaron la deficiencia de ácido fólico en el embarazo con los DTN. Luego Smithells realizó una serie de estudios observacionales y de intervención que mostraron que al mejorar los niveles de ácido fólico temprano en el embarazo de madres que previamente habían tenido un hijo con un DTN, se reducía la recurrencia durante esa gestación (4). Suplemento de Ácido Fólico. Prevención de recurrencia: Un estudio publicado en 1991, randomizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo evaluó la eficacia del suplemento de ácido fólico (4,0 mg), otras vitaminas, ambos o ninguno periconcepcionalmente en la prevención de DTN. Se incluyó 1.817 mujeres de alto riesgo (un hijo previo con DTN), las que fueron randomizadas a recibir una de las terapias. De ellas 1.195 completaron un embarazo cuyo producto fue conocido, de las cuales 27 tuvieron un DTN, 6 en el grupo con ácido fólico y 21 en los otros. Se vió un efecto protector de recurrencia del ácido fólico de 72% (RR 0,28; IC 0,32-1,72)(5). Prevención de un primer episodio (ocurrencia): En otro estudio publicado en 1992 se randomizó a mujeres que están planificando un embarazo ( en muchos casos el primero) a recibir una sola tableta de un suplemento multivitamínico ( 12 vitaminas incluyendo 0,8 mg de ácido fólico, 4 minerales y 3 elementos traza) o un suplemento de elementos traza (cobre, manganeso, zinc y una dosis muy baja de vitamina C) diariamente desde al menos un mes antes de la concepción y hasta al menos dos períodos de atraso menstrual. El embarazo se confirmó en 4.753 mujeres. El producto de la concepción fue conocido en 2.104 mujeres que recibieron el suplemento vitamínico y en 2.051 de las que recibieron los elementos traza. Las malformaciones congénitas fueron significativamente más prevalentes en el grupo que recibió elementos traza en relación al que recibió el multivitamínico: 22,9 y 13,3 por 1.000 respectivamente (p =0,02). Hubo seis casos de DTN en el grupo de los elementos traza comparado con ninguno en el grupo del multivitamínico (p =0,029). Se concluye que el uso periconcepcional de vitaminas disminuye la incidencia de un primer episodio de DTN(6). Luego de estos estudios varios otros han mostrado resultados similares. Tras ellos, en el Reino Unido se generaron campañas para aumentar los niveles de folatos desde antes de la concepción hasta las doce semanas de edad gestacional mediante el aumento de la ingesta de alimentos ricos en éstos y mediante el suplemento de ácido fólico. Tabla N 1. Principales fuentes naturales de folato Alimento Vegetales de hoja verde Otros Vegetales Frutas (*cítricos) Legumbres Granos Cereales e desayuno mg de Folato por 100 gr de alimento 120-160 40-100 50-100 50-300 60-120 100 ó 400 Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.26

Angela Schnettler Morales. Un Cochrane Review cuyo objetivo fue evaluar los efectos en el aumento del consumo de multivitamínicos o folatos periconcepcionalmente en la incidencia de DTN, revisó los trabajos randomizados y semirandomizados existentes. Se incluyeron cuatro trabajos que envolvían a 6.425 mujeres. Se encontró que el suplemento periconcepcional de folatos reducía la incidencia de DTN (OR 0,28; IC 95% 0,15-1,43). El suplemento de folatos no aumentó significativamente los abortos espontáneos, embarazos ectópicos o mortinatos, siendo posible un aumento de las gestaciones múltiples, y los multivitamínicos solos no se asociaron con efecto protector. Las conclusiones de los revisores fueron: que el suplemento periconcepcional de folatos tiene un fuerte efecto protector contra los DTN, que la información de los folatos debiera ser difundida a través de los sistemas de salud y educación, que a las mujeres cuyos hijos o fetos tienen DTN se les debería ofrecer suplemento continuo de folatos. Sin embargo, los beneficios y riesgos de fortificar alimentos básicos, como el harina, con folatos, permanece sin resolver (7). Las recomendaciones de la Sociedad Canadiense de Pediatría sobre el uso de ácido fólico son: -Mujeres en edad fértil: consumo de 0,4 a 0,8 mg de ácido fólico día (400 a 800 mg/día). -Mujeres con antecedentes de DTN: dosis entre 0,8 a 4,o mg de ácido fólico, aunque la dosis óptima no se ha encontrado (8). de desarrollo embrionario (6ª de amenorrea), momento en el cual la mujer recién está tomando conciencia de su embarazo. La recomendación de que toda mujer que esté considerando embarazarse tome suplementos de ácido fólico es impracticable: la mitad de los embarazos en norte américa no son planificados. En la práctica médica el suplemento de ácido fólico sólo ha sido exitoso en la prevención de la recurrencia de los DTN, pero no en la prevención primaria, ya que la adherencia al tratamiento es mala (sólo el 29% de las mujeres en edad fértil en USA lo consumían) y como dijimos antes, una gran proporción de embarazos son no planificados. Por eso se ha determinado que la mejor estrategia para disminuir la ocurrencia de DTN es la fortificación con ácido fólico de los alimentos de consumo masivo. Así, al fortificar los alimentos se aseguraría una ingesta de ácido fólico entre 0,5 a 1 mg diario, basado en la dieta habitual de una mujer en edad fértil. En 1996 la FDA reguló la fortificación con ácido fólico de los alimentos derivados de granos para reducir los DTN, siendo de carácter obligatorio el 1 de enero de 1998, en una dosis de 140 mg por cada 100 gr de producto. En Chile las autoridades en salud determinaron que a partir del 1 de enero de 2000 es obligatoria la fortificación de la harina de panificación (Resolución Exenta N 543 de 2000) (1). El nivel elegido es de 220 mg de ácido fólico por cada 100 gr de harina. Con un promedio de ingesta de pan de la mujer en edad fértil de 220 gr /día, se aseguraría un aporte mínimo de 360 mg de ácido fólico sólo a través del consumo de pan fortificado. Fortificación Como mencionamos previamente, el cierre del tubo neural se completa al final de la 4ª semana Evidencia al respecto: Un estudio publicado en 1999 realizó mediciones plasmáticas de los niveles de folatos y Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.27

Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural homocisteína total (marcador sensible del nivel de folato) usando muestras sanguíneas del Framingham Offspring Study para evaluar el efecto de la fortificación de ácido fólico en el nivel de folatos. Las distintas visitas del estudio correspondieron al nivel basal y al nivel de seguimiento. Se dividió la cohorte en dos grupos en base a la fecha del examen de seguimiento: el grupo en estudio consistió en 350 sujetos que fueron vistos después de la fortificación ( septiembre de 1997 a marzo de 1998) y el grupo control en 756 que fueron visitados antes de la fortificación (enero 1995 a septiembre 1996). Encontraron que en personas que no usaban vitaminas suplementarias, la concentración de folatos subió desde 4,6 a 10,0 ng/ml desde la basal hasta la fecha de seguimiento (p < 0,001). La prevalencia de bajas concentraciones de folatos (< a 3 ng/ml) disminuyó desde un 22,0 a un 1,7% (p < 0,001). La concentración total de homocisteína disminuyó desde 10,1 a 9,4 mmol/l durante el período (p < 0,001) y la prevalencia de altas concentraciones de homocisteína disminuyó desde 18,7 a 9,8% (p < 0,001). En el grupo control no hubo cambios estadísticamente significativos en la concentración de folatos u homocisteína. Se concluyó así en el estudio que la fortificación de productos derivados de cereales con ácido fólico está asociado con una mejoría sustancial en el nivel de folatos en la población de edad media y adultos mayores ( quienes eran los sujetos del estudio de Framingham) (9). Otro estudio publicado en 2001 (10) evaluó el impacto de la fortificación en 45 estados de USA y Washington, mediante la revisión de los certificados de nacimiento y sus reportes de espina bífida y anencefalia previo a la fortificación (octubre 1995 a diciembre 1996) y su comparación con los posteriores a ella (octubre 1998 a diciembre 1999). Se encontró que la prevalencia de DTN en los certificados disminuyó de 37,8 por 1.000 nacidos vivos antes de la fortificación a 30,5 por 100.000 después de ésta, representando una disminución del 19% (RR 0,81; IC 95% 0,75-0,87). Sin embargo, otros factores además de la fortificación pueden haber contribuido a esta disminución. Por otro lado, esta reducción es menos de la mitad de la observada en Inglaterra y Gales en la década de los 80 sin un programa de fortificación. Si bien los beneficios de la fortificación son aparentemente claros, e incluso la mejoría en los niveles plasmáticos de folatos ayudan a prevenir otras patologías como la vascular y algunos cánceres, los posibles perjuicios de esta política no lo son tanto. Por ejemplo en pacientes con deficiencia de vitamina B-12, el consumo de folatos puede enmascarar la anemia megaloblástica, la cual puede progresar a una degeneración de las astas posterolaterales de la médula espinal sin ser detectada. Sin embargo, el enmascaramiento hematológico de la anemia megaloblástica no ocurre a las dosis recomendadas para prevenir DTN. Los folatos interfieren además con algunas drogas antiepilépticas o antifolatos. Por otro lado, no existe evidencia suficiente sobre la eficacia y seguridad de la fortificación con ácido fólico. Se debería haber aprendido la lección de haber fortificado la comida de los niños con vitamina D para prevenir el raquitismo: esto resultó pero, a expensas de hipercalcemia en una significativa minoría. Un programa de fortificación debe estar compuesto de seis pasos: Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.28

Angela Schnettler Morales. 1. Determinar el status del nutriente en la población (hay varios estudios disponibles en relación al ácido fólico). 2. Elección de un nutriente apropiado y un alimento que sirva de vehículo (ácido fólico-harina parecen ser elecciones razonables). 3. Establecer la aceptabilidad y estabilidad del alimento fortificado (el harina es aceptada; personas con enfermedad celíaca en una dieta libre de gluten no estarían cubiertas, pero el suplemento con ácido fólico sería parte de su manejo individual). 4. Evaluar la biodisponibilidad del nutriente desde el vehículo (pasos 3 y 4 están completos, ya que las concentraciones plasmáticas en adultos norteamericanos han aumentado entre un 50 a un 100%). 5. Llevar a cabo un ensayo clínico controlado ( las experiencias norteamericanas no son ensayos controlados). 6. Implementación de un programa de fortificación regional o nacional. En lo concerniente al ácido fólico se ha completado hasta el paso 4, y en nuestro país (y en USA) se saltó al paso 6 sin tener el paso 5. La reducción del 19% en la prevalencia de los DTN luego de la fortificación de ácido fólico en USA se ha utilizado para validar la decisión del Gobierno de USA para intervenir a escala masiva. Si bien este estudio provee cierta evidencia dista mucho de ser un ensayo clínico controlado (4). Por el momento la fortificación obligatoria y universal no necesita la misma evidencia necesaria para el uso de un fármaco. Pero una droga no es dada en dosis imprecisa a toda la población sin elección o indicación. Conclusiones Podemos afirmar que el ácido fólico es eficaz tanto en disminuir la recurrencia como la ocurrencia de un DTN. El aporte de ácido fólico dado por la fortificación prácticamente cubre la dosis recomendada para la prevención primaria de los DTN por lo que no sería necesario un suplemento adicional en mujeres sin factores de riesgo. Si bien no existen ensayos clínicos controlados que avalen la fortificación de ácido fólico, pareciera ser que ésta no causa mayores perjuicios (considerar sí que la dosis de fortificación en Chile es mayor que la de USA, aunque en dicho país se fortificaron todos los alimentos derivados de cereales y no sólo el harina de panificación). Las mujeres que han tenido hijos con DTN deberían recibir suplemento de ácido fólico a dosis de 4 mg diarios periconcepcionalmente, aunque algunos recomiendan que sea permanente. Bibliografía 1. Cortés F, Mellado C, Hetrampf E, Alliende A, Castillo S: Frecuencia de los defectos de cierre del tubo neural en las maternidades públicas de Santiago durante el año 1999. Rev Med Chil 2001;129 (3):277-84. 2. Moore KL: Embriología Clínica. Editorial Interamericana. 4ª edición, 1989. Capítulo 18: Sistema nervioso, Sistema nervioso central. Pág. 399-401. 3. Van der Put NM, Van Straaten HW, Trijbels FJ, Blom HJ: Folate, homocystine and neural tube defects: an overview. Exp Biol Med 2001 Apr, 226(4) 243-70. (Abstract). 4. Warthon B, Booth I: Editorials: Fortification of flour with folic acid A controlled field trial is needed. BMJ 2001; 323: 1198-1199. Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.29

Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural 5. MRC Vitamin Study Research Group: Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991 Jul 20; 338 (8760): 131-7. 6. Vzeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835. 7. Lumley J, Watson L, Bower C. Periconceptional Supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2) CD 001056 (Abstract). 8. Drug Therapy and Hazardous Substances Committee, Canadian Paediatric Society: Periconceptional use of folic acid for reduction of the risk of neural tube defects. Paediatric and Child Health 1997; 2(2):152-4. 9. Jacques P, Selhub J, Bostom A, Wilson P and Rosenberg I: The Effect of Folic Acid Fortification on plasma Folate and Total Homocystine Concentrations. N Eng J Med May 13, 1999; 340(19): 1449-1454. 10. Honein MA, Paulozzi LJ, Mathews TJ, Erickson JD, Wong LY: Impact of the folic acid fortification of the US food fuooly on the occurrence of neural tube defects. JAMA 2001 Jun 20; 285 (23): 2981-6. Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.30