La industria farmacéutica al servicio de la salud

La industria farmacéutica al servicio de la salud Pío Orviz Director de Propiedad Intelectual Almirall, S.A. La Propiedad Industrial en la Sociedad: Salud, Deportes y Medioambiente Universidad Internacional Menéndez Pelayo Santander, 13 de julio de 2010

Índice 1. Almirall 2. I+D y patentes en Almirall 3. Mecanismos de fomento de la innovación farmacéutica 3.1 Propiedad intelectual e innovación 3.2 Diferente situación en Europa y España 3.3 Impacto en Almirall 4. Consideraciones finales

1. Almirall

Objetivos corporativos de Almirall - Fomentar la I+D como motor de crecimiento - Potenciar la internacionalización - Mantener el liderazgo en el mercado español

Posición de Almirall en la industria en 2009 Global 66 Europa 33 España 4

Posición de Almirall En España Ranking Participación de mercado Johnson & Johnson Merck & Co Lilly Boehringer Ingelheim Pfizer 1 Novartis 2 Sanofi-Aventis GlaxoSmithKlein 5 AstraZeneca Esteve (E) Bayer-Schering Almirall 11 12 Ferrer (E) 13 2,3% Menarini (E) 19 1,4% Faes (E) 24 1,2% Lácer (E) 33 0,8% 10 9 8 6 7 3 9,1% 4,8% 3,9% 3,7% 3,5% 3,5% 3,0% 2,9% 2,7% 6,3% 5,5% 4 5,4% Fuente: IMS retail TAM dic.2006, incluyendo co-promoción Actonel

Cifra de negocio En millones de euros 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 700 736 758 792 903 926 33 36 61 71 19 19 19 20 66 60 61 38 275 283 111 136 161 186 531 521 517 521 534 536 2004 2005 2006 2007 2008 2009 España Filiales Acuerdos de licencia Otros corporativos (*) (*) Producción para terceros y otros

Ventas mundiales por área terapéutica 7,8% 2,1% 3,3% 20,3% 12,4% 15,7% 20,1% Cardiovascular Respiratoria y alergia Sistema nervioso central Digestiva Dermatología Osteomuscular Urología Otros 18,3%

Algunos datos sobre Almirall en 2009 La plantilla total era de 3.100 personas. El 40 % fuera de España 550 personas (17 % de la plantilla total) trabajaban en el área de I+D Un 45 % de la facturación total correspondió a productos de I+D propia Se invirtieron en I+D 121 millones de Euros, un 13 % de la facturación total Centros de investigación en Sant Feliu de Llobregat (centro principal) Sant Just Desvern (síntesis química) Sant Andreu de la Barca (escalado para desarrollo) Bad Homburg, Alemania (inhalación) Reinbek, Alemania (dermatología)

Los diez productos más vendidos en 2009 Fármaco Patología Ventas netas (Millones de ) 1 Ebastina * Alergia 114,4 2 Atorvastatina Hipercolesterolemia 112,8 3 Escitalopram Depresión 65,4 4 Salmeterol + fluticasona Asma y EPOC 60,1 5 Almotriptán * Migraña 51,8 6 Candesartán cilexetilo Hipertensión 44,0 7 Aceclofenaco * Dolor 43,1 8 Lansoprazol Úlcera duodenal 34,9 9 Venlafaxina Depresión 34,5 10 Diclofenaco sódico Queratosis actínica 24,3 Representaron el 63% de las ventas en 2009 (*) Productos de I+D propia TOTAL: 585,3

2. I+D y patentes en Almirall

Nuestras áreas de investigación Respiratoria Asma Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Autoinmunidad Artritis reumatoide Esclerosis múltiple Gastrointestinal Síndrome del colon irritable Dermatológica Psoriasis Eczema Cáncer de piel

Estrategia de Investigación Enfermedad Diana Terapéutica Fármaco Factibilidad experimental Hit to Lead Lead optimisation Propuesta de Nuevo Fármaco

Desarrollo del fármaco Investigación preclínica Investigación clínica Registro Comercialización Biología - Química - Galénica Farmacología - Toxicología Fases I, II y III 4 6 años 5 7 años 1 2 años???

16 Proyectos en desarrollo Investigación preclínica Investigación clínica Registro Comercialización Biología - Química - Galénica Farmacología - Toxicología Fases I, II y III 4 6 años 5 7 años 1 2 años??? 4 proyectos 9 proyectos 3 proyectos Fase I 1 Fase II 5 Fase III 3

Proyectos en el área respiratoria Nombre / Código Mecanismo de acción Preclínica Fase I Fase II Fase III Registro Solicitud de registro Eklira (bromuro de aclidinio) antimuscarínico EPOC 2011 BA + Formoterol (LAS40464) antimuscarínico + LABA EPOC No divulgado BA + corticosteroide (LAS40369) antimuscarínico + corticosteroide EPOC No divulgado LAS100977 LABA Asma / EPOC > 2013 LAS186368 LABA Asma / EPOC > 2013 LABA = Long Acting Beta-Adrenergic Agonist (Agonista beta-adrenérgico de larga duración) Status a fecha 13 de mayo de 2010

Proyectos en las áreas autoinmune y gastrointestinal Nombre / Código Mecanismo de acción Preclínica Fase I Fase II Fase III Registro Solicitud de registro LAS186323 Inhibidor de DHODH AR / EM > 2013 LAS187247 Inhibidor de DHODH AR / EM > 2013 Sativex Cannabinoide Espasticidad de la esclerosis múltiple Dolor oncológico En registro No divulgado Linaclotida Agonista de la guanilato ciclasa Síndrome del colon irritable No divulgado DHODH = Dihidroorato deshidrogenasa AR = Artritis reumatoide EM = Esclerosis múltiple Status a fecha 13 de mayo de 2010

Proyectos en el área dermatológica Nombre / Código Mecanismo de acción Preclínica Fase I Fase II Fase III Registro Solicitud de registro LAS41002 Antiinflamatorio Eczema / Psoriasis. Formulaciones tópicas 1 y 2 Eczema / Psoriasis. Form. tópica 3 En registro 2010 LAS41003 Combinación Eczema infectado > 2013 LAS41004 Combinación Psoriasis > 2013 LAS41005 Combinación Cáncer de piel no melanoma En registro LAS41007 No divulgado Cáncer de piel no melanoma > 2013 Status a fecha 13 de mayo de 2010

Posibles invenciones durante el proceso de I+D Investigación preclínica Investigación clínica Registro Comercialización Biología - Química - Galénica Farmacología - Toxicología Fases I, II y III 4 6 años 5 7 años 1 2 años??? Dianas terapéuticas Compuestos químicos Derivados Sales Formas físicas Síntesis alternativas Composiciones farmacéuticas Indicaciones médicas Nuevos mecanismos de acción Combinaciones Aparatos y dispositivos

Estrategia de solicitud de patentes en Almirall Objetivo: proteger cualquier aspecto del proceso de descubrimiento, desarrollo y comercialización de un medicamento que otorgue una ventaja competitiva Cobertura geográfica: Más de 60 países Primera solicitud: EP, depositada en España Solicitudes al finalizar el año de prioridad: - Una solicitud PCT (Patent Cooperation Treaty) - Solicitudes nacionales directas en países que no son miembros del PCT Entrada en la fase regional / nacional del PCT 30 ó 31 meses después de la fecha de prioridad: - Solicitud Europea - Solicitudes nacionales en los demás países miembros del PCT

Miembros del Patent Cooperation Treaty (142)

Miembros de la European Patent Convention (37 + 3)

Evolución de la cartera de patentes de Almirall

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Tabaco Células epiteliales Macrófagos Neutrófilos Linfocitos T CD8 - Fibrosis en las vías respiratorias bajas - Destrucción de tejido - Disminución del flujo de aire - Parcialmente reversible

Eklira (bromuro de aclidinio) Antimuscarínico Larga duración de acción Baja exposición sistémica S HO O S O N Inhalador de polvo seco Genuair Br O Resultados positivos de Fase III Inhalación dos veces al día Aumenta significativamente el flujo de aire No produce efectos adversos Se espera la solicitud de registro en 2011

Portfolio de patentes del bromuro de aclidinio Nº Publicación PCT Invención Fecha de prioridad WO 01/04118 Patente básica 14.07.1999 WO 2005/115462 Combinación 1 31.05.2004 WO 2005/115466 Combinación 2 31.05.2004 WO 2005/115467 Combinación 3 31.05.2004 WO 2008/009397 Síntesis alternativa 21.07.2006 WO 2008/101591 Indicación médica 21.02.2007 WO 2009/112273 Formulación 1 13.03.2008 WO 2009/112274 Formulación 2 13.03.2008

Portfolio de patentes del inhalador Genuair Nº Publicación PCT Invención Fecha de prioridad WO 97/00703 Cartucho y diseño 21.06.1995 WO 2003/000325 Ciclón 22.06.2001 WO 2006/008027 Sistema de bloqueo 16.07.2004

3. Mecanismos de fomento de la innovación

Diez grandes retos para la competitividad española (Fundación COTEC para la innovación tecnológica, 22.06.2010) 1. Mejorar el sistema educativo. 2. Lograr que la sociedad aprecie que los empresarios asuman los riesgos de la innovación. 3. Evitar que las leyes, fiscalidad y regulación, obstaculicen la innovación. 4. Atraer el talento y la inversión extranjera. 5. Conseguir que la Universidad y la investigación pública se integren plenamente en la solución de los problemas de su entorno. 6. Hacer conscientes a las empresas de que su sostenibilidad depende de su capacidad para crear valor. 7. Implicar a la financiación privada en la innovación. 8. Preparar a las PYMES para el mercado global. 9. Aprovechar el mercado de las grandes empresas y de la Administración como tractores tecnológicos. 10. Lograr que las PYMES encuentren una amplia oferta de servicios para la innovación.

Algunos datos económicos En 2008 la industria farmacéutica empleaba a 40.000 personas en 250 empresas de más de 10 empleados, 4.800 en I+D La inversión en I+D de la industria farmacéutica en España alcanzó más de 1.000 millones de euros en 2008, casi el 20 % del total de la inversión privada en I+D Los precios de los medicamentos en España son de los más bajos de la OCDE El gasto sanitario público en España es también de los más bajos de Europa Sin embargo, en términos relativos el porcentaje de gasto farmacéutico sobre el gasto sanitario total es muy elevado, en torno al 20 %

Empleo generado por la industria farmacéutica en España Empleo Inducido Empleo Directo 40.000 65.000 Total Empleo 200.000 Empleo Indirecto 95.000 Fuente: Prof Pedro Nueno (IESE), 2006: Hacia una apuesta de futuro para el sector farmacéutico en España

Porcentaje de inversión en I+D de cada sector industrial Industria farmacéutica 19,8% Constr. aeronáutica y espacial Vehículos de motor Química (no farma) Alimentación, bebidas y tabaco Prod. informát., elctrónic. y opticos Material y equipo eléctrico Otra maquinaria y equipo Manufacturas metálicas Energía y agua Caucho y plásticos Textil, confección, cuero y calzado Prod. minerales no metálicos div. Otro equipo de transporte Metalurgia 9,2% 8,5% 7,7% 6,5% 6,2% 6,0% 5,9% 4,7% 3,4% 3,2% 2,9% 2,4% 2,4% 2,2% 0% 4% 8% 12% 16% 20% Fuente: INE. Encuesta sobre Innovación Tecnológica en las Empresas 2008. (Datos provisionales)

Precios relativos de los medicamentos. OCDE 2005 Suiza Islandia Canadá EE.UU. Alemania Dinamarca Noruega Japón Irlanda Italia N. Zelanda Finlandia Holanda Austria Méjico Bélgica Luxemburgo Portugal Suecia Reino Unido Francia Australia España Grecia Hungría Rep. Checa Corea Eslovaquia Turquía Polonia 77 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Fuente: OCDE (2008). Pharmaceutical pricing policies in a global market

Gasto Sanitario Público en Europa en 2006 (% PIB) 10% 8% 6% 8,7% 8,1% 8,1% 7,8% 7,4% 7,4% 7,1% 6,9% 6,9% 6,6% 6,2% 6,0% 5,9% 5,5% 4% 2% 0% Francia Alemania Dinamarca Austria UE-15 (*) Suecia Portugal Reino Unido Italia Luxemburgo Finlandia España Grecia Irlanda UE-15, excepto Bélgica y Holanda. OECD Health Data. Noviembre de 2009

Medidas de Contención del Gasto Farmacéutico De 1986 a 2000 Introducción del Sistema Nacional de Salud (1986) Reducción lineal de precios 3% (1992) Real decreto de financiación selectiva (1993) Pacto de crecimiento con Industria Farmacéutica (1994) Inicio de la política de genéricos (1996-97) Reducción de márgenes de las oficinas de farmacia (del 29,9% al 27,9%) (1997) Reducción del margen de los mayoristas (del 12% al 11%) (1997) Real Decreto de financiación selectiva (1998) Reducción de márgenes mayoristas (del 11 al 9,6%) (1999) RDL 5/2000 (modificación de márgenes y descuentos)( 2000) De 2001 a 2010 Pactos de estabilidad (2001) Ley de Cohesión (2003) Nuevo Sistema de Precios de Referencia (2004) Reducción del margen de mayoristas (del 9,6 al 8,6%) (2005) y al 7,6% (2006) Reducción del precio de venta de laboratorio 4,2% (2005) Reducción del precio de venta de laboratorio 2% (2006) Precios de referencia (2007, 2008 y 2009) Tasa a la industria farmacéutica (desde 2007) RD 4/2010 (Reducción de precio de genéricos y nuevos precios de referencia) (marzo de 2010) RD 8/2010 (Descuento 7,5% de precios de medicamentos innovadores)(mayo de 2010) Precios de referencia (2000)

Factores de crecimiento del gasto farmacéutico El crecimiento porcentual del gasto farmacéutico público en España no se debe a los precios de los medicamentos innovadores Los precios están totalmente controlados mediante: - i) la política de fijación de precios para los nuevos productos - ii) el Sistema de Precios de Referencia para los medicamentos que tienen genéricos en el mercado El factor fundamental del gasto es el incremento del número de recetas, como consecuencia del aumento y envejecimiento de la población

Compromiso de la industria (marzo de 2009) Mantenimiento del empleo y mejora de la cualificación y calidad de las nuevas contrataciones. Aumento de la competitividad internacional y de las exportaciones. Incremento de la inversión en I+D, que alcanza niveles nunca antes logrados por ningún sector industrial en España. Apoyo a la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y colaboración activa con las administraciones central y autonómicas

Innovative Medicines Initiative - 1.000 millones de Euros - 7º Programa Marco - Destinados a PYMES, Universidades y centros públicos de investigación - 1.000 millones de Euros - En especie 15 proyectos en marcha en cuatro áreas Predicción de eficacia Predicción de seguridad Gestión del conocimiento Formación

Participación de Almirall en Almirall participa en cinco proyectos relacionados con: Biomarcadores de seguridad Asma y EPOC Programas de formación en medicina farmacéutica

Proyecto Objetivo: Descubrimiento de fármacos para el tratamiento del dolor en artrosis 31,75 % 31,75 % 31,75 % 4,75 %

Características de un proyecto CENIT Participación de 4 empresas, dos de ellas grandes Presupuesto entre 15 y 40 millones de Duración 4 años Se requiere la subcontratación de centros externos 15% del presupuesto en PYMES 20% en centros públicos de investigación El proyecto se subvenciona hasta con un 50 % del presupuesto total

3.1 Propiedad intelectual e innovación

Vida comercial efectiva de un medicamento Investigación preclínica Investigación clínica Registro Comercialización Biología - Química Galénica - Farmacología Toxicología Fases I, II y III 0 5 10 12 15 20 Duración de la patente básica Se deben hacer grandes inversiones con mucha anticipación - Riesgo: Sólo una de cada 9.000 moléculas entra en investigación clínica - Coste: Menos del 20 % de moléculas que entran en investigación clínica llegan al mercado 800 millones de dólares por cada medicamento con éxito (Tufts University, 2006)

Uso de la propiedad intelectual para fomentar la innovación Tutela judicial efectiva con medidas cautelares en casos de infracción de patentes Prórroga de la duración de las patentes para compensar el tiempo transcurrido durante el largo proceso regulatorio Protección de los datos experimentales aportados para obtener el registro regulatorio, que son una forma de propiedad intelectual

El modelo USA: Hatch Waxman Act de 1984 Prórroga de la duración de la patente - Máximo de 5 años - Extensión adicional de 6 meses por una nueva indicación pediátrica Protección de los datos regulatorios - Las copias no pueden tomar como referencia los datos del innovador durante cinco años desde la autorización de comercialización Balance innovación copia: la cláusula Bolar - Basada en la decisión judicial en el litigio Roche Products Inc. vs.. Bolar Pharmaceutical Co. Inc. - Es un nuevo tipo de exención de infracción de patentes - Permite desarrollar la copia (genérico) durante la validez de la patente - La copia puede así salir al mercado inmediatamente tras la caducidad de la patente

3.2 Diferente situación en Europa y España

La situación en Europa Existe prórroga compensatoria de la duración de las patentes desde 1992 - Máximo 5 años - En 2007 se aprobó la extensión por indicación pediátrica (6 meses) La Directiva 2004/27 introdujo la protección 8 + 2 + 1 de datos regulatorios - Se pueden solicitar genéricos 8 años después de la autorización del medicamento original - El genérico se puede comercializar después de 10 años (8 + 2) - Protección de 1 año adicional si, durante los primeros 8 años, el titular de la autorización original desarrolla nuevas indicaciones terapéuticas La Directiva 2004/27 también introdujo la Exención Bolar sin darle un carácter retroactivo.

Vida comercial efectiva de un medicamento Investigación preclínica Investigación clínica Registro Comercialización Biología - Química Galénica - Farmacología Toxicología Fases I, II y III 0 5 10 15 20 12 Duración de la patente 25 Duración de la protección de datos 0 8 10 11 Importación paralela Competencia terapéutica Genéricos

Situación en España. (I) Patentes Patentabilidad La Ley de Patentes de 1986 contempla la patentabilidad de los productos químico-farmacéuticos con un período transitorio hasta octubre de 1992 España, como miembro de la OMC (Organización Mundial del Comercio) se adhirió en 1995 al Tratado sobre los ADPIC (Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio) El ADPIC obliga a los países miembros a reconocer la patentabilidad de los productos químico-farmacéuticos. A pesar de ello, no se adaptó la Ley de Patentes Duración de las patentes El Reglamento Europeo 1768/1992, que creó la prórroga de patentes mediante el SPC (Supplementary Protection Certificate), no entró en vigor en España hasta enero de 1998

Situación en España. (II) Protección de datos Real Decreto 767/1993 sobre registros: Para aprobar medicamentos esencialmente similares debía transcurrir un período de protección de datos desde la primera autorización del producto de referencia en la UE de 6 años para los productos similares aprobados por vía nacional y 10 años para los aprobados por concertación La Ley 13/1996 introdujo las EFG en España. Se publicó la Circular 3/1997 que contemplaba un período efectivo de 10 años desde la aprobación en España del producto de referencia Ley 29/2006 (nueva Ley del Medicamento ) incorpora el 8+2+1 de la Directiva Europea 2004/27 para los medicamentos de referencia solicitados después de noviembre de 2005 y aplica los períodos de protección anteriores a la Ley para los productos de referencia solicitados antes de noviembre de 2005 En el Real Decreto 1345/2007 se establece un período de protección de datos de 6 años desde la primera aprobación en la UE para productos que hubieran sido solicitados antes de noviembre de 2005 por vía nacional o por reconocimiento mutuo. Los genéricos aprobados no serán EFG hasta pasados 10 años

Situación en España. (III) Exención Bolar En el borrador de febrero de 2005 del anteproyecto de la nueva ley del medicamento se modificaba la Ley de Patentes introduciendo la exención Bolar (o regulatoria) como un nuevo tipo de exención a la infracción de patentes, independiente de los ya reconocidos en la ley de patentes. La ley definitivamente aprobada, por el contrario, incorporó la exención Bolar dentro de la llamada exención experimental y en la exposición de motivos de la ley se dice que esta incorporación se hace con fines aclaratorios, Esta incorporación con fines aclaratorios creó confusión e inseguridad jurídica, ya que en la jurisprudencia europea y española se diferenciaba claramente entre los actos de experimentación científica y los actos encaminados a obtener un registro regulatorio Los tribunales españoles comenzaron a reconocer la aplicabilidad de la exención experimental también a los actos puramente regulatorios realizados antes del 28 de julio de 2006 El 30 de junio de 2010 el Tribunal Supremo dicta una sentencia en la que critica que la exención Bolar se haya introducido en la ley del medicamento como un caso particular de la exención experimental y dictamina que, en todo caso, no puede tener carácter retroactivo y no ampara actos realizados con anterioridad a julio de 2006

3.3 Impacto en Almirall

Los diez productos más vendidos en 2009 Fármaco Patología Ventas netas (Millones de ) 1 Ebastina * Alergia 114,4 2 Atorvastatina Hipercolesterolemia 112,8 3 Escitalopram Depresión 65,4 4 Salmeterol + fluticasona Asma y EPOC 60,1 5 Almotriptán * Migraña 51,8 6 Candesartán cilexetilo Hipertensión 44,0 7 Aceclofenaco * Dolor 43,1 8 Lansoprazol Úlcera duodenal 34,9 9 Venlafaxina Depresión 34,5 10 Diclofenaco sódico Queratosis actínica 24,3 Representaron el 63% de las ventas en 2009 (*) Productos de I+D propia TOTAL: 585,3

Ebastel (Ebastina) - Alergia Producto de investigación propia de Almirall Patente básica de producto en Europa y de procedimiento en España. Solicitada y concedida antes de 1992. Caducó en 2004. Protección de datos de 10 años. Expiró en 1997 Evidencias de realización de ensayos de bioequivalencia por parte de los genéricos antes de la caducidad de la patente Jurisprudencia de medidas cautelares trampolín en casos similares Incorporación de la cláusula Bolar a la nueva ley del medicamento en 2006 Los tribunales decidieron que estos ensayos de bioequivalencia ya no podían ser considerados actos de infracción

Prevencor (Atorvastatina) - Hipercolesterolemia Producto licenciado de Warnert Lambert (Pfizer), USA Patente básica de producto en Europa y de procedimiento en España. Solicitada y concedida antes de 1992. Caducó en 2007. No pudo ser prorrogada en España, pero sí en Europa (hasta finales de 2011) Protección de datos de 10 años. Expiró en octubre de 2007 Patente específica de la sal hemicálcica solicitada en 1990, pero concedida en 2001 con reivindicaciones de producto tanto en Europa como en España. Caduca el 20 de julio de 2010 Tres intentos fallidos por parte de los genéricos de invalidar la patente de la sal hemicálcica Medidas cautelares concedidas a Almirall en 2008 y mantenidas en 2009 Hay genéricos con la sal magnésica

Esertia (Escitalopram) - Depresión Producto licenciado de Lundbeck, Dinamarca Patente básica de producto en Europa y de procedimiento en España. Solicitada en 1989 y concedida en 1995. Caducará en junio de 2014, ya que pudo ser prorrogada La Oficina Española de Patentes y Marcas rechazó la transformación de las reivindicaciones de procedimiento en producto. Contencioso administrativo en trámite La protección de datos de 6 años desde la primera aprobación en Suecia expiró en diciembre de 2007. En España se aprobó en febrero de 2003. Patente específica de la indicación en ansiedad generalizada que caducará en 2020. Genéricos aprobados

Paraprés (Candesartán) - Hipertensión Producto licenciado de Takeda, Japón Patente básica de producto en Europa y en España, concedida en diciembre de 2006. Caducará en abril de 2012, ya que pudo ser prorrogada Protección de datos de 10 años expiró en julio de 2008 Patente específica de producto que protege la combinación con hidroclorotiacida (Paraprés Plus). Caducará en junio de 2014 Hay procedimientos de aprobación de genéricos por reconocimiento mutuo en varios países

4. Consideraciones finales

1. Las patentes y la protección de los datos de registro regulatorio son dos tipos de propiedad intelectual de duración limitada que fomentan la innovación y permiten la coexistencia de medicamentos innovadores y genéricos 2. Las inconsistencias de la legislación española con respecto a la europea han causado inseguridad jurídica y graves perjuicios para la industria innovadora española, especialmente para Almirall 3. Hoy (2010), como ayer (2007), España no se puede permitir no apostar decididamente por la I+D, para lo que es imprescindible aplicar de forma efectiva los mecanismos de fomento de la innovación, de acuerdo con los estándares internacionales