Avances en la fisiopatología y en el tratamiento del dolor neuropático

DOLOR NEUROPÁTICO REVISIÓN Avances en la fisiopatología y en el tratamiento del dolor neuropático B.E. Caviedes, J.L. Herranz ADVANCES IN PHYSIOPATHOLOGY AND THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN Summary. Aims. We review the most significant studies on the treatment of neuropathic pain over the last few decades, as well as the most recent research work in which the physiopathological mechanisms of pain, with the intention of looking for evidence-based criteria that can help us to choose the most appropriate treatment. Method. The physiopathological bases of neuropathic pain are founded, peripherally, on alterations in the neuronal excitability mediated by voltage-dependent sodium channels; from the central point of view, the chief neurotransmitter involved is glutamate, which allows calcium to enter through the N-methyl D-aspartate receptor and conditions a more prolonged depolarisation and the activation of secondary messengers. This determines the chronification of the pain. Thanks to these physiopathological findings about pain, some of the new antiepileptics, which inhibit the sodium channels or the calcium channels, increase the GABA or reduce the level of glutamate in the synapses, have been added to the already existing classic forms of medication. Conclusions. Different neurophysical alterations induce the most diverse clinical manifestations, such as paresthesia, hyperalgesia or allodynia, regardless of the etiological processes that condition them. The efficiency of tricyclic antidepressants and of carbamazepine is made clear in different clinical studies, but the new antiepileptics (with the exception of gabapentin) have frequently been used in open clinical studies, which means there is a need for double-blind controlled clinical trials in order to determine the efficiency and the tolerability of the different therapeutic alternatives in each of the clinical manifestations of neuropathic pain. [REV NEUROL 2002; 35: 1037-48] Key words. Antiepileptics. Channelopathies. Neuropathic pain. Physiopathology. Tricyclic antidepressants. INTRODUCCIÓN Las enfermedades y síndromes que condicionan dolor crónico afectan a millones de personas en todo el mundo y producen una enorme repercusión en los pacientes, en sus familiares así como en el conjunto de la sociedad. De hecho, se estima que sólo en Estados Unidos el coste anual de los procesos dolorosos crónicos asciende a 50.000 millones de dólares, incluidos los tratamientos, bajas laborales y pensiones [1,2]. Debido a la dificultad para definir de manera consensuada el dolor y para clasificar los diferentes síndromes de dolor crónico, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), reunida en 1986 y en 1992, definió el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesión hística real o potencial. Posteriormente, el subcomité de taxonomía de la IASP estableció una clasificación de los síndromes de dolor crónico, en la que se definen los diferentes tipos de dolor [1,3]. Esta clasificación unificó la terminología, que permitió simultáneamente la comparación de diferentes medidas terapéuticas, aplicadas en función del tipo de dolor y no en función de la etiología del mismo. Así, se entiende como dolor nociceptivo el que surge de la activación de los receptores térmicos químicos o mecánicos de las fibras nerviosas aferentes de la piel o las vísceras, mientras que el dolor neuropático se produce por una alteración en la propia vía somatosensitiva y persiste aunque desaparezca la causa que lo provocó. Se origina hiperalgesia cuando Recibido: 11.03.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 19.04.02. Servicio de Neuropediatría. Hospital Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander, España. Correspondencia: Dr. Benigno Caviedes. Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. E 39008 Santander. E mail: pedhfj@humv.es 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA estímulos dolorosos de pequeña intensidad (mecánicos, químicos o térmicos) crean una gran sensación dolorosa, desproporcionada a la intensidad del estímulo. En la alodinia, estímulos de tipo o intensidad no dolorosos son capaces de producir sensaciones dolorosas. Debido a la gran cantidad de estructuras anatómicas y de mecanismos neuroquímicos implicados, tradicionalmente se han obtenido malos resultados en el tratamiento del dolor crónico, especialmente en el del dolor neuropático. Sin embargo, los recientes conocimientos de la neuroquímica cerebral, responsable de los fenómenos paroxísticos en la despolarización neuronal y el desarrollo de nuevos fármacos, han permitido mejorar las expectativas terapéuticas en los pacientes con dolor neuropático. A continuación se revisan los datos disponibles en la actualidad en relación con la fisiopatología del dolor neuropático, así como con los avances en su tratamiento. FISIOLOGÍA DE LA VÍA NOCICEPTIVA La vía nociceptiva comienza en los receptores del dolor, de los que se han descrito tres tipos [4]: 1. Terminaciones nerviosas libres, constituidas por fibras C no mielinizadas (ramificadas y glomerulares). 2. Mecanorreceptores de umbral elevado, formadas por fibras Aδ mielinizadas, responsables del dolor punzante. 3. Receptores polimodales, compuestos por fibras C responsables de la sensación dolorosa ardiente y mantenida. Las primeras neuronas de la vía somatosensitiva se encuentran en el ganglio de la raíz dorsal de los nervios espinales, y permanecen en reposo hasta que reciben un estímulo de los receptores nociceptivos. Estos estímulos activan los canales de Na + voltajedependientes de la membrana plasmática, lo que provoca la despolarización y generan potenciales de acción. Se han identifica- 1037

B.E. CAVIEDES, ET AL a 10 na 2 ms b Figura 2. Esquema anatómico de la entrada de la primera neurona de la vía nociceptiva en la médula y de la sinapsis en el asta dorsal de la médula. 5 na 2 ms c 10 na 2 ms Figura 1. Diferentes tipos de canales de Na + voltajedependientes en neuronas del ganglio de la raíz dorsal. a) Canal de Na + sensible a tetrodotoxina de despolarización rápida; b) Canal de Na + resistente a tetrodotoxina de despolarización lenta; c) Canal de Na + con componentes resistentes y sensibles a tetrodotoxina y patrón intermedio de despolarización. Figura 3. Esquema de la organización de la vía nocipropioceptiva. Los estímulos propioceptivos ascienden por la vía lemniscal medial y se decusan después de realizar la sinapsis en el bulbo raquídeo. Los estímulos dolorosos ascienden por la vía espinotalámica y se decusan después de entrar en la médula. do ocho subtipos de canales de Na +, codificados por genes distintos que se expresan en diferente grado en las diversas regiones del sistema nervioso central (SNC) y de los cuales, al menos seis subtipos, se expresan en los ganglios de la raíz dorsal. El control de la excitabilidad de la membrana se realiza a través de la expresión de distintos genes que codifican diferentes canales, en función de los estímulos nociceptivos que provienen de los receptores del dolor [5,6]. Los canales de Na + se pueden distinguir según el voltaje que los excita y su sensibilidad a la tetrodotoxina. En las neuronas del asta posterior de la médula algunos canales responden sólo a potenciales pequeños y lentos (PN1, hne), que se encuentran en lugares donde es necesario amplificar los estímulos, como las neuronas sensoriales. Otros, en cambio, tienen un umbral de excitación semejante al potencial de membrana y se despolarizan rápidamente (Fig. 1) [5,7]. Los axones de las primeras neuronas llegan por la raíz dorsal de los nervios espinales al asta posterior de la médula, donde realizan la primera sinapsis, la cual se encuentra altamente estructurada funcional, química y topográficamente (Fig. 2). Topográficamente porque las diferentes fibras nerviosas van a conectar en regiones distintas del asta posterior, de tal forma que las fibras más gruesas conectarán en las porciones más mediales y anteriores, mientras que las fibras más finas lo harán en las regiones más laterales y posteriores (las fibras C y Aδ en las láminas I, II y V principalmente). Funcionalmente porque la sinapsis del asta dorsal está regulada por interneuronas espinales inhibitorias que li- 1038

DOLOR NEUROPÁTICO Figura 4. Esquema de los cambios en los receptores y en los neurotransmisores que se originan en la vía nociceptiva cuando se produce un daño tisular, desde el punto de vista periférico, medular y central. beran GABA y por neuronas inhibitorias descendentes desde el hipotálamo, mesencéfalo (ambas liberando opioides), la sustancia reticular (serotoninérgica) y el rafe (α adrenérgica) [4]. Por último, en la sinapsis del asta posterior se liberan diferentes neurotransmisores que actúan sobre numerosos receptores, los cuales quedan estructurados del siguiente modo [8,9]: 1. Presinápticamente, los potenciales excitadores rápidos inducen la liberación de glutamato, tanto en las neuronas aferentes como en las interneuronas excitadoras. Además, en las aferentes también se libera adenosintrifosfato. Por el contrario, los potenciales de excitación lentos inducen a la liberación de glutamato y de sustancia P. En este punto, la liberación de neurotransmisores está inhibida por: 1. Interneuronas gabérgicas que, actuando por medio de receptores GABA A y GA- BA B, producen la entrada presináptica de Cl y de K + ; 2. Neuronas descendentes, que liberan opiáceos y serotonina, los cuales hacen disminuir la respuesta glutamatérgica a través de receptores AMPA, y 3. Neuronas descendentes, que al producir norepinefrina y acetilcolina, potencian la liberación de GABA. 2. Postsinápticamente, el glutamato produce su respuesta excitadora fundamentalmente a través de tres tipos de receptores: AMPA, kaínico y N metil D aspartato (NMDA). En el asta dorsal de la médula se han aislado tres tipos de sinapsis glutamatérgicas [9]: a) Las que solamente tienen receptores NMDA, llamadas sinapsis silentes; b) Las que tienen receptores NMDA y AMPA y reciben impulsos de bajo umbral, y c) Las que tienen receptores NMDA, AMPA y kaínico, y reciben impulsos de alto umbral. Los receptores AMPA/kaínico facilitan la entrada de Na + postsináptico y contribuyen a aumentar el potencial excitador de los estímulos aferentes. Sin embargo, los receptores NMDA facilitan la entrada de Ca ++ y amortiguan la respuesta excitadora (por este motivo se denominan sinapsis silentes). Los inhibidores de las neuronas descendentes (opiáceos y serotonina) actúan en el ámbito postsináptico, aumentan el número de receptores NMDA y bloquean los receptores AMPA/kaínico [10]. Una vez realizada la primera sinapsis, los axones se decusan en la médula espinal y ascienden fundamentalmente por el tracto espinotalámico lateral (los que provienen de la lámina II) o por el tracto espinotalámico anterior (los que provienen de la lámina V). A medida que ascienden (Fig. 3), las fibras espinales realizan conexiones en el tronco del encéfalo y, sobre todo, en el núcleo ventral caudal del tálamo, que contiene la tercera neurona de la vía nociceptiva y responde a estímulos térmicos y mecánicos de intensidad sensorial y dolorosa [11]. Las sinapsis supramedulares están menos estudiadas desde el punto de vista neuroquímico, pero se sabe que se libera glutamato como agente excitador. Por último, desde los núcleos talámicos parten axones que van a establecer sinapsis en múltiples zonas del córtex (zonas SI y SII, áreas 3a y 24c) y del sistema límbico (córtex anterior del girus cinguli), identificadas mediante estudios de metabolismo neuronal tras estímulos nociceptivos con diferentes técnicas de imagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (RM) con espectroscopia [12]. 1039

B.E. CAVIEDES, ET AL FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR NEUROPÁTICO Sea cual sea la etiología del dolor neuropático (postherpético, traumático, diabético, quirúrgico, etc.), se producen una serie de cambios en las vías aferentes nociceptivas resumidos en la figura 4, que incluyen alteraciones en la despolarización, en la liberación de neurotransmisores (tanto de forma inmediata como a largo plazo) y en la reorganización de las sinapsis en el centro. Alteraciones en la despolarización Cuando se produce una lesión inflamatoria en los tejidos que albergan receptores nerviosos del dolor se liberan bradicininas, histamina y serotonina. Estos agentes influyen en la transcripción genética neuronal seleccionando canales de Na + hiperexcitables, lo que provoca potenciales de acción espontáneos [6,13]. Además, en algunos estudios se sugiere que, a consecuencia de alteraciones axonales (traumáticas, quirúrgicas, etc.), se produce un incremento en la expresión de genes que codifican canales de Na + en el cuerpo neuronal y en las dendritas de motoneuronas [14] y de neuronas sensitivas [15], lo que induce a la hiperexcitabilidad. Algunos proponen, además, que la selección de un tipo de canales de Na + se debe, posiblemente, a que las rupturas axonales producen alteraciones en los niveles de factor de crecimiento neuronal circulante en los axones [16]. Todos estos cambios contribuyen a disminuir el umbral doloroso de los nociceptores y crean un aumento de la señal para pequeños estímulos [5], mecanismo que se conoce como sensibilización periférica. Alteraciones en la liberación de neurotransmisores Cuando el estímulo, producido por potenciales de acción ectópicos o de alta frecuencia e intensidad, llega al asta dorsal de la médula, se liberan neurotransmisores excitadores, como la sustancia P y el glutamato. La sustancia P, que se libera por trenes de impulsos de alta frecuencia, activa receptores específicos NK1 y NK2 que se han relacionado con la hiperalgesia [17,18]. Por otro lado, el glutamato liberado por este tipo de potenciales anómalos actúa sobre los receptores AMPA y kaínico que permite la entrada de Na +. Éste impide que el Mg ++ bloquee el canal del Ca ++ NMDA y, de esta manera, entra continuamente Ca ++ en la neurona, lo que produce una despolarización mantenida y un aumento de la excitabilidad [17,19,20] (Fig. 5). Por este mecanismo, las descargas repetidas de las fibras C, originadas a partir de las alteraciones de los canales de Na +, producen despolarización mantenida o sensibilización central, de modo que disminuye el umbral doloroso y, ante pequeños estímulos periféricos, se producen amplias descargas centrales que se prolongan más tiempo que las despolarizaciones dependientes del Na + [21,22]. Pero la entrada de Ca ++ en la neurona permite, además, la activación de algunas proteincinasas dependientes de Ca ++, que actúan como segundos mensajeros (proteincinasa A, proteincinasa C, GMP cíclico dependiente de proteincinasa, óxido nítrico). Después de la activación, las proteincinasas pueden fosforilar varios sustratos proteicos, como los canales iónicos, los receptores de membrana y otras enzimas que perpetúan la despolarización. Por último, todos estos cambios influyen en la transcripción genética, de tal modo que se seleccionan genes de canales iónicos con el umbral más bajo. Todos estos cambios influyen a largo plazo en los pacientes y contribuyen a la cronificación del dolor [17,23]. Plasticidad neuronal y reorganización de las sinapsis Figura 5. Liberación de neurotransmisores en la sinapsis medular. En condiciones normales el Mg ++ bloquea el receptor NMDA e impide la entrada de Ca ++, pero cuando se produce un estímulo doloroso el Na + desbloquea el canal NMDA y permite la entrada de Ca ++. La alodinia es un complejo proceso que incluye simultáneamente la alteración en las terminaciones nociceptivas y la sensibilización central descritas anteriormente. Además, para que los estímulos inicialmente no dolorosos sean percibidos como tales, debe haber dos mecanismos adicionales: a) Reorganización central de las vías aferentes, y b) Pérdida de los mecanismos inhibitorios. 1040

DOLOR NEUROPÁTICO Reorganización central de las vías aferentes En condiciones normales, la lámina II del asta posterior de la médula recibe la inervación de fibras C. Sin embargo, en la alodinia, las fibras Aβ encargadas de transmitir impulsos táctiles también llegan a esta zona espinal y, por tanto, los estímulos no dolorosos pueden sentirse como dolorosos [21,24 27]. Cuando se produce una sensibilización periférica y los trenes de impulsos de alta intensidad y frecuencia llegan a la espina dorsal, se producen nuevas conexiones dendríticas y apoptosis neuronal específica [17,24,28]. Junto con la reorganización neuronal del asta posterior de la médula, se producen otros cambios a lo largo de toda la vía nociceptiva que, actualmente, están empezando a comprenderse. Así, cuando se estimula la región ventrocaudal talámica en pacientes con dolor neuropático, la sensación que se percibe es dolorosa, mientras que si se realiza la misma estimulación en pacientes sin este tipo de dolor, la sensación que se percibe es térmica [29]. Estos hallazgos sugieren que en el dolor neuropático existe también reorganización talámica. Otros estudios demuestran que desde el punto de vista cortical también se producen cambios en las conexiones de las vías nociceptivas. Al analizar mediante técnicas de imagen el metabolismo neuronal (PET) se aprecia que, en pacientes con dolor neuropático, se produce una expansión de la zona de representación cortical del dolor, por lo que, de este modo, los estímulos nociceptivos afectan a amplias zonas corticales de integración, y contribuyen así a una mayor alteración de la afectividad del individuo [30,31]. Pérdida de los mecanismos inhibitorios Las sinapsis inhibitorias de la vía nociceptiva actúan en la médula espinal mediante interneuronas y a través de las vías descendentes superiores. Se ha demostrado que, en las lesiones periféricas de las fibras C, disminuyen los niveles de GABA de las interneuronas inhibidoras espinales [32 34]. Además, en la alodinia hay una disminución de serotonina y de noradrenalina en las neuronas inhibitorias descendentes [19]. De este modo hay una selección de receptores AMPA/kaínicos [10] y, en consecuencia, el estímulo excitatorio se conduce y se amplifica hacia estructuras nerviosas superiores. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Independientemente de la etiología del dolor, todos los pacientes refieren los mismos síntomas, que deben ser reconocidos específicamente para enfocar de manera adecuada el tratamiento: 1. Parestesias y disestesias. Se producen por descargas ectópicas (axonales) de fibras Aβ que facilitan la entrada excesiva de Na + a través de los canales dependientes de voltaje [35]. 2. Dolor ardiente continuo. Se produce por los tres mecanismos descritos anteriormente: a) sensibilización periférica; b) impulsos ectópicos de fibras C como consecuencia de la entrada de Na + por canales voltajedependientes, y c) pérdida de los mecanismos inhibitorios con disminución de serotonina y de GABA. 3. Dolor paroxístico o lancinante. Se debe a la activación de canales de Na + voltajedependientes en focos ectópicos de fibras C. Además de la sintomatología derivada directamente del dolor, se asocian otros trastornos que pueden influir de manera decisiva en la actitud terapéutica y en su éxito: 1. Alteraciones del sueño. Es indudable que los pacientes con dolor crónico tienen alteraciones del sueño. Sin embargo, hasta hace poco tiempo no se había estudiado la repercusión del dolor en las diferentes fases del sueño. Durante la etapa de ondas lentas se produce una entrada masiva de Ca ++ en las neuronas talámicas y corticales, que se relacionaron inicialmente con cambios en la expresión genética. Pero en estudios recientes se ha comprobado que la expresión de genes que influyen en la plasticidad neuronal (desarrollo de nuevas conexiones) se inducen principalmente durante la vigilia [36]. Además, durante el inicio del sueño se produce una desaferentización de los impulsos nociceptivos [37]. En pacientes con dolor crónico se pierde calidad en el sueño, pérdida que se relaciona con una intensidad mayor en el dolor [38]. Por ejemplo, en las personas con fibromialgia aumenta la duración de la fase I del sueño y se reduce la de las otras fases del mismo [39]. 2. Trastornos psicológicos. Se ha sugerido que el dolor asociado con el daño tisular o neurológico puede producir cambios emocionales y que los factores psicológicos, incluso en ausencia de daño físico, pueden producir dolor crónico [40]. La asociación repetitiva de estímulos dolorosos con estímulos inocuos hace que se desarrolle una sensación dolorosa en los estímulos inicialmente no dolorosos, probablemente por reorganización neuronal cortical [31]. En consecuencia, para el tratamiento adecuado del dolor es necesario investigar las alteraciones psicológicas que le pueden acompañar y que contribuyen a la vivencia global de la sensación dolorosa [30]. En resumen, la mayoría de los síntomas asociados al dolor neuropático se explican por alteraciones en la transmisión del impulso nervioso debidas a modificaciones en la permeabilidad de los canales iónicos, en la liberación de neurotransmisores y en la reorganización central de las fibras nerviosas. Sin embargo, es importante destacar que la reorganización cortical hace que lesiones semejantes en distintos pacientes produzcan vivencias totalmente diferentes del dolor, por lo que aspectos como el sueño y las alteraciones psicológicas, deberán ser consideradas siempre. TRATAMIENTO Cuando se considera la multitud de estructuras que intervienen en el desarrollo del dolor neuropático, se comprende la enorme dificultad que ha supuesto tradicionalmente el tratamiento de estos pacientes y la frecuente ineficacia del mismo. A los tratamientos clásicos con analgesia tópica, antidepresivos tricíclicos o carbamacepina se están añadiendo recientemente nuevos fármacos con mecanismos de acción conocidos que actúan en diferentes niveles sobre la liberación de neurotransmisores, principalmente los nuevos antiepilépticos. Además, se están valorando de nuevo las indicaciones de los opiáceos al hilo de los nuevos conocimientos sobre su mecanismo de acción. A continuación se refieren los avances más recientes en los fármacos antineuropáticos, en los tratamientos no farmacológicos y, por último, se sugieren las indicaciones terapéuticas más adecuadas en cada uno de los síndromes de dolor neuropático. Opiáceos Clásicamente se han considerado a los opiáceos fármacos idóneos en el tratamiento del dolor agudo y se han empleado con diferente éxito en pacientes con dolor neuropático. Debido a su mecanismo de acción, los opiáceos son particularmente eficaces 1041

B.E. CAVIEDES, ET AL en el dolor con importante componente inflamatorio y en el dolor canceroso, pero son menos eficaces en el dolor neuropático. Los opiáceos actúan fundamentalmente a través de tres mecanismos: a) inhibición de los canales de Ca ++ ; b) inhibición de la adenilciclasa, y c) hiperpolarización por entrada de K + en las neuronas. Además, reducen la liberación presináptica de GABA. Debido a este amplio mecanismo de acción se han empleado en distintos tipos de dolor. Sin embargo, ha sido en el tratamiento de la sensibilización periférica donde resultan más eficaces. Recientemente se han identificado receptores periféricos opioides que, al inhibir la adenilciclasa, disminuyen la producción de bradicininas (prostaglandinas y leucotrienos), lo que disminuye la hiperpolarización por estímulo de los canales Na + voltajedependientes. El empleo de analgésicos tópicos o de antinflamatorios no esteroideos contribuye a aumentar este efecto, ya que éstos también actúan disminuyendo la síntesis de prostaglandinas y de leucotrienos [41,42]. Anestésicos locales y antagonistas de canales iónicos Estos fármacos se han empleado con frecuencia para combatir el dolor agudo que sigue a la inflamación de los tejidos. Sin embargo, los anestésicos locales comenzaron a utilizarse en el dolor neuropático debido al importante papel que tiene la inflamación en la sensibilización periférica. Su mecanismo de acción principal es el bloqueo de los canales de Na + voltajedependientes, aunque la capsaicina actúa produciendo una depleción de sustancia P en los receptores periféricos [43,44]. Es decir, los anestésicos locales son más eficaces en el dolor neuropático originado en el sistema nervioso periférico y producido por una enfermedad inflamatoria conocida, que en el dolor neuropático que surge de una lesión en el sistema nervioso central que no tiene una causa conocida. Recientemente se ha comenzado a administrar estos fármacos por vía sistémica. Así, la lidocaína por vía intravenosa o subcutánea se ha mostrado eficaz en el tratamiento del dolor crónico y del dolor neuropático [45]. Pero la dificultad de aplicar este tipo de tratamientos limita su uso en la práctica clínica diaria. Por este motivo, se están ensayando anestésicos orales como la mexiletina, aunque los resultados obtenidos no son concluyentes. De hecho, aunque Sindrup y Jensen refieren eficacia de la mexiletina en el dolor neuropático [46], Wright et al no encuentran diferencias significativas con el placebo [47]. El ziconitide (SNX 111) es un nuevo fármaco desarrollado para el tratamiento del dolor crónico canceroso y no canceroso. Su mecanismo de acción se desarrolla a través del bloqueo de los canales del Ca ++ de tipo N. En un estudio preliminar comparativo, doble ciego frente a placebo, realizado con 150 pacientes, se ha reducido la intensidad del dolor en un 30% [48]. Sin embargo, la necesaria administración por vía intratecal limita considerablemente su empleo, reservado a casos muy seleccionados. Antidepresivos Los antidepresivos y los nuevos antiepilépticos se han convertido en las dos terapias farmacológicas más importantes y prometedoras en el tratamiento del dolor neuropático [49]. Clásicamente, los antidepresivos se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con dolor neuropático de diferentes tipos (postherpético, diabético, neuralgias, etc.) y su mecanismo de acción se basa en el aumento de la norepinefrina o de la serotonina en las vías descendentes de la médula [50,51]. Se distinguen varios tipos: Dentro de los antidepresivos tricíclicos, las aminas secundarias (nortriptilina y desipramina), que inhiben la recaptación de norepinefrina, y las aminas terciarias (amitriptilina e imipramina), que inhiben la recaptación de norepinefrina y de serotonina. El grupo de fármacos que inhiben de forma selectiva la recaptación de serotonina (fluoxetina). Debido a los cambios que producen desde el punto de vista cortical en la serotonina y en la norepinefrina, estos fármacos actúan sobre el componente psicológico del dolor, y hacen mejorar de este modo la calidad de vida de los pacientes. McQuay et al [52] realizaron un metanálisis de los estudios publicados en los que se emplearon antidepresivos en el dolor neuropático, que constataron su eficacia, pero sin apreciar diferencias significativas en la eficacia entre los diferentes tipos de antidepresivos. Antiepilépticos Desde que la fenitoína (PHT) se administró con éxito en el tratamiento de la neuralgia del trigémino en los años cuarenta [53], los anticonvulsionantes se han utilizado en el tratamiento del dolor crónico. El descubrimiento, en la década de los noventa, de nuevos antiepilépticos con mecanismos de acción mejor conocidos, y con importantes mejoras farmacodinámicas y farmacocinéticas, está potenciando su empleo en diferentes patologías ajenas a la epilepsia [54]. Recientemente, la utilización de los antiepilépticos se ha justificado por la gran similitud fisiopatológica de los trenes de impulsos que se producen por activación de canales de Na + en la sensibilización periférica del dolor neuropático y del kindling de las neuronas del hipocampo en la epilepsia [55]. Carbamacepina (CBZ) La CBZ es una molécula derivada de los antidepresivos tricíclicos y actúa tanto en el centro, con la disminución de la excitabilidad de los núcleos reticular y caudal del trigémino [56], como en la periferia, con la antagonización de los potenciales de acción producidos en los canales de Na + y de K + voltajedependientes [57]. Desde los años sesenta se ha empleado con éxito la CBZ en pacientes con neuralgia del trigémino, y se ha objetivado una mejoría en el 70 80% de casos después de una o dos semanas de tratamiento [58 61]. Más recientemente se ha comenzado a analizar la eficacia de la CBZ en otras patologías dolorosas, con ensayos clínicos mejor diseñados. En la neuropatía diabética, la CBZ ha sido eficaz en dos ensayos comparativos frente a placebo. En el estudio de Rull et al [62], la CBZ administrada a 600 mg/día redujo el dolor en 28 de 30 pacientes después de seis semanas de tratamiento. Wilton [63] observó que la CBZ, con dosis de 600 mg/día durante dos semanas, produce una mejoría del dolor superior a la del placebo (p< 0,01). Sin embargo, en ambos estudios fue escaso el número de pacientes y se produjeron efectos adversos en muchos casos. Gómez Pérez et al [64] analizaron la eficacia de CBZ frente a nortriptilina-flufenacina en 16 pacientes con neuropatía diabética. Administrando CBZ (300 600 mg/día), nortriptilina (30 60 mg/día) y flufenacina (1,5 3 mg/día), constataron la disminución del 50% de la intensidad de las parestesias, sin diferencias significativas entre los dos tipos de tratamientos. En resumen, la CBZ ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la neuralgia del trigémino, en donde se ha convertido en el tratamiento de primera elección. Sin embargo, en otras enfermedades no ha sido suficientemente estudiada y, al considerar 1042

DOLOR NEUROPÁTICO sus interacciones y sus efectos adversos, actualmente se utiliza cuando han fracasado otros fármacos de primera línea. Fenitoína (PHT) La PHT fue el primer antiepiléptico empleado en el tratamiento del dolor neuropático, concretamente en pacientes con neuralgia del trigémino. Pero la frecuencia y la intensidad de sus efectos adversos relegan a este fármaco a un segundo plano en esta afección. La PHT bloquea los canales de Na + voltajedependientes y, además, inhibe la liberación presináptica de glutamato. En la neuropatía diabética se han realizado dos estudios comparativos, pero los resultados son contradictorios. En el primero [65] se comparó la eficacia de 300 mg/día de PHT frente a placebo en 30 pacientes con neuropatía diabética y no se encontraron diferencias significativas. En el segundo [66], con un diseño semejante en 40 pacientes, la PHT produjo una moderada mejoría clínica en un 74% y el placebo en un 26% de los pacientes. En un ensayo comparativo, doble ciego frente a placebo, en 20 pacientes con diferentes tipos de dolor neuropático, la PHT administrada en dosis de 15 mg/kg por vía intravenosa fue más eficaz que el placebo en la reducción de las exacerbaciones del dolor durante la administración del fármaco y durante los cinco días siguientes [67]. En resumen, dados los pocos estudios realizados, sus resultados contradictorios y los efectos adversos de la PHT, habitualmente se desaconseja su utilización en el tratamiento del dolor neuropático. Valproato (VPA) Aunque el VPA es un fármaco con un amplio espectro terapéutico, utilizado en el tratamiento de todo tipo de crisis epilépticas, su eficacia en el tratamiento del dolor neuropático es limitada. Su mecanismo de acción [68] comprende: a) inhibición de los canales de Na + voltajedependientes; b) en dosis altas, bloqueo de los canales de Ca ++ de tipo T, y c) estímulo de la glutamil D carboxilasa, que aumenta la producción de GABA. A pesar de ese amplio espectro de acción, el mecanismo por el que actúa en el dolor es poco conocido. El VPA se ha empleado con éxito en el tratamiento de la neuralgia del trigémino, pero en estudios abiertos y con pocos pacientes [69]. En el único ensayo comparativo doble ciego, el VPA administrado en dosis de 600 mg/día no tuvo mayor eficacia que el placebo en la reducción de la intensidad del dolor neuropático [70]. Con esta experiencia, el VPA no suele utilizarse en pacientes con dolor. Sin embargo, con dosis de 400 1.000 mg/día es un fármaco eficaz, de segunda elección, en el tratamiento profiláctico de las migrañas [54], después de los betabloqueadores y de la flunaricina. Gabapentina (GBP) La GBP es un antiepiléptico que combina en su estructura el GABA y un anillo ciclohexano. Aunque su mecanismo de acción no es totalmente conocido, se han identificado las siguientes acciones [71]: Aumenta la concentración y la síntesis de GABA al potenciar la actividad de la descarboxilasa del ácido glutámico. Potencia la acción de la enzima succinil semialdehído deshidrogenasa que cataboliza el glutamato, y reduce su concentración en un 20%. Inhibe los potenciales generados por flujo de Na + en los canales de Na + voltajedependientes, pero no inhibe su propagación cuando ya se han producido. Se une a un receptor en la unidad α 2 δ de los canales de Ca ++ de tipo L. Aumenta las concentraciones de serotonina. La GBP es el fármaco antiepiléptico más estudiado en pacientes con dolor neuropático, además de existir un gran número de ensayos experimentales que avalan su eficacia en diferentes modelos animales: prueba de formalina, inducción de inflamación en la rodilla, alodinia inducida por estreptozocina, etc. [72 75]. En el dolor neuropático, la GBP es incapaz de bloquear los potenciales de acción repetitivos generados en canales de Na + [76]. Algunos autores han comprobado que tiene un efecto más intenso en la alodinia que en la hiperalgesia y, aunque se pretendió explicar este efecto por el aumento de GABA, se ha comprobado que el efecto antialodínico no se bloquea con antagonistas de receptores gabérgicos [77]. Al bloquear la entrada de Ca ++, la GBP podría actuar al inhibir los receptores NMDA, y como disminuye también el nivel de glutamato, ambos efectos podrían actuar con la inhibición de la respuesta excitadora en la alodinia. Sin embargo, estos efectos aún no se han demostrado, por lo que se relaciona la acción de la GBP con efectos indirectos no determinados del aumento de GABA [78,79]. En estudios con animales se ha observado que, cuando no existe dolor neuropático, la GBP facilita la respuesta de las neuronas del asta dorsal a los estímulos de fibras C y Aδ, pero no a los de fibras Aβ. Sin embargo, cuando se produce dolor neuropático, la GBP inhibe la respuesta de fibras C pero no la de fibras Aβ, lo que sugiere un doble mecanismo de acción en las vías nociceptivas, en función de si éstas se encuentran en estado normal o estimuladas, como sucede en el dolor neuropático [80]. La GBP no es capaz de atenuar el dolor inmediato que se produce tras la inyección de formalina en la pata de la rata, pero sí atenúa el dolor latente que se produce 10 60 minutos después de la inyección, lo que sugiere que el fármaco actúa sobre la hiperalgesia inflamatoria pero no en la sensibilización periférica [72]. En los últimos años se han publicado numerosos trabajos en los que se pone de manifiesto la utilidad de la GBP en el dolor neuropático debido a diferentes patologías, como en la neuropatía diabética [81 83], en la neuralgia postherpética [84,85], en el síndrome de Guillain Barré [86], en la neuralgia del trigémino [87 89], en la eritromelalgia [90], en la neuralgia del glosofaríngeo [91], en la enfermedad de Paget [92] y en la esclerosis múltiple [93]. Sin embargo, la mayoría de esos estudios son observaciones clínicas de pocos pacientes [1 20], en los que la GBP se añade al tratamiento previo (amitriptilina, carbamacepina, etc.) de forma no controlada, con dosis muy variables (300 2.400 mg/ día) y sin que puedan establecerse diferencias significativas debido al tamaño de las muestras. Rosemberg et al [94] examinaron de forma retrospectiva los datos de 122 pacientes con dolor de etiología variada (97 con dolor neuropático). Hubo una reducción media del dolor del 26% (p< 0,001), que fue menos intensa en los pacientes que previamente no habían sido tratados con opiáceos (p< 0,05). Ness et al [95] analizaron la disminución de dolor a corto y largo plazo (durante aproximadamente seis meses) administrando GBP en 152 pacientes, 86,8% de los cuales manifestaron mejoría a corto plazo y 57,2% a largo plazo. La mejoría en los pacientes cuya patología se originaba en el sistema nervioso periférico fue superior a la de los pacientes con lesiones centrales. Entre los estudios mejor diseñados, Backonja et al [83] realizaron un estudio comparativo, doble ciego y multicéntrico comparando la eficacia de la GBP o de placebo en 165 pacientes con 1043

B.E. CAVIEDES, ET AL neuropatía diabética (84 con GBP). Se evaluó el dolor de acuerdo a la escala de McGill (de 0 a 10) partiendo de una puntuación de 6,4 en el grupo con GBP y de 6,5 en el grupo placebo. Con dosis de GBP de 1.200 3.600 mg/día se consiguió una reducción a 3,9 en la puntuación global, mientras que en el grupo placebo la reducción se produjo de hasta 5,1 (p< 0,001). Además, hubo una mejoría significativa en la calidad de vida de los pacientes y en las alteraciones del sueño de los mismos (p< 0,01). Siguiendo un esquema semejante al anterior, Rowbotham et al [85] diseñaron un estudio aleatorizado y valoraron la eficacia de la GBP frente a placebo en 225 pacientes con neuralgia postherpética (113 con GBP). Al igual que en el caso anterior, se administraron 1.200 3.600 mg/día de GBP y se midió el dolor de acuerdo con la escala de McGill, partiendo de una puntuación de 6,3 en el grupo con GBP y de 6,5 en el grupo placebo. En los pacientes tratados con GBP se produjo una reducción del 33% en la escala de dolor, mientras que en el grupo placebo sólo se redujo un 7% (p< 0,001). Además, hubo una mejoría significativa en la calidad de vida de los pacientes tratados con GBP (43,2% frente a 12,1%). En otro estudio, que analizó la eficacia de GBP frente a placebo en un ensayo comparativo y aleatorizado en 40 pacientes con neuropatía diabética [96], no se encontraron diferencias significativas en la reducción de las puntuaciones de dolor medidas en la escala de McGill (p= 0,42), pero la GBP se utilizó en una dosis máxima de 900 mg/día, sensiblemente inferior a la de los ensayos precedentes. Entre los estudios comparativos con otros fármacos, Adrete et al [97] compararon la eficacia de GBP frente a PHT en un estudio abierto de 64 pacientes con dolor neuropático secundario a aracnoiditis (30 con GBP), y observaron la reducción del dolor urente del 71% con GBP y del 28% con PHT (p< 0,05). En otro ensayo abierto comparativo [98], al administrar 1.200 2.400 mg/ día de GBP en 13 pacientes o 30 50 mg/día de amitriptilina en otros 12 pacientes, la GBP produjo una reducción mayor del dolor (p= 0,026) y de las parestesias (p= 0,004); además, los efectos adversos fueron más frecuentes en los tratados con amitriptilina (p= 0,003). Sin embargo, en otro estudio comparativo, doble ciego y cruzado [99], en 25 pacientes con neuropatía diabética, no se encontraron diferencias significativas entre la eficacia de GBP y de amitriptilina, ni tampoco en la incidencia de efectos adversos. En conclusión, no se ha podido demostrar una mayor eficacia de la GBP respecto a otros fármacos clásicos, pero indudablemente es superior al placebo. La mayor parte de la evidencia científica se desprende de observaciones clínicas no controladas en las que la GBP se asocia a otros fármacos y en pocos pacientes. Sin embargo, ensayos efectuados con una metodología adecuada indican la eficacia de la GBP en pacientes con neuropatía diabética y con dolor postherpético. La alodinia responde mejor al tratamiento que la hiperalgesia, y la GBP no disminuye el umbral nociceptivo en condiciones de dolor agudo (como los opiáceos). Así pues, aunque la GBP se perfila como el más eficaz de los nuevos antiepilépticos en el tratamiento del dolor neuropático, son necesarios más estudios para concretar las indicaciones, las dosis y el lugar que ocupa dentro de las diferentes opciones terapéuticas. Topiramato (TPM) El topiramato es un nuevo antiepiléptico cuya estructura química corresponde a la de un derivado monosacárido, concretamente un D enanciómero de la fructosa. Como antiepiléptico tiene un mecanismo de acción múltiple: Bloquea los canales de Na + voltajedependientes. Es un agonista de los receptores GABA A. Es un antagonista del receptor kaínico del glutamato. Bloquea los canales del Ca ++ de tipo L y podría ejercer algún efecto en los canales de tipo T. Inhibe los tipos II y IV de la anhidrasa carbónica. Estos mecanismos de acción tan diversos abarcan a los de algunos trastornos que son la base del dolor neuropático, como la sensibilización periférica o central, hecho que ha justificado la utilización del TPM en estas enfermedades. Sin embargo, hasta el momento son escasos los estudios publicados sobre la eficacia de TPM en el dolor neuropático, que habitualmente han sido observaciones clínicas referidas en congresos [100]. Shadiack et al [101] emplearon un modelo animal con ratas para evaluar la eficacia de TPM en el tratamiento de la alodinia táctil comparando los resultados con tramadol. El TPM en dosis única produjo un descenso de la sensibilidad en la vía afectada del 41%, y con dos dosis una disminución del 92 y del 83% a las dos y cinco horas, respectivamente. Gálvez et al [102] utilizaron TPM en el tratamiento de 70 pacientes con dolor neuropático: 15,7% con neuralgia postherpética, 14,29% neuralgia postraumática y 11,43% con neuropatía diabética. Entre los 58 pacientes que mantuvieron el tratamiento el tiempo suficiente para ser evaluados (90 días), el TPM redujo el dolor espontáneo en un 74,3%, la alodinia táctil en un 44,3% y los ataques dolorosos en un 45,7%, sin diferencias significativas entre los diferentes grupos etiológicos. Así pues, aunque el TPM tiene un amplio mecanismo de acción relacionado con el dolor neuropático, serán necesarios más estudios para concretar su eficacia en estas dolencias. Lamotrigina (LTG) La LTG actúa principalmente a dos niveles: a) Bloquea los canales de Na + voltajedependientes, y b) Disminuye la liberación de glutamato. Se ha analizado su eficacia en modelos animales experimentales de dolor [103], pero la experiencia del fármaco en estudios clínicos es limitada. En pacientes con neuralgia del trigémino, dosis de LTG de 50 400 mg/día han demostrado eficacia como un tratamiento de segunda elección [104]. También se ha utilizado con éxito en pacientes con neuropatía diabética [105,106]. Para determinar la dosis eficaz de LTG en pacientes con dolor neuropático, Webb y Kamali [107] observaron que 300 mg diarios de LTG era significativamente más eficaz que el placebo para revertir la alodinia. Pero en otro estudio [108], con 200 mg diarios de LTG no pudo observarse más eficacia que con placebo en el control del dolor neuropático. Así pues, la LTG parece eficaz en el control de la neuralgia del trigémino, pero dosis de 200 mg/día o menores no parecen eficaces para suprimir otros tipos de dolor neuropático. En cualquier caso, son necesarios otros estudios en los que se determine el posicionamiento del fármaco entre las diferentes alternativas terapéuticas. Otros fármacos Otros antiepilépticos, como felbamato o vigabatrina, teóricamente deben actuar en el mecanismo del dolor neuropático: el felbamato mediante el bloqueo del receptor NMDA del glutamato y la vigabatrina con el aumento de GABA mediante la inhibición de la 1044

DOLOR NEUROPÁTICO Tabla. Síntomas y signos: tratamiento basado en la etiología de los mecanismos neuropáticos. Signo/Síntoma Etiología Tratamiento propuesto Hiperalgesia térmica Sensibilización periférica Anestésicos tópicos y mecánica Lidocaína Capsaicina tópica Hiperalgesia punctata Sensibilización periférica Anestésicos tópicos Sensibilización central de fibras A δ Lidocaína Capsaicina tópica CBZ, PHT (canales Na) TPM, FBM Amitriptilina (?) Alodinia Sensibilización central de fibras A β TPM, FBM Reorganización central de fibras Aβ GBP, baclofeno Pérdida de mecanismos inhibitorios Amitriptilina Clonidina Cirugía del ganglio simpático Parestesias Descargas ectópicas de fibras Aβ CBZ, PHT (canales Na) Lidocaína Amitriptilina (?) Disestesias Descargas ectópicas de fibras Aβ CBZ, PHT (canales Na) Lidocaína Amitriptilina (?) Dolor ardiente continuo Sensibilización periférica Anestésicos tópicos Pérdida de mecanismos inhibitorios Lidocaína Descargas ectópicas de fibras C Capsaicina tópica PHT, CBZ GBP Amitriptilina Clonidina Dolor paroxístico Descargas ectópicas de fibras C CBZ, PHT (neuralgia trigeminal) Lidocaína Amitriptilina (?) GBP Dolor en el cáncer Mecanismos neuropáticos Opioides dependientes de la etiología GABAtransaminasa. Sin embargo, la toxicidad en la médula ósea del felbamato y los efectos adversos de la vigabatrina sobre el campo visual limitan el empleo de ambos fármacos en pacientes con dolor neuropático. La oxcarbacepina es un antiepiléptico recientemente comercializado en España que se ha utilizado en pacientes con dolor neuropático, principalmente en la neuralgia del trigémino [109 112], en monoterapia y en pacientes resistentes al tratamiento con CBZ. Sin embargo, aunque se ha demostrado que la oxcarbacepina es eficaz (80 100% de los pacientes mejoran a las 48 horas de iniciar el tratamiento), la evidencia científica se fundamenta en observaciones clínicas con pocos pacientes (cada estudio incluye entre 6 y 15 pacientes). El baclofeno es un agonista de los receptores GABA B, que disminuye la liberación de neurotransmisores excitadores y potencia la inhibición de las interneuronas espinales. Este fármaco resulta más eficaz en el tratamiento de la alodinia que en las lesiones periféricas del sistema nervioso [113,114]. GBP Antidepresivos tricíclicos Anticonvulsionantes (?) La clonidina es un α 2 adrenérgico que facilita la inhibición descendente en la médula espinal, aunque solamente ha mostrado eficacia en el dolor neuropático en modelos animales [115 117]. Tratamientos no farmacológicos Debido a las dificultades para mejorar clínicamente a los pacientes con dolor neuropático, se han ensayado con diferente fortuna algunas medidas terapéuticas, como la acupuntura o la estimulación del SNC o periférico. La acupuntura parece más eficaz cuando el dolor es muscular, isquémico o se debe a una lesión cutánea [118], y actúa produciendo un aumento en la liberación de endorfinas en el líquido cefalorraquídeo cuando las agujas de acupuntura se asocian a estimulación eléctrica [119]. Se ha realizado también la estimulación eléctrica del sistema nervioso en diferentes niveles. Con la estimulación de la corteza motora se ha observado una disminución del 75% de la intensidad del dolor, tanto en el dolor neuropático central como en pacientes con neuralgia facial. La implantación de electrodos requiere una evaluación prequirúrgica con técnicas de neuronavegador o tomografía [120]. La estimulación de la médula espinal se realiza con electrodos de alta frecuencia que estimulan las vías inhibitorias descendentes [121]. Pero todavía no se han realizado ensayos comparativos que demuestren la eficacia de estas terapias a largo plazo. RECOMENDACIONES FINALES Aunque existen numerosas alternativas terapéuticas, muchos pacientes responden de forma impredecible al tratamiento. Como se ha referido, están involucrados múltiples mecanismos fisiopatológicos y muy diversas estructuras anatómicas, lo cual dificulta la estandarización de los tratamientos, aunque la etiología de los procesos sea la misma. Todavía resulta frecuente en los ensayos clínicos la agrupación de los pacientes con dolor según el proceso etiológico. Sin embargo, pacientes con una misma entidad responsable del dolor (neuropatía diabética, postherpética, etc.) pueden manifestar síntomas totalmente distintos y, por otra parte, pacientes con los mismos síntomas pueden presentar etiologías diferentes (parestesias, dolor urente, dolor paroxístico, etc.). Es necesario conseguir una uniformidad en la terminología y realizar un esfuerzo para identificar el tipo de dolor de cada paciente, ya que cada uno responde a un mecanismo fisiopatológico diferente y, por lo tanto, requiere un tratamiento distinto. De esa manera, en cada uno de los síndromes de dolor neuropático se podrían aplicar los tratamientos de forma más eficaz, e incluso de manera combinada, con la búsqueda de efectos sinérgicos, como se refieren a continuación (Tabla): 1045

B.E. CAVIEDES, ET AL 1. Hiperalgesia térmica y mecánica: producida por una sensibilización periférica debida a la liberación de badicininas, su tratamiento se basa en analgésicos tópicos como EMLA o capsaicina, así como la infusión local de lidocaína. 2. Hiperalgesia punctata (a la punción): basándose en los diferentes mecanismos que la producen, se aplican diferentes tratamientos. Para impedir la descarga de las fibras C periféricas se emplean anestésicos tópicos, como los descritos en el apartado anterior, y anticonvulsionantes que bloquean los canales de Na + voltajedependientes, como CBZ o PHT. Además, se pueden utilizar fármacos que disminuyen la transmisión glutamatérgica en los receptores AMPA y kainato, como el TPM, o que bloqueen el receptor NMDA, como el FBM. 3. Alodinia: dado que los mecanismos que producen la alodinia son variados, también lo es su tratamiento. En la sensibilización central y en la hiperalgesia se pueden utilizar fármacos antagonistas de receptores AMPA/kainato y NMDA. Para mejorar los trastornos que producen la pérdida de mecanismos inhibitorios se puede actuar en dos sentidos: como las interneuronas inhibitorias del asta posterior de la médula reducen la liberación de GABA, estarán indicados los fármacos que aumentan el tono gabérgico (GBP, baclofeno). Además, para tratar las alteraciones en las fibras descendentes inhibitorias se pueden administrar antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina, que aumenta la liberación de serotonina, o la clonidina, que facilita la liberación de noradrenalina. 4. Para el tratamiento de parestesias y disestesias debidas a las descargas ectópicas, se emplean fármacos que bloquean los canales de Na + voltajedependientes. 5. En el dolor ardiente continuo se emplean anestésicos tópicos (EMLA o capsaicina) para la sensibilización periférica, antagonistas de los canales de Na + voltajedependientes (PHT, CBZ) para las descargas ectópicas, y fármacos que regulan el tono gabérgico (GBP), el tono serotoninérgico (amitriptilina) o el tono adrenérgico (clonidina). 6. Para tratar el dolor paroxístico, como en la neuralgia del trigémino, se emplean antagonistas de los canales Na + voltajedependientes, como CBZ, LTG o PHT. En el futuro serán necesarios estudios que analicen la eficacia de éstas y otras alternativas terapéuticas en pacientes con el mismo tipo de sintomatología, y en la práctica diaria será necesario concretar adecuadamente cada cuadro clínico para individualizar al máximo las estrategias terapéuticas. 1. Gómez Orellana JI, Archilla J, Ramasco F. Actualización en el tratamiento del dolor. [hptt://www.saludaliamedica.com/med/especialistaopina/ expertodocumentos/.../ dolor1.htm]. 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