TALLER DE I NSULI NI ZACI ÓN San Salvador 7 de marzo de 2012
P onentes Dr. Carlos Alvayero Dra. Alma Rosa Monterrosa
P REGUNTA P RI NCI P AL Es correcta la forma en que insulinizamos?
Objetivos Mediante la discusión de casos clínicos el participante logrará: Actualizar los conocimientos en relación al uso de insulinas y las evidencias clínicas recientes para identificar de forma oportuna el paciente que requiere insulina el paciente que necesita optimizar e intensificar la insulinización conocer los tipos de insulinas disponibles y sus diferencias aplicar los conocimientos adquiridos en la práctica clínica mejorar la calidad de vida y pronóstico de los pacientes con DM2
Agenda 1. Razones para insulinizar 2. Por que, cuando y como iniciamos Insulina en el DM2 3. Por que es importante la titulación de la dosis 4. Tipos de insulinas disponibles y sus diferencias 5. Intensificación: por que, cuando y como 6. Seguimiento del paciente DM2 que usa insulina: Tips del experto
Agenda. Casos Diabetes Mellitus 2 Caso 1: El paciente en monoterapia oral que no logra el control Caso 2: El paciente en combinación de antidiabéticos orales que no logra el control Caso 3: El paciente en terapia oral + insulina basal humana que presenta hipoglucemia: cambio a basal análoga Caso 4:El paciente en terapia oral que inicia insulina basal análoga Caso 5: El paciente en terapia oral + insulina basal que no logra el control
P aciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control. Don Mario. 45ª. IMC 28 DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina Inicialmente con buena respuesta a metformina Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5% Niega síntomas de hipoglucemia Esta el paciente bien controlado? A que glucosa promedio equivale una A1c de 7.5%?
Es importante llegar a las metas de control en Diabetes Mellitus porque * ADA. Standards of care 2011. AACE 2007, GPC SSA 093 08, México, 2008
Un control glucémico adecuado disminuye complicaciones
Los niveles de A1c reflejan las cifras de glucosa en los últimos 3 meses Nivel de A1c (% ) Nivel promedio de glucosa plasmática (mg/ dl) 6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298 American Diabetes Association. Position Statement 2009. Valores ADAG
P rogresión de la enfermedad Función célula β Normal Resistencia a insulina Deterioro de célula β Resistencia a insulina Secreción de insulina Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821 35.
Falla a terapia antidiabética oral ADOP T 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 0 Rosiglitazona Metformin Glibenclamida 0 1 2 3 4 5 Tiempo (años) Falla a monoterapia (%) Tiempo (años) Kahn et al, (ADOPT), NEJM 2006;355(23):2427 43 12
P aciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control. Don Mario. 45ª. IMC 28 DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina Inicialmente con buena respuesta a metformina Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5% Niega síntomas de hipoglucemia Fue muy pronto iniciar con metformina al momento del diagnóstico hace 5 años?
La importancia de iniciar metformina pronto Brown J. Diabetes Care 2010
La importancia de iniciar metformina con descontrol leve Brown J. Diabetes Care 2010
P aciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control. Don Mario. 45ª. IMC 28 DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina Inicialmente con buena respuesta a metformina Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5% Niega síntomas de hipoglucemia Menciona 3 razones por las que pueda estar descontrolado Don Mario.
Adherencia al tratamiento? En el paciente con descontrol glucémico se debe evaluar el apego a: Alimentación adecuada Medicamentos orales Insulina Identificar barreras para la adherencia DAWN. International Diabetes Monitor, 2007
Causas secundarias de hiperglucemia? Existen factores que pueden afectar temporalmente el control glucémico: Infecciones no aparentes: Enfermedad periodontal Osteomielitis Medicamentos: Glucocorticoides Eventos vasculares silentes Leibovitz H. Therapy for diabetes mellitus and related disorders. 4th edition. American Diabetes Association. 2004
P aciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control. Don Mario. 45ª. IMC 28 DM 2 desde hace 5 años tratado con metformina Inicialmente con buena respuesta a metformina Reporta que desde hace 1 año su GA promedio es 150 mg/dl, y A1c 7.5% No hay datos de infección y refiere adherencia al tratamiento Cuál es el siguiente paso?
Opciones de terapia antidiabética A1c 7.5% (meta <7% ) Reducción de A1c * Riesgo de hipoglucemia Cambio de peso Gastrointestinales SU/ Glinidas 1.5 2% ++/+ ++/= / Metformin 1.5 2% Neutro Neutro ++ Glitazonas 1.2 1.5% Neutro +++ Acarbosa 0.8% Neutro Neutro +++ I nhibidores de DP P I V 0.6 0.9% Neutro Neutro Exenatida (sc) 0.8 1.1% Neutro Pérdida +++ Liraglutide (sc) 1.5% Neutro Pérdida ++ Bolen S. Annals of Internal Medicine 2007; 147 Kimmel B. Clinical Diabetes 2005; 23, Sherifali D, Diabetes Care, 2010, Holst, et al. Diabetologia 2009
En falla a metformina se debe adicionar un 2do medicamento Sección 1: Terapias bien establecidas Diagnóstico: Metformina + insulina basal Metformina + insulina intensificada Metformina Metformina + SU Monoterapia 2 Orales Sección 2: Terapias menos validadas Metformina + TZD No hipoglucemia Edema/ Insuf cardíaca Pérdida ósea Metformina + GLP 1 No hipoglucemia Pérdida de peso Náusea y vómito 3 orales ó 2 orales + insulina? Metformina + SU + TZD Metformina + insulina basal Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1 11. Guías ADA/EASD 2008* ACE/AACE roadmap 2006. AACE 2007 Guías IDF 2005
Las guías de práctica clínica en México contemplan un 2do medicamento en falla a monoterapia Paciente con descontrol grave Falla a monoterapia (sulfonilurea ó metformina Falla a combinación Adaptado de: Diagnóstico, metas de control ambulatorio y referencia oportuna de la diabetes mellitus tipo 2 en el primer nivel de atención, México: Secretaría de Salud, 2008.
Tenemos años para realizar ajustes terapéuticos en DM 2? Función célula β Normal Resistencia a insulina Deterioro de célula β Resistencia a insulina Secreción de insulina Años Dieta y ejercicio 1 med 2 meds: 2 orales ó 1 oral + GLP 1 2 meds + insulina basal Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821 35. I nsulina basal + prandial ó premezcla
El nivel de descontrol glucémico predice duración de la diabetes Monnier L, et al. Diabetes Care, 2007
En que nivel de control estamos en DM 2 en México? A1c Tratamiento (*) ENSANUT 2006. Villalpando S, et al. Salud P ública de México, 2010
Tenemos meses para hacer los ajustes terapéuticos! UKP DS al diagnóstico (*) De Fronzo al diagnóstico Función célula β Normal Resistencia a insulina Deterioro de célula β Resistencia a insulina Secreción de insulina México Meses! Dieta y ejercicio 1 med 2 meds: 2 orales ó 1 oral + GLP 1 2 meds + insulina basal Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821 35. I nsulina basal + prandial ó premezcla
Optimizando el control: terapia de combinación inicial UKP DS al diagnóstico (*) De Fronzo al diagnóstico Función célula β Normal Resistencia a insulina Deterioro de célula β Resistencia a insulina Secreción de insulina México Meses! Dieta y ejercicio 1 med 2 meds: 2 orales ó 1 oral + GLP 1 2 meds + insulina basal Adaptado de Bergenstal et al. In: Degroot et al (eds). Endocrinology 2001; pp. 821 35. I nsulina basal + prandial ó premezcla
Recortando el tiempo para lograr el control en DM 2: terapia de combinación desde el inicio 2 meds: 2 orales ó 1 oral + GLP 1 2 meds + insulina basal I nsulina basal + prandial ó premezcla Zinman B. The American Journal of Medicine 124(1A):S19 S34, 2011
Ventajas de terapia de combinación temprana en DM 2 Zinman B. The American Journal of Medicine 124(1A):S19 S34, 2011
Revisión sistemática de monoterapia vs terapia de combinación Bennett W L et al. Ann Intern Med doi:10.1059/0003 4819 154 9 201105030 00336, 2011
P aciente 1. El paciente en monoterapia oral que no logra el control. Don Mario inicia glibenclamida en combinación a metformina En las siguientes semanas se ajusta su dosis a 10 mg/día A los 3 meses su GA es de 100 mg/dl, GPP 120 140 mg/dl y A1c 6.7%. Episodios de hipoglucemia ocasional Aumento de peso de 2 kgs Se continua su manejo con glibenclamida y metformina Por cuanto tiempo?
Falla a monoterapia con metformin: adición de SU 10.0 HbA 1c (%) 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 0 Quartil superior A1c 7.5% Media Quartil inferior 3 2 1 0 1 2 3 Tiempo de inicio de sulfonilurea (años) Riedel et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A132
P aciente 1. Resumen A1c <7% = menos complicaciones En pacientes con A1c>7% no retrasar el escalonamiento del tratamiento más de 3 meses El nivel de A1c es una guía para estimar la posibilidad de llegar a las metas con terapia adicional En falla a monoterapia oral la adición de otro antidiabético oral disminuye A1c en promedio ~1.5 puntos La DM 2 es progresiva: la intensificación del tratamiento es la regla más que la excepción
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control Don Carlos. 50ª. IMC 26 DM 2 X 8 años En metformin y glibenclamida dosis máximas desde hace 2 años Desde hace 1 año progresivamente con A1c 8.8 9.2%. GA 270 mg/dl Refiere adherencia a alimentación y Rx. Cuál es el siguiente paso?
Opciones de antidiabéticos orales A1c 9.2% (meta <7% ) Reducción de A1c * Riesgo de hipoglucemia Ganancia de peso Gastrointestinales $ SU 1.5 2% ++ ++ + Glinidas 1.5 2% + + ++ Metformin 1.5 2% Neutro Neutro ++ + Glitazonas + 1.2 1.5% Neutro +++ +++ Acarbosa 0.8% Neutro Neutro +++ ++ I nhibidores de DP P I V 0.6 1.2% Neutro Neutro ++ * Reducción promedio como monoterapia + Mayor riesgo cardiovascular Bolen S. Annals of Internal Medicine 2007; 147 Kimmel B. Clinical Diabetes 2005; 23
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control A1c >8.5% hace poco probable que se logren las metas de control al adicionar un 3er medicamento Don Carlos tiene solo 8 años con la enfermedad. Es muy pronto para iniciar con insulina? Cuál es el incremento de riesgo de hipoglucemia al iniciar insulina?
La progresión de la enfermedad es variable en cada paciente Pre Diabetes Diabetes A menor edad al momento del diagnóstico más rápida la progresión de la enfermedad <50 años = inicio de insulina en 2.5 años en promedio Elgzyri T et al. Diabetologia 49 (Suppl. 1):46, 2006.
Riesgo de hipoglucemia en pacientes con DM 2 que inician insulina Proporción reportando por lo menos un episodio de hipoglucemia severa SU Insulina <2 años Insulina >5 años Insulina <5 años Insulina >15 años Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1 UKPDS Hypoglycemia Study Group. Diabetologia (2007) 50:1140 1147
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control Don Carlos. 50ª. IMC 26 DM 2 X 8 años A1c 9.2%, GA 270 mg/dl en glibenclamida y metformina Se decide iniciar insulina Cuál opción de insulina seleccionaría usted?
I nsulina * I nsulinas análogas Nombre comercial I nicio de acción P ico Duración P RANDI AL (BOLO) a. Ultrarápida Aspart* NovoRapid 5 15 min 30 90 min 4 5 hrs Lispro* Humalog 5 15 min 30 90 min 4 5 hrs Glulisina* Shorant 5 15 min 30 90 min 4 5 hrs b. Rápida Regular Novolin R 30 60 min 2 4 hrs 6 8 hrs BASAL a. Larga Detemir* Levemir 2 4 hrs Sin picos 24 hrs Glargina* Lantus 2 4 hrs Sin picos 24 hrs b. Intermedia NPH Novolin N 2 4 hrs 4 10 hrs 10 16 hrs P REMEZCLA Aspart bifásica 70/30* NovoMix 30 5 15 min 30 90 min 10 16 hrs Lispro mix 75/25* Humalog Mix 25 5 15 min 30 90 min 10 16 hrs Insulina humana 70/30 Novolin 70/30 30 60 min 2 4 hrs min 10 16 hrs
Opciones de insulina en DM 2 Opciones: Insulina basal + antidiabéticos orales NPH, detemir, glargina Insulina premezcla + antidiabéticos orales IH 70/30, aspart bifásica 70/30, lispro mix 25 Insulina prandial + antidiabéticos orales Regular, aspart, lispro, glulisina
La mayoría de las guías de DM 2 recomiendan insulina basal de inicio (*) Guías ADA/EASD 2008* ACE/AACE roadmap 2006. AACE 2007 Guías IDF 2005
Racional para inicio con insulina basal Simplicidad: Inicio una vez al día Ajuste de dosis basado en glucosa de ayunas Seguridad: Bajo riesgo de hipoglucemia Minimiza ganancia de peso (ej. detemir) Efectividad Holman R. New Engl J of Med. 2007
Secreción fisiológica de insulina en personas normales Niveles de insulina en plasma Horas del día
Secreción insuficiente de insulina en personas con DM 2 Niveles de insulina en plasma DM 2 Horas del día
Explicando la terapia: I nicio de insulina en DM 2 Niveles de insulina en plasma 1er paso. Suplementar insulina basal Horas del día
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control Don Carlos. 50ª. IMC 26 DM 2 X 8 años A1c 9.2%, GA 270 mg/dl en glibenclamida y metformina Se decide iniciar insulina basal análoga una vez al día a la hora de acostarse Qué dosis de insulina seleccionaría usted?
Dosis de inicio de insulina basal en DM 2 Dosis: Tradicionalmente se han utilizado: 10 12 unidades a la hora de acostarse 0.15 0.2 UI/kg Bases: iniciar dosis bajas para Evaluar la respuesta en glucosa de ayunas Familiarizar al paciente con la técnica de inyección Evitar episodios de hipoglucemia temprananamente (*)
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control Don Carlos. A1c 9.2%, GA 270 mg/dl, en glibenclamida y metformina Se decide iniciar insulina basal análoga 10 unidades una vez al día a la hora de acostarse Cómo se monitorea la glucosa y se ajusta la dosis?
P REDI CTI VE: Reducción de A1c en DM 2 a los 6 meses con insulina detemir Efficacy Analysis Set HbA1c % 12.0 11.0 10.0 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 *** 9.6 7.7 N= 169 169 En ADO previamente Falla a ADOs en combinación ADO s + insulina detemir P re estudio Sem 12 Sem 26 *** p < 0.001 Barrientos M, Bravo R, Castañeda R, Lavalle F, Márquez E, Zacarias R. Trabajos libres. SMNE y CMMI, 2009
P REDI CTI VE: Reducción de glucosa de ayunas en 6 meses con insulina detemir Efficacy Analysis Set Glucoa de ayunas (mg/dl) 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 237.8 *** 127.8 N= 214 214 DM 2 Pre estudio Sem 12 Sem 26 *** p < 0.001 Barrientos M, Bravo R, Castañeda R, Lavalle F, Márquez E, Zacarias R. Trabajos libres. SMNE y CMMI, 2009
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control Don Carlos. A1c 9.2%, GA 270 mg/dl, en glibenclamida y metformina Se decide iniciar insulina basal análoga 10 unidades una vez al día a la hora de acostarse Cómo podemos mejorar el ajuste de dosis y el % de pacientes que llegan a metas con insulina basal?
I nsulina basal: algoritmo de ajuste de dosis tradicional Glucosa de ayunas promedio Ajuste de dosis semanal <56 mg/dl 4 UI 56 72 mg/dl 2 UI 73 108 mg/dl Continuar misma dosis 109 144 mg/dl + 2 UI 145 162 mg/dl + 4 UI >162 mg/dl + 6 UI Philis Tsimikas. Clin Therapeutics. 2006
I nsulina basal: Algoritmo 303 Ajuste de dosis por el paciente Glucosa de ayunas >90 mg/dl Incrementar 3 unidades Glucosa de ayunas >110 mg/dl Glucosa de ayunas 70 90mg/ dl 0 Mantener Dosis Glucosa de ayunas 80 110 mg/ dl 244 pacientes con DM 2 con falla a orales que iniciaban insulina detemir Glucosa de ayunas <70 mg/dl Disminuir 3 unidades Glucosa de ayunas <80 mg/dl Ajuste cada 3er día según el promedio de la glucosa de ayunas Diabetes Obes Metab. Jun 2009;11(6):623 631
Ajuste de dosis por el paciente mejoría en HbA 1c TITRATE Blonde et al Promedio de HbA 1c (%) 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 7.94 7.99 7.04 70 90 mg/dl 80 110 mg/dl 7.00* 6.93 6.77* 0.94% HbA 1C 1.22% HbA 1C 6.2 6.0 Inicial Sem 12 Sem 20 Tiempo /semanas * cambio en ambos grupos p = 0.019 at 20 weeks Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623 31.
Qué tan importante es la titulación de dosis de insulinas basales? P REDI CTI VE México (Observacional) 0.3 U/ Kg 24 9.6 7.7 26% TI TRATE (algoritmo ajustado por paciente) 0.57 U/ kg 20 8.0 6.7 64% Castañeda R, Barrientos M, Bravo, R. Rev Colegio Med Interna, 2009 Blonde L, Diabetes Obes Metab. Jun 2009;11(6):623 631
Qué ofrece el uso óptimo de insulinas basales en DM 2? 6/ 10 pacientes con DM 2 controlados Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623 31.
Combinación de antidiabéticos orales con insulina basal Sulfonilureas, glinidas ó inhibidores de DPP IV Se pueden combinar (la mayoría de los estudios de insulinas basales han continuado la sulfonilurea) Existe riesgo de exacerbación de hiperglucemia si se descontinúa la sulfonilurea simultáneamente con el inicio de dosis bajas de insulina basal Si se observa hipoglucemia considerar reducir la dosis de la sulfonilurea o descontinuar su uso
Combinación de antidiabéticos orales con insulina basal Metformina Altamente recomendable su combinación con insulina Se requieren menores dosis de insulina Menor ganancia de peso Mejoría en TG Menor riesgo cardiovascular (UKPDS) Menor riesgo de cáncer en DM 2? *Recordar que puede ocasionar malabsorción de B12 Glitazonas Recordar que su combinación con insulina aumenta riesgo de edema, e insuficiencia cardíaca (En Europa esta contraindicada su combinación)
P aciente 2. El paciente en terapia oral combinada que no logra el control Don Carlos inicia basal análoga 10 unidades por la noche en combinación a metformin +glibenclamida GA inicial 270 mg/dl Después de 1 semana: GA promedio 180 mg/dl Se incrementa la dosis de basal análoga a 13 unidades y se continua el ajuste de dosis cada 3er día A los 4 meses: Basal análoga 42 unidades por la noche. GA: 110 120 mg/dl. A1c 6.9%. Niega hipoglucemia.
P aciente 2. Resumen En pacientes en terapia oral combinada con A1c >8.5 se debe considerar inicio de insulina En DM 2 la duración del período entre el diagnóstico al inicio de insulina es variable Las insulinas basales constituyen una opción simple, efectiva y segura de inicio Inicialmente se sugiere iniciar dosis bajas, siempre seguido de un ajuste de dosis de acuerdo a la respuesta en cifras de glucosa de ayunas
P aciente 3. El paciente en terapia oral + insulina con hipoglucemia Susana. 38 años DM 2 X 2 años. IMC 29 En SU + metformina Inició NPH hace 6 meses debido a A1c de 9.5% Dosis actual: 30 UI/noche GA promedio 160 mg/ dl Hipoglucemia nocturna frecuente y ganancia de peso Cuál es la razón de la hipoglucemia nocturna?
Variabilidad y efecto pico de insulina NP H P aciente con DM 1 que recibió la misma dosis de NP H en días diferentes Tasa de infusión de glucosa (mg/ kg/ min) 6 4 2 0 0.4 U/kg NPH, muslo 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (horas) Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4 T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614 1620
P aciente 3. Limitación de titulación por hipoglucemia NPH. Hipoglucemia nocturna. Posibles soluciones: Dividir la dosis de NPH (acción intermedia) 2 veces al día? Cambiar a análogo basal (detemir, glargina)?
I nsulinas basales tradicionales vs modernas Insulinas tradicionales NPH (Neutral protamin Hagedorn) Insulinas modernas Detemir Glargina Acción prolongada Menor riesgo de hipoglucemia (*nocturna) Menor variabilidad Menor ganancia de peso (detemir) Diferencias en control glucémico?
1. Mayor duración de acción con insulinas análogas vs NP H I NSULI NAS BASALES a. Insulinas tradicionales I nicio P ico Duración NPH 2 4 hrs 4 10 hrs 10 16 hrs b. Insulinas modernas Detemir 2 4 hrs Sin pico 20 24 hrs Glargine 2 4 hrs Sin pico 20 24 hrs Adapted from DeWitt DE. JAMA 2003 Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:648 659
2. Menor riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina detemir vs NP H RR 1.2 *p < 0.05, **p< 0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 * * * * * * ** * ** * Reducción de riesgo relativo de hipoglucemia nocturna detemir vs NP H
Infusión de glucosa (mg/kg/min) 3. Menor variabilidad de efecto intraindividual: análogos vs NP H 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614 20. 0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24 NPH insulina glargina insulina detemir Tiempo (horas)
Cambio en peso (kg) 4. Menor ganancia de peso con insulina detemir vs NP H 3 2.5 2 1.5 1 0.5 *p < 0.05 Detemir NPH Glargina * * * * * * * * * * * * * Estudios treat totarget 3.9 * 0 Estudios en DM 2 0.5 1
NP H vs detemir: sin diferencias en control glucémico? 9.5 Detemir pm HbA 1c (% ) 9.0 8.5 8.0 7.5 NPH pm 1.48 % NS 7.0 1.74 % 0 4 8 12 16 20 Semanas Philis Tsimikas A, Clinical Ther 2006;28: 1569 1581
Aumento de hipoglucemia con NP H vs detemir 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Eventos de hipoglucemia 0 4 8 12 16 20 24 Semanas Detemir NPH Hermansen et al. Diabetes Care 2006 400 350 300 250 200 150 100 50 0
A1c de 7.5% NO es necesariamente = a 7.5%! Hiperglucemia Perfil de NPH A1c 7.5% Hipoglucemia Perfil de análogo de insulina basal A1c 7.5%
P aciente 3. El paciente en terapia oral + insulina con hipoglucemia Susana. 38 años DM 2 X 2 años. IMC 29 En SU + metformina, inició NP H hace 6 meses debido a A1c 9.5% Dosis actual: 20 UI AM y 10 UI PM Ahora A1c 7.5% GA promedio 160 mg/ dl Hipoglucemia nocturna severa Qué tan grave es tener hipoglucemia severa? Podemos identificar quién esta a riesgo?
Hipoglucemia severa =mortalidad Bonds DE, et al. British Medical Journal, 2010
Hipoglucemia y mortalidad Bonds DE, et al. British Medical Journal, 2010
P odemos identificar al paciente a riesgo de hipoglucemia con NP H? Se asocia a incremento de hipoglucemia Mujeres + Edad avanzada + P obre control de A1c (por cada incremento de 1% ) + HR 1.76 a 1.15 (IC 95% 1.5 2.0 a 1.02 1.21) Nefropatía (proteinuria) + Hipoglucemia previa + Miller ME, et al. British Medical Journal, 2010
2. El paciente en terapia oral + insulina con hipoglucemia Susana. 38 años DM 2 X 2 años. IMC 29 En SU + metformina + NPH 2 veces al día Hipoglucemia severa El médico cambia a insulina basal análoga 1 vez al día (25 unidades al día, 15% menos que NPH) Se resuelve la hipoglucemia y A1c mejora a 6.7% con ajuste de dosis
Quién es candidato a NP H vs análogo? Paciente DM 2 con falla a orales por iniciar insulina basal con alto riesgo de hipoglucemia: Mujer ó Edad avanzada ó A1c descontrolada ó Hipoglucemia previa ó Nefropatia (proteinuria) Paciente con DM 2 que ya inició NPH + antidiabéticos orales y presenta hipoglucemia severa: Alto riesgo de mortalidad Se sugiere cambio a insulina análoga basal Iniciar análogo de insulina basal (menor riesgo de hipoglucemia)
P aciente 3. Resumen La insulina NPH tiene varias limitantes que pueden presentarse a un nivel de control de A1c equivalente a insulinas análogas Pacientes en NPH que no presentan hipoglucemia, ganancia de peso significativa y logran metas de control pueden continuar su Rx
P aciente 3. Resumen Pacientes con DM 2 candidatos a cambio de NPH a insulina basal análoga Con episodios de hipoglucemia o ganancia de peso Con poca adherencia al tratamiento por 2 ó mas inyecciones al día Pacientes con DM 2 candidatos a iniciar con basal análogo en lugar de NPH Pacientes a riesgo de hipoglucemia (edad avanzada, monitoreo deficiente, enfermedad cardiovascular (ACCORD))
P aciente 4. P aciente que inicia insulina análoga basal en combinación con orales Pamela. 48 años DM 2 X 5 años. IMC 32 En SU + metformin + glitazona sin lograr el control A1c 8.3% Su médico decide iniciar una insulina basal análoga Qué diferencias existen entre los análogos basales?
Comparación de análogos basales: detemir y glargina
Mecanismo de acción glargina ph 4.0 Tejido subcutáneo, ph 7.4 Precipitación Disolución 10 3 M dímeros monómeros 10 5 M 10 8 M Membrana capilar Sangre capilar
I nsulina detemir LysB29(N tetradecanoyl)des(b30) Lys Thr Lys A1 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Solución cristalina ph neutro 1 IU= 24 nmol Pro B29 Ser B1 Phe Phe Gly Arg Tyr Glu Thr Gly A21 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Cys Val Leu Tyr Leu Ala Gln Glu Tyr Val Ile Cys Ser Leu Leu His Ser Gly Cys Phe Val Asn Gln His Leu
Diferencias básicas Estructura Unión reversible a la albúmina: Acción prolongada 24 horas Selectividad tisular a nivel hepático Adición de acido graso: Mayor liposolubilidad Mejor penetración en membranas Solubilidad: Menor variabilidad al no depender de la precipitación.
Detemir vs glargina en DM 2 Glucosa sanguínea mg/dl Hora del dia King A. Poster 993. European Association for the Study of Diabetes Meeting, 2008
Detemir vs glargina en DM 2 Insulina detemir Insulina glargina 0.4 U/kg 0.8 U/kg Tasa de infusión de glucosa (mg/kg/min) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (h) Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290 299
P odemos evitar la ganancia de peso en diabetes tipo 2? 8 UKPDS: hasta 8 kg en 12 años 100 ADOPT: hasta 4,8 kg en 5 años Cambio de peso (kg) 7 6 5 4 3 2 1 0 Insulina humana (n=409) Glibenclamida (n=277) Metformina (n=342) 0 3 6 9 12 Años después de la aleatorización Tratamiento convencional Peso (kg) 96 92 88 0 0 1 2 3 4 5 Rosiglitazona Metformina Glibenclamida Años UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65. n=el la línea de referencia; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427 43
El incremento de peso se asocia a incremento de complicaciones y costos P or cada kilogramo de peso corporal ganado se incrementa en: El riesgo de eventos cardiovasculares El riesgo de osteoartrosis Anderson JW. et al. Obes Res 2001;9 Suppl 4:326S 34S. Clarke P. et al. Diabet Med 2003;20(6):442 50. Cicuttini FM. et al. J Rheumatol 1996;23(7):1221 6.Kotlarz H, et al. Arthritis Rheum 2009;60(12):3546 53.
Glargina: +2.6 kgs promedio en DM 2 4.0 3.9 3.7 I nsulina glargina Cambio en peso (kg) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 p < 0.001 1.4 3.0 2.8 2.7 2.0 1.9 2.6 2.3 NP H P eso no reportado en: Eliaschewitz et al. 2006 0.5 0.4 0.0 Rosenstock et al. 2001 Riddle et al. 2003 am pm Fritsche et al. 2003 Massi Benedetti et al. 2003 Yki Jarvinen et al. 2000 +insulina reg +orales
Detemir: +0.9 kgs promedio en DM 2 Cambio en peso (kg) 3 2.5 2 1.5 1 0.5 *p < 0.05 Detemir NPH Glargina * * * * * * * * * * * * * 3.9 * 0 Estudios en DM 2 0.5 1
Detemir: menor ganancia de peso en pacientes obesos Insulina detemir NPH Cambio de peso promedio (kg) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 35 36 34 39 55 37 42 50 69 76 0.0 0.5 25 >25 27 >27 29 >29 31 >31 Indice de masa corporal inicial Hermansen et al. Diabetes 2005;54(Suppl 2):OR271
SEGURI DAD MOLECULAR DE ANALOGOS DE I NSULI NA
Acción de insulina I nsulina Receptor de insulina Concentraciones suprafisiológicas de insulina Receptor I GF I Receptor de insulina de tirosina kinasa Efectos metabólicos Efectos mitogénicos
Tipos de insulina y efectos en I GF 1 Afinidad receptor de insulina Potencia metabólica Afinidad receptor IGF 1 IGF IR/IR afinidad Potencia mitogénica (Celulas Saos/B10) Insulina humana 100 100 100 1 100 Asp B10 205 ± 20 207 ± 14 587 ± 50 2.9 975 ± 173 Insulina lispro 84 ± 6 82 ± 3 156 ± 16 1.9 66 ± 10 Insulina aspart 92 ± 6 101 ± 2 81 ± 9 0.9 58 ± 22 Insulina glargina 86 ± 3 60 ± 3 641 ± 51 7.5 783 ± 13 Insulina detemir ~18 46 ~ 27 X 4 16 ± 1 0.9 ~ 11 X 4 Adaptado de Kurtzhals et al. Diabetes 2000;49:999.
META ANÁLISIS de SEGURIDAD CON DETEMIR I nsulin detemir: overview of safety profile David Russell Jones David Russell Jones, EASD 2009, Vienna.
Baja incidencia de malignidad para Detemir versus NP H Detemir (n 3983) NP H (n 2661) Eventos (n) Tasa de eventos Eventos (n) Tasa de eventos 8 0.36 13 0.92 Peto Odds ratio: 2.53 (p<0.05) Mantel Haenszel ratio: 2.53 (p<0.05) Tasa de eventos / 100 years exposure Dejgaard et et al, accepted by Diabetologia, Published on line 17 Oct
I ncidencia de malignidad: Detemir vs Glargina Neoplasias Malígnas Detemir (n=1219) Glargina (n=830) Eventos (n=8) Tasa de eventos (0.87) Eventos (n=8) Tasa de eventos (1.27) Mamario 1 0.11 3 0.48 Vejiga 2 0.22 0 0 Pial 2 0.22 1 0.16 Colon 0 0 1 0.16 Pulmón 1 0.11 2 0.32 Prostata 1 0.11 0 0 Pancreas 1 0.11 1 0.16 Peto Odds ratio: 1.36 (p=ns) Mantel Haenszel ratio: 1.32 (p=ns) Tasa de eventos / 100 años de exposición Dejgaard et et al, accepted by Diabetologia, Published on line 17 Oct
Conclusiones Detemir es equivalente a la insulina humana en todos los parámetros de seguridad molecular. No hay una razon a priori para creer que Detemir tiene algún riesgo para incrementar la mitogenicidad. Detemir es una iinsulina segura por que tiene baja afinidad al rigf1 y menor potencia mitogénica David Russell Jones, EASD 2009, Vienna.
Infusión de glucosa (mg/kg/min) Menor variabilidad de detemir vs glargina 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 0 8 16 24 0 8 16 24 0 8 16 24 NPH insulina glargina insulina detemir Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614 20. Tiempo (horas)
Análogos basales en DM2 NPH vs Lantus vs Levemir Variabilidad Duración de acción HbA1c Hipoglucemias Ganancia de peso Dosis +++ ++ + +++ +++ +++ + + +++ +++ + +/++* ++ ++
P aciente 4. Resumen Detemir Glargina ph Duración de acción promedio Δ P eso corporal promedio Riesgo de hipoglucemia* Neutro, unión a albúmina 24 hrs (>0.35 UI/kg) Ácido 24 hrs (>0.35 UI/kg) + 0.9 kgs (DM 2) + 2.6 kgs (DM 2) Menor vs NPH Afinidad IGF 1 + ++++ Menor vs NPH Variabilidad glucémica Detemir < glargina Detemir < NPH Glargina > detemir Glargina < NPH *Pieber T et al. Diabetologia (suppl) 2005
P aciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control Don Juan. 66 años DM 2 x 8 años. IMC 24 En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche (0.6 U/kg) No refiere hipoglucemia GA 130 150 mg/ dl, A1c 8.2%, GP P 240 mg/ dl En un período se incremento la dosis de insulina hasta 80 unidades sin mejoría (0.8 U/kg) P orqué no logra el control?
P acientes que no logran el control con insulina basal tienen un déficit de secreción prandial Normal DM 2 120 120 Insulina en plasma (µu/ml) 100 80 60 40 20 1ª fase (secreción aguda) 2nd phase Insulina en plasma (µu/ml) 100 80 60 40 20 0 0 30 0 30 60 90 120 Tiempo (min) 30 0 30 60 90 120 Tiempo (min) Pfeiffer MA et al. Am J Med 1981; 70:579 588.
HbA 1C = FPG + PPG FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose
El control de glucosa postprandial es importante para lograr las metas de A1c % contribución a HbA 1c 100 80 60 70% 50% 45% 40% 30% Glucosa postprandial Glucosa en ayunas 40 20 30% 50% 55% 60% 70% 0 <7.3 7.3 8.4 8.5 9.2 9.3 10.2 >10.2 HbA 1c (%) Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:881 885.
Explicando la terapia: Falla a insulina basal en DM 2 Niveles de insulina en plasma 2. Déficit de secreción prandial establecido 1. Reemplazo de insulina basal Horas del día
El progresivo déficit insulino secretor postprandial de DM T2 es debido a pérdida de las células beta 150 Normales DM T2 (GA mmol/l) Insulin: glucose ratio 100 50 0 <9 9 12 12 15 >15 DEFICIENCIA INSULINA 0 4 0 4 0 4 0 4 0 4 h Adapted from Coates et al. Diab Res Clin Prac 1994;26:177 8
P aciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control Don Juan. 66 años DM 2 x 8 años. IMC 24 En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche A1c 8.2%, GP P 240 mg/ dl Qué tan frecuente se logra el control con insulina basal + orales en DM 2?
Estudios intervencionales con insulinas basales análogas Estudio Duración (semanas) HbA1c inicial HbA1c final <7% 4T 52 8.4 8.6 7.2 7.6 28 Lanmet Diabetologia 2006 Glargine meta analysis. Rosenstock, et al, Diabetes care 2005 INITIATE Yki Jarvinan, Diabetes Care 2007 36 9.1 9.3 7.1 7.2 ~50? 24 28 8.7 8.8 7.7 7.8 31 32 24 8.7 8.8 6.8 6.9 > 50? Levemir, Harmensen Diabetes Care 2006 24 8.5 8.6 6.6 6.8 70 74% Levemir Haak, DOM 2005 24 7.8 7.9 7.5 7.6? INITIATE, Raskin, NM30 & glargine Diabetes care 2005 28 9.8 7.4 40 AtLantus, Diabete Care 2005 24 8.9 7.7 7.9 26 30 Laptop, Diabetes care 2005 24 8.5 ± 0.98 7.15 ± 0.9 49.4 P REDICTIVE México (Observacional) TITRATE (algoritmo ajustado por paciente) 24 9.6 7.7 26% 20 8.0 6.7 64%
P aciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control Don Juan. 66 años DM 2 x 8 años. IMC 24 En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche A1c 8.2%, GP P 240 mg/ dl Cuál es el siguiente paso?
Explicando la terapia: Falla a insulina basal en DM 2 Niveles de insulina en plasma 2. Reemplazo de insulina prandial 1. Reemplazo de insulina basal Horas del día
En pacientes con falla a insulina basal + orales: intensificación de insulina Sección 1: Terapias bien establecidas Diagnóstico: Metformina + insulina basal Metformina + insulina intensificada Metformina Metformina + SU Monoterapia 2 Orales Sección 2: Terapias menos validadas Metformina + TZD No hipoglucemia Edema/ Insuf cardíaca Pérdida ósea 3 orales ó 2 orales + insulina? Metformina + SU + TZD Metformina + GLP 1 No hipoglucemia Pérdida de peso Náusea y vómito Metformina + insulina basal Guías ADA/EASD 2008* ACE/AACE roadmap 2006. AACE 2007 Guías IDF 2005 Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1 11.
P aciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control Don Juan. 66 años DM 2 x 8 años. IMC 24 En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche A1c 8.2%, GP P 240 mg/ dl Decidimos intensificar con premezcla. Cómo? Decidimos intensificar con basal bolo. Cómo?
P aciente que no logra el control con insulina basal + orales: el siguiente paso Transición a un régimen intensificado que incluya una insulina prandial Cambio a premezcla Basal bolo
I ntensificación de insulina en DM 2 Necesidad de control GPP Progresión de la enfermedad A1c >7% Intensificación Premezcla 2 dosis/día Intensificación Premezcla 3 dosis/día Insulina basal + antidiabéticos orales Basal/Bolo 1 2 bolo dosis/día Basal bolo 4 dosis/día
P remezclas: aspart bifásica vs insulina humana 70/ 30 Cobertura prandial 35 25 15 Insulina aspart premezcla 70/30 Insulina humana premezcla 70/30 70% acción basal 30% ación prandial 5 0 Cobertura basal 4 8 12 16 20 24 Inyección Hora del día Alimento Período interprandial Weyer et al. Diabetes Care 1997;20:1612 4.
P remezcla vs basal bolo análogo Cambio en HbA 1c (%) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 P remezcla 2 iny/ día 8.50% 7.07% p = 0.106* Basal Bolo 4 iny/ día 8.61% 6.92% 0 0.5 1.0 1.5 2.0 P remezcla 2 iny/ día 8.17% 7.47% 8.28% 7.05% p = 0.0129* Basal Bolo 4 iny/ día Pacientes sin uso previo de insulina Pacientes con uso previo de insulina *Basal bolo Liebl et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A123
P remezcla vs basal bolo análogo Hipoglucemia P remezcla 2 iny Basal Bolo 4 iny Grave (n) 0 5 Leve (% patients) 28% 31% Leve nocturna (% patients) 7.3% 7.4% Incidencia de hipoglucemia leve (eventos/paciente/año) Hipoglucemia leve nocturna (eventos/paciente/año) Diferencias entre tratamientos no significativas 1.9 1.8 0.5 0.7 *Basal bolo Liebl et al. Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A123
Resumen de intensificación práctica con premezcla I. Suspender insulina basal II. Iniciar 2 dosis de premezcla (desayuno y cena) Iniciar con una dosis 15% menor 2/3 partes en el desayuno y 1/3 parte en la cena III. Ajuste de dosis semanal Monitoreo de glucosa antes de desayuno y cena Paso 1: Incremento de dosis de insulina en la cena basado en glucosa de ayunas Paso 2: Incremento de dosis de insulina en el desayuno basado en glucosa pre cena
Resumen de intensificación práctica con basal bolo I. Continuar insulina basal II. Iniciar insulina prandial (3 8 unidades con los alimentos) 1 dosis con la comida principal 3 dosis al día (desayuno, comida y cena) III. Ajuste de dosis semanal Basado en glucosa postprandial promedio IV. Ajustar cantidad diaria total de insulina basal bolo (50% basal y 50% dosis prandiales)
Como hay que intensificar la insulinoterapia desde una insulina basal 1. I r directamente a un regimen basal bolus 2. Añadir bolus uno a uno conforme se requiera 3. Cambiar de insulina basal a una mezcla 4. Depende del paciente individual UK/DB/1210/0473
Opciones de intensificación en DM 2 P remezcla (2 3 dosis) Régimen de conveniencia Posibilidad de intensificar con 1 tipo de insulina Efectividad y seguridad similar a basal bolo Ventajas de régimen análogo: control GPP, menor hipoglucemia y flexibilidad Monitoreo 2 veces al día Dosis relativamente fijas Basal bolo: estándar de oro en DM 1 (4 dosis) Régimen flexible Requiere individualizar los 2 tipos de insulina Efectividad y seguridad similar Ventajas de régimen análogo: control GPP, menor hipoglucemia, flexibilidad de dosis Monitoreo 3 4 veces al día Dosis de bolo con ajuste de acuerdo a carbohidratos
P aciente 5. El paciente con insulina basal + orales que no logra el control Don Juan. 66 años En SU + Met + análogo basal 60 unidades por la noche A1c 8.2%, GP P 240 mg/ dl Se decide suspender la insulina basal y la sulfonilurea Se cambia a aspart bifásica 30: 32 unidades con el desayuno y 18 con la cena y se ajusta semanalmente la dosis A los 3 meses A1c 7.2%, GP P 140 mg/ dl
P aciente 5. Resumen Paciente que no logra sus metas con insulina basal tiene un déficit de secreción de insulina prandial definitivo Por lo cual presenta hiperglucemia postprandial Requiere una transición a: Premezcla ó Basal bolo
Herramientas prácticas en DM2 Iniciar A tiempo Inicio de insulina (ej. basal) en pacientes que no logran el control con antidiabéticos orales Utilizar una Buena dosis Ajuste de dosis adecuado en base a monitoreo Decidir el Cambio a un regimen intensificado Si el paciente en insulina basal (0.5 U/kg) + antidiabéticos orales no llega a las metas de A1c en 3 6 meses cambiar a: Premezcla 2 ó 3 veces al día Basal bolo
Qué ofrece el uso óptimo de insulinas basales en DM 2? 6 de cada 10 pacientes con DM 2 controlados Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623 31. Holman R, et al. 4T study 3 year data. New Engl J of Med, 2007
Qué ofrece el uso óptimo de esquemas intensificados (basal bolo ó premezclas) en DM 2? 4 a 6 de cada 10 pacientes con DM 2 controlados Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 2009; 11:623 31. Holman R, et al. 4T study 3 year data. New Engl J of Med, 2007
Optimizando e intensificando Optimice la dosis de insulina basal Single prandial dose Sequential prandial doses Full prandial coverage P remixed insulin therapy Fixed vs flexible prandial doses OP AL study STEP w ise study 4T study P REFER study Fix vs Flex study Sequential vs full basal bolus Lankisch et al. Diab Obes M etab 2008 10:1178 85 M eneghini et al. Diabetes 2010 59(Suppl. 1):A 199 Holman et al. N EJM 2009 361:1736 47 M ilek et al. Diabetologia 2008 50(Suppl. 1):S412 Liebl et al. Diab Obes M etab 2009 11:45 52
Estudio STEP w ise Deseñado en respuesta a las guias de ADA/EASD Optimisar (dosis basal) e intensificar (añadir bolus) cuando la HbA 1c 7% Administración de Insulina Aspart una vez al día progresando a dos y tres veces al día de acuerdo a las necesidades Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file SMPG, self monitored plasma glucose; PPG, postprandial blood glucose
STEP w ise : diseño Aleatorización ExtraSTEP + IAsp 1 + IAsp 2 + IAsp 3 Objetivo pre prandial: 4 8 mmol/l + IAsp 1 Inicio de Insulina detemir + OADs SimpleSTEP + IAsp 2 + IAsp 3 Objetivo pre prandial: 4 6 mmol/l 12 0 12 24 36 sem Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3 In Criiterios de inclusión DM T2 >6 meses HbA 1c 7.5 10.0% Insulina Basal 3 mesos+1 3 OADs Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199
STEP w ise : cambio en HbA 1c Change to week 11 Change to week 23 Change to week 36 HbA 1c (%) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0.4 0.5 1 1.1 1.3 1.1 ExtraSTEP SimpleSTEP El cambio ajustado a la A1c Basal p=ns Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file
STEP w ise : intensificacion a lo largo del estudio Patients % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4.2 5.5 One bolus 19.2 17.3 Two boluses Week 36 76.7 77.2 Three boluses ExtraSTEP SimpleSTEP IAsp boluses were added to one meal at a time if HbA 1c <7.0% was not reached within each of the three 12 week treatment periods Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file
Conclusiones globales del estudio Reducción global en HbA 1c de 1.2% fue alcanzada con la adición de IAsp Las mayores reducciones en HbA 1c fueron alcanzadas con la primera y segunda injección de IAsp La mejoría en control glucémico fue comparable en ambos grupos La frecuencia de eventos hipoglucémicos aumentó a medida que se incrementó el número de inyecciones de IAsp El tratamiento basal bolo puede ser introducido de una manera más amigable usando una simple adición escalonada de insulina prandial
Logrando el Control Glucémico P aradigmas del Tratamiento con Insulina Basal Basal / Bolo AHO Bomba Premezcla 1 Premezcla 2 Premezcla 3
Logrando el Control Glucémico Tratamientos con Insulinas Análogas Detemir Detemir + Aspart 1x día 1x día + 1x 3x día AHO Aspart Bomba Bi Aspart 30 Bi Aspart 30 Bi Aspart 30 1x día 2x día 3x día