POLIMORFISMO FARMACÉUTICO Y PATENTES DE INVENCIÓN Dr. German L Madrigal Redondo Instituto de Investigaciones Farmacéuticas Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica
Resumen Se denomina polimorfismo farmacéutico al cambio de la estructura cristalina de una sustancia cuando se encuentra en su estado sólido, esto ha generado una polémica sobre si deben o no gozar de protección en materia de patentes de invención, ya que podrían limitar o atrasar el acceso de medicamentos genéricos a los servicios de salud, el presente estudio tiene como objetivo definir las principales características técnicas de los polimorfos farmacéuticos, así como determinar su patentabilidad según la legislación costarricense, igualmente se compara dicha legislación con la doctrina vertida en otros países, principalmente Estados Unidos de América.
Que es Polimorfismo? 3
QUE ES POLIMORFISMO? Habit Chemical Compound Internal Structure ICH Definition on Polymorphism Ordered arrangement Crystalline Amorphous Disordered arrangement Single Entity Polymorphs Molecular Adducts Nonstoichiometric Inclusion Compounds Stoichiometric Solvates (Hydrates) Channel Layer Cage (Clathrate) Haleblian JK. J. Pharm. Sci. 64:1269-88 (1975)
CELDA UNIDAD Los sólidos cristalinos están constituidos por un ordenamiento regular de átomos, moléculas o iones; este ordenamiento puede ser representado por una unidad que se repite llamada celda unidad. Ésta es la mínima unidad que al repetirse muestra la simetría completa de la estructura cristalina. 5
SISTEMAS CRISTALINOS Las formas geométricas de las celdas unidad definen los denominados sistemas cristalinos. Estos son siete paralelepípedos definidos por tres distancias (a, b y c) y tres ángulos (α, β y γ). Estos paralelepípedos deben cumplir con la condición de llenado del espacio. Esta condición establece que al trasladarse la celda en vectores unitarios en las tres dimensiones debe llenar todo el espacio. 6
CELDA UNIDAD Definición de parámetros de red (a, b, c, α, β y γ) 7
Llenado del espacio por traslación de una celda unidad en las tres direcciones 8
SISTEMAS CRISTALINOS Y REDES DE BRAVAIS 9
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Diagrama de Fases del Agua 11
Regla de las Fases L=C-F+2 12
Diagramas Temperatura Energia polimorfos enantiotrópico Diagramas Temperatura Enegia polimorfos monotrópico 13
TÉCNICAS DE ANÁLISIS CALORIMETRÍA POR DSC TERMOGRAVIMETRÍA MICROSCÓPIA ATÓMICA INFRARROJO DIFRACCIÓN DE RAYOS X OTRAS MICROSCOPIA ELECTRÓNICA DE BARRIDO RESONANCIA MAGNÉTICA CALORIMETRÍA ISOTÉRMICA 14
Patentes y Polimorfismo En Costa Rica, a partir del año 2000 debido a los acuerdos del ADPIC, se empezarón a tomar medidas efectivas para el patentamiento de moléculas farmacéuticas. Una Patente de Invención es una serie de derechos exclusivos otorgado a las invenciones que cumplen los requisitos de novedad, nivel inventivo y aplicación industrial (Cabanellas, 2004, p.6).. 15
Justificación El polimorfismo de sustancias es muy común y es considerado en muchas legislaciones, como una extensión de patente, un segundo uso, y una forma de monopolizar el mercado más allá del tiempo otorgado por la patente. 16 Figura 1 Estructura unidimensional y tridimensional Fenobarbital
Artículo 27 ADPIC ADPIC Artículo 27 párrafo 1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los párrafos 2 y 3, las patentes podrán obtenerse por todas las invenciones, sean de productos o de procedimientos, en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevas, entrañen una actividad inventiva y sean susceptibles de aplicación industrial.(5) Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo 4 del artículo 65, en el párrafo 8 del artículo 70 y en el párrafo 3 del presente artículo, las patentes se podrán obtener y los derechos de patente se podrán gozar sin discriminación por el lugar de la invención, el campo de la tecnología o el hecho de que los productos sean importados o producidos en el país. 2. Los Miembros podrán excluir de la patentabilidad las invenciones cuya explotación comercial en su territorio deba impedirse necesariamente para proteger el orden público o la moralidad, inclusive para proteger la salud o la vida de las personas o de los animales o para preservar los vegetales, o para evitar daños graves al medio ambiente, siempre que esa exclusión no se haga meramente porque la explotación esté prohibida por su legislación. 3. Los Miembros podrán excluir asimismo de la patentabilidad: a) los métodos de diagnóstico, terapéuticos y quirúrgicos para el tratamiento de personas o animales; b) las plantas y los animales excepto los microorganismos, y los procedimientos esencialmente biológicos para la producción de plantas o animales, que no sean procedimientos no biológicos o microbiológicos. Sin embargo, los Miembros otorgarán protección a todas las obtenciones vegetales mediante patentes, mediante un sistema eficaz sui generis o mediante una combinación de aquéllas y éste. Las disposiciones del presente apartado serán objeto de examen cuatro años después de la entrada en vigor del Acuerdo sobre la OMC.
Ley 6867 Artículo 1 1.- Invención es toda creación del intelecto humano, capaz de ser aplicada en la industria, que cumpla las condiciones de patentabilidad previstas en esta ley. Podrá ser un producto, una máquina, una herramienta o un procedimiento de fabricación y estará protegida por la patente de invención. 2.- Para los efectos de esta ley no se considerarán invenciones: a) Los descubrimientos, las teorías científicas, los métodos matemáticos y los programas de ordenador considerados aisladamente. b) Las creaciones puramente estéticas, las obras literarias y artísticas. c) Los planes, principios o métodos económicos de publicidad o de negocios y los referidos a actividades puramente mentales, intelectuales o a materia de juego. d) La yuxtaposición de invenciones conocidas o mezclas de productos conocidos, su variación de forma o uso, dimensiones o materiales, salvo que se trate de una combinación o fusión tal que no puedan funcionar separadamente o que las cualidades o funciones características de ellas sean modificadas para obtener un resultado industrial no obvio para un técnico en la materia.
3.- Las obtenciones vegetales tendrán protección mediante una ley especial. 4.- Se excluyen de la patentabilidad: a) Las invenciones cuya explotación comercial deba impedirse objetiva y necesariamente para proteger el orden público, la moralidad, la salud o la vida de las personas o los animales o para preservar los vegetales o evitar daños graves al ambiente. b) Los métodos de diagnóstico, terapéuticos y quirúrgicos para el tratamiento de personas o animales. c) Las plantas y los animales, excepto los microorganismos, siempre y cuando no sean microorganismos tal y como se encuentran en la naturaleza. d) Los procedimientos esencialmente biológicos para la producción de plantas o animales, que no sean los procedimientos no biológicos ni microbiológicos.
Estados Unidos de América 35 U.S,C 101 -Inventions Patentable: Whoever invents or discovers any new and useful process, machine, manufacture, or composition of matter, or any new and useful improvement thereof, may obtain a patent therefor, subject to the conditions and requirements of this title. 35 U.S,C 101-invenciones patentables: Quienquiera que invente o descubra cualquier proceso, maquina, manufactura, o composición de materia novedosa y útil, o cualquier mejora novedosa y útil en aquellas, podrá obtener una patente sujeta a las siguientes condiciones y requerimientos de este titulo.
Convención Patente Europea. Las patentes europeas se concederán para cualquier invención en todos los ámbitos tecnológicos, a condición de que sea nueva, que suponga una actividad inventiva y que sea susceptible de aplicación industrial. 2. No se considerarán invenciones a los efectos del párrafo 1, en particular: a) los descubrimientos, las teorías científicas y los métodos matemáticos; b) las creaciones estéticas; c) los planes, principios y métodos para el ejercicio de actividades intelectuales, en materia de juegos o en el campo de las actividades económicas, así como los programas de ordenador; d) las presentaciones de informaciones. 3. Lo dispuesto en el párrafo 2 excluye la patentabilidad de los elementos enumerados en el mismo solamente en la medida de que la solicitud de patente europea o la patente europea no se refiera más que a uno de esos elementos considerado como tal.
Concepto Invención No invención Definición - Invención es toda creación del intelecto humano, capaz de ser aplicada en la industria, que cumpla las condiciones de patentabilidad previstas en esta ley. Podrá ser un producto, una máquina, una herramienta o un procedimiento de fabricación y estará protegida por la patente de invención. Para los efectos de esta ley no se considerarán invenciones: a) Los descubrimientos, las teorías científicas, los métodos matemáticos y los programas de ordenador considerados aisladamente. Excepciones Patentabilidad de b) Las creaciones puramente estéticas, las obras literarias y artísticas. c) Los planes, principios o métodos económicos de publicidad o de negocios y los referidos a actividades puramente mentales, intelectuales o a materia de juego. d) La yuxtaposición de invenciones conocidas o mezclas de productos conocidos, su variación de forma o uso, dimensiones o materiales, salvo que se trate de una combinación o fusión tal que no puedan funcionar separadamente o que las cualidades o funciones características de ellas sean modificadas para obtener un resultado industrial no obvio para un técnico en la materia. Se excluyen de la patentabilidad: a) Las invenciones cuya explotación comercial deba impedirse objetiva y necesariamente para proteger el orden público, la moralidad, la salud o la vida de las personas o los animales o para preservar los vegetales o evitar daños graves al ambiente. b) Los métodos de diagnóstico, terapéuticos y quirúrgicos para el tratamiento de personas o animales. c) Las plantas y los animales, excepto los microorganismos, siempre y cuando no sean microorganismos tal y como se encuentran en la naturaleza d) Los procedimientos esencialmente biológicos para la producción de plantas o animales, que no sean los procedimientos no biológicos ni microbiológicos.
Doctrina
Caso 1 Atorvastatina Pfizer Inc. v Teva pharmaceuticals Board Apellation EPO Se invalidó la patente de las formas polimórficas de atorvastatina por falta de altura inventiva.
Caso 2 Clorhidrato de Ranitidina Ranitidina Clorhidrato Glaxo v Novopharma Corte Suprema de Justicia de Estados Unidos de América La corte definió para los polimorfos el concepto de serendipia es decir un descubrimiento fortuito y el reconocimiento de polimorfos, además describió el papel de disolvente, calefacción, agitación, etc. para controlar polimorfo obtenido, comentó el desarrollo y uso de métodos analíticos para la caracterización de las formas polimórficas diserto sobre la estabilidad relativa de las formas polimórficas, también trato sobre el fenómeno de desaparecer polimorfos definió el papel de la siembra, intencional y no intencional Distinguió entre la identidad y la pureza polimórfica, al final se indicó que Novopharm no violo la patente y que esta estaba anulada.
Titulo 658 de la Patente RHCl
Ejemplo 32 para la patente 658
Caso 3 Clorhidrato de Paroxetina Paroxetina Clorhidrato SmithKline Beecham vs Apotex Corte Suprema de Justicia de Estados Unidos de América En resumen, la Corte Suprema revoca la interpretación de la reivindicación de la corte de distrito, y sostiene que la reivindicación 1 cubre la forma de cristalina clorhidrato de paroxetina hemihidrato sin más limitación... afirma la conclusión del tribunal de distrito de ese producto anhidro de Apotex i "Sin perjuicio de esta conclusión, este tribunal sostuvo, en base a los hechos no controvertidos, que los ensayos clínicos de SmithKline constituían un uso público en virtud del 102 (b) la prestación de reclamo 1 válido. Apotex es, por lo tanto, no se hace responsable por infringir la reivindicación 1 de la patente '723 ". infringirá la reivindicación 1 bajo esa interpretación amplia... " Este caso describió la definición jurídica practica y formal de anhidrato e hemihidrato, la caracterización química y física de un anhidrato y un hemihidrato, la estabilidad de relativa de hemihidrato y anhidrato, describió de los factores de conversión de anhidrato a hemihidrato, características y rol del sembrado intencional y no intencional en el proceso de cristalización, y los métodos analíticos cualitativos y cuantitativos para determinar la composición y mezcla cristalina
Conclusiones En conclusión, puede afirmarse que los polimorfos se deben a un proceso deductivo cuando la materia de la cual proceden existe antes de la fecha de prioridad, por tanto son prexistentes en la naturaleza, esto hace que en la legislación costarricense no sea posible la protección de un polimorfo cuando dicha materia de procedencia prexiste a la fecha de prioridad, no obstante si la forma polimórfica se registra en el mismo momento que el principio activo es reclamo es decir gozan de la misma fecha de prioridad deberían evaluarse sus requisitos de patentabilidad ya que no estaría prexistiendo en la naturaleza sino coexistiendo en el mismo punto de la sintésis.
Conclusiones En todo caso si un polimorfo pudiera gozar de protección, es decir no existiera en la naturaleza previamente, solo podría darse en cuanto no cristalizará en los siete sistemas básicos o catorce redes de Bravais, o en el caso de su identificación en el mismo momento de la síntesis de un compuesto patentable, en ambos casos la caracterización completa de un polimorfo, es la única forma de poder evaluar su patentabilidad para esto la combinación de una serie de ensayos como Difracción de Rayos X, Espectroscopia Infrarroja, y Raman, Calorimetría Diferencial de Barrido, entre otras técnicas analíticas es fundamental para dar sustento a la invención, ya que una sola técnica no es suficiente para una descripción completa de un polimorfo, igualmente debe evaluarse también la formas polimórficas en el vehículo farmacéutico y en la forma farmacéutica final.