Dra. Alba Hernández García Residente 4º año Oncología médica Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza. JORNADA GROWING UP 18 de Junio de 2013

Dra. Alba Hernández García Residente 4º año Oncología médica Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza JORNADA GROWING UP 18 de Junio de 2013

EL CÁNCER COLORRECTAL CÁNCER COLORRECTAL: Tendencia favorable en ambos sexos y la mayoría de países estudiados, con la excepción de los hombres de España y Polonia. En España, los hombres tiene la segunda tasa más alta continuando con el plâteu alcanzado al final de los años 90 con una tasa comparable a la de los quinquenios 2000-04 y 2005-09 (18.6/100,000 hombres).

OBJETIVO «DEFINIR FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER COLORRECTAL Y FACTORES PREDICTIVOS DE TERAPÉUTICA» Uno no advierte jamás lo que está hecho, sólo puede ver lo que falta por hacer. Marie Curie

QUÉ ES UN FACTOR PRONOSTICO Y UN FACTOR PREDICTIVO? FACTOR PRONÓSTICO: debe proporcionar información prospectiva de la evolución del paciente y así poder guiar las decisiones terapéuticas. 1. Método de predicción sencillo 2. Ampliamente disponible 3. Sensible 4. Reproducible en cualquier situación clínica FACTOR PREDICTIVO: da información de la probabilidad de respuesta tumoral a un agente terapéutico o combinación.

FACTOR PRONÓSTICO MÁS IMPORTANTE ESTADIO ESTADIOS TEMPRANOS II-III ESTADIOS AVANZADOS IV Aproximadamente un 54 % de los pacientes que sufren un cáncer de colon en España sobreviven más de 5 años. Se trata de una supervivencia global, sin tener en cuenta edad, tipo histológico o fase de la enfermedad.

FACTORES PRONÓSTICOS ESTADIOS TEMPRANOS 2- N + AFTER PREOPERATIVE CHEMORADIATION RECTAL Residual mesorectal lymph node metastasis risk remains high even with good neoadjuvant chemoradiotherapy response within the bowel wall. Park IJ, You YN, Skibber JM, et al. Comparative analysis of lymph node metastases in patients with ypt0-2 rectal cancers after oadjuvant chemoradiotherapy. Dis Colon Rectum. 2013 Feb;56(2):135-41

4-AFECTACIÓN DEL MARGEN RADIAL Desde la descripción de su importancia clínica en 1986, la afectación del margen radial se asoció a mal pronóstico El valor predictivo de CRM para la recurrencia local es significativamente más alto que cuando el tto preoperatorio no era aplicado (HR=6,3vs2; p< 0,5) POTENTE FACTOR PREDICTIVO DESARROLLO MTS (HR=2,8;95%CI; 1.9 a 4,3) y SUPERVIVENCIA (HR=1,7; 95%ci, 1,3 a 2,3) Nagtegaal ID and Quirke P. What is the role for the circumferencial margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol 26:303-312. 6-INVASIÓN VASCULAR, LINFÁTICA Y PERINEURAL La invasión venosa, particularmente la invasión extramural de las venas, es un FACTOR PRONÓSTICO ADVERSO INDEPENDIENTE. Betge J, Pollheimer J, et al. Intramural and extramural vascular invasion in colorrectal cancer. Cancer,2012:628-638. En varios estudios, la INVASIÓN PERINEURAL se ha asociado a MAL PRONÓSTICO. Liebig C, Ayala G, et al. Perinueral invasion is an independent predictor of outcome in colorrectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27:1531 5-OBSTRUCCIÓN, PERFORACIÓN Y RUPTURA DURANTE LA CIRUGÍA -- no perforación, - - perforación Los pacientes con obstrucción/perforación representan ALTO RIESGO de RECURRENCIA y MORTALIDAD. Obstrucción: 8 a 21% Perforación: 3,7-13,8% Ruptura quirúrgica: 2-5% SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS: 20% 7-GRADO HISTOLÓGICO: POBREMENTE DIFERENCIADOS G3-G4 El grado tumoral ha sido consistenmente demostrado como factor pronóstico independiente respecto al estadio Sin embargo el grado es muy dependiente de observador por lo que solo 2 grados: 1. Bajo grado (bien o moderadamente diferenciado) 2. Alto grado (indiferenciado o pobremente diferenciado) Blenkisopp WK, Stewart-Brown S, et al. Histopathology reporting in large bowel cancer. J Clin Pathol 1981; 34-509. M Mulcahy HE, Skelly MM et al. Long-term.Outcome following curative surgery for malignant large bowel obstruction. British Jorunal of Surgery 1996, 83, 46-50.

10-OTROS: bordes quirúrgicos, tumor residual y volumen tumoral Sheerd NA, Saraga EP, Love SB, Jass JR. Prognostic factors in colonic cancer. Histopathology 1989;14:613.

FACTORES POTENCIALMENTE PRONÓSTICOS ESTADIOS TEMPRANOS RELACIONADOS CON EL PACIENTE: 1. EDAD (> 60 años) 2. N2: afectación de 4 o más ganglios 3. HISTOLOGÍA ADECUADA C. Bosch Roig*, M. M. Morales Suárez-Varela**, C. et al.adenocarcinoma colorrectal: factores pronósticos de supervivencia en el tratamiento adyuvante con 5- Fluorouracilo-Levamisol (5FU-Lev). Oncología, 2004; 27 (8):490-498 José Vicente Roiga, Amparo Solanab y Rafael Alósb Tratamiento quirúrgico y resultados del cáncer de colon. Artículo web 51174. 4. «TUMOR BUDDING»: DESDIFERENCIACIÓN FOCAL Tumor budding is a well-established independent adverse prognostic factor in colorectal carcinoma, Unfortunately, its universal acceptance as a reportable factor has been held back by a lack of definitional uniformity with respect to both qualitative and quantitative aspects of tumor budding.. Mitrovic B, Schaeffer DF, Riddell RH,et al. Tumor budding in colorectal carcinoma: time to take notice. Mod Pathol. 2012 Oct;25(10):1315-25. 5. TIPO TUMOR: No ha demostrado ser un factor pronóstico independiente con excepción de subtipos de alto grado tales como: anillo de sello, pobremente diferenciado y tumores muy indiferenciados. 6. INFILTRACIÓN LINFOCITARIA: puede suponer un factor pronóstico favorable, por su asociación MSI: factores pronósticos independientes. El carcinoma medular, casi siempre MSI +, se caracteriza por infiltración intratumoral de linfocitos. 7. GANGLIO CENTINELA: CONTROVERTIDO. Beneficio de esta técnica < 12 ganglios. Sardon JD, Errasti J, Cerméño B, et al. Técnica del ganglio centinela en el cáncer de colon. 2 Gac Med Bilbao.012;109:135-41. - vol.109 núm 04

RELACIONADO CON EL CENTRO: bajo volumen, menos experiencia «en centros donde el cirujano hago < 10 cirugías rectales anuales no se recomienda». FACTORES MOLECULARES/GENÉTICOS: 1. MUTACIÓN KRAS: Overall K-ras gene mutations seem not to correlate with the prognosis of patients with colorectal cancer. The association remains to be confirmed with a more precise analysis of a large sample. Ren J, Li G, Ge J, Li X, et al. Is K-ras gene mutation a prognostic factor for colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2012 Aug;55(8):913-23 Tejpar S, Bertagnolli M, Bosman F, et al. Prognostic and predictive biomarkers in resected colon cancer: current status and future perspectives for integrating genomics into biomarker discovery.oncologist. 2010;15(4):390-404. 2. POSITIVIDAD DE TIMIDILATO SINTETASA (< 25% células): Patients whose tumours had a high expression of TS showed a significantly lower survival rate compared with those patients who showed low expression of the enzyme in their tumours (p = 0.004). Prognostic and predictive value of the thymidylate synthase (TS) in patients with colon cancer 3. 18qLOH: as an independent predictor of outcome. Ogino S, Nosho K, Irahara N, et al. Prognostic significance and molecular association of 18q loss of heterozygosity: a cohort study of microsatellite stable colorectal cancers. J Clin Oncol 2009; 27: 4591. 4. p53 : Smith FM, Stephens RB, Kennedy MJ, et al. P53 abnormalities and outcomes in colorectal cancer: a systematic review.br J Cancer. 2005 May 9;92(9):1813 5. SMAD4: Hafid Alazzouzi, Pia Alhopuro, Reijo Salovaara, et al. SMAD4 as a prognostic marker in colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005;11:2606-2611. 6. DCC: factor pronóstico desfavorable en estadio II.

6. MULTI-GENE SIGNATURE: ONCOTYPE/COLOPRINT Tan IB, Tan P.Genetics: an 18-gene signature (ColoPrint ) for colon cancer prognosisnat Rev Clin Oncol. 2011 Mar;8(3):131-3.. García-Alfonso P, Salazar R, García-Foncillas J, Musulén E, García-Carbonero R, Payá A, Pérez-Segura P, Ramón y Cajal S, Navarro S; Spanish Society of Medical Oncology (SEOM); Spanish Society of Pathology (SEAP).Guidelines for biomarker testing in colorectal carcinoma (CRC): a national consensus of the Spanish Society of Pathology (SEAP) and the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM). Clin Transl Oncol. 2012 Oct;14(10):726-39. 7. CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES: Colon cancer tumor cells are detectable in all stages and the clinical significance of that finding deserves future prospective clinical studies. Sastre J, Maestro ML, Puente J, et al.circulating tumor cells in colorectal cancer: correlation with clinical and pathological variablesann Oncol. 2008 May;19(5):935-8 Maestro LM, Sastre J, Rafael SB, et al. Circulating Tumor Cells in Solid Tumorin Metastatic and Localized Stages.. Anticancer Research 2009;29: 4839-4844.

FACTORES PRONÓSTICOS ESTADIOS AVANZADOS O MTS 1- FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE: ESTADO GENERAL > 2 : «solamente PS 1 o 2 predice mejor pronóstico» Köhne C:H, Cunnigham D, Di constanzo F. et al.. Clinical determinants of survival in patients with 5-FU based treatment for metastatic colorrectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 pacientes. Annals of Oncolo gy 13:308-317, 2002, EDAD > 70 AÑOS (BIOLÓGICA) «El riesgo de contraer cáncer colorrectal se incrementa con la edad» 2- FACTORES BIOQUÍMICOS: CEA > 50 ug/l : definido como factor de mal pronóstico se relaciona con progresión de enfermedad.wenzhuo He, Chenxi Yindad et al. Initial neutrophil lymphocyte ratio is superior to platelet lymphocyte ratio as an adverse prognostic and predictive factor in metastatic colorectal cancer. Medical oncology: January 2013, 30:439. Anannamcharoen S, Boonya-Ussadol C.. Identification of patients with high-risk for pulmonary metastases after curative resection of colorectal cancer. J Med Assoc Thai. 2012 May;95 Suppl 5:S86-91.. FOSFATASA ALCALINA > 300 U/L PLAQUETAS > 400000 HEMOGLOBINA < 11 g/dl RECUENTO CÉLULAS BLANCAS > 10 x 10 9 /L NIVELES DE LDH ALTOS BAJO NIVELES ALBÚMINA EN SUERO Köhne C:H, Cunnigham D, Di constanzo F. et al.. Clinical determinants of survival in patients with 5-FU based treatment for metastatic colorrectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 pacientes. Annals of Oncology 13:308-317, 2002,

3- FACTORES MOLECULARES: BRAF MUTATION -BRAF MUTATION indicates worse prognosis: V600E -The prognostic value of KRAS mutations is not completely elucidated yet with conflicting results Patients with BRAF-mutated tumors had a significantly shorter median progression-free and median overall survival than patients with wildtype BRAF tumors, both in the CB group and in the CBC group (Table 1). No difference in response rate was observed. We conclude that a BRAF mutation is a negative prognostic marker in patients with metastatic colorectal cancer and that this effect, in contrast to KRAS mutations, is not restricted to the outcome of cetuximab treatment. Tol J, Nagtegaal ID, Punt CJ. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer.n Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):98-9

CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES (II B) «Previous data has shown that metastatic colorectal cancer patients with >3 CTC / 7.5mL of blood at any succeeding follow-up visit after the initiation of therapy had a higher likelihood of progressive disease and decreased overall survival compared to patients with <3 CTC / 7.5mL of blood. The CTC results obtained 3-5 weeks after the initiation of therapy as well as the CTC results obtained within + one month of the imaging study were classified as Favorable (<3 CTC) and Unfavorable (>3 CTC) Factor pronóstico en CCRm y puede ser útil en la monitorización de respuesta a tratamiento Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N, et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008 Jul 1;26(19):3213-21. Cohen SJ, Punt CJ, Iannotti N, et al.prognostic significance of circulating tumor cells in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2009 Jul;20(7):1223-9.

FACTORES PRONÓSTICOS EN METÁSTASIS HEPÁTICAS DE CANCER COLORRECTAL Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC,et al.surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Française de Chirurgie. Cancer 1996 Apr 1;77(7):1254-62. Fong Y, Fortner J, Sun RL,et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 Sep;230(3):309-18; discussion 318-21 Naghasima I, Takada T, Matsuda K, et al. A new scoring system to classify patients with colorectal liver metastases: proposal of criteria to select candidates for hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004;11(2):79-83. Konopke R, Kersting S, Distler M, et al. Prognostic factors and evaluation of a clinical score for predicting survival after resection of colorectal liver metastases. Liver Int. 2009;29:89 102.

Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:2479-2516,2012. FACTORES POTENCIALMENTE PRONÓSTICOS EN CÁNCER COLORRECTAL AVANZADO 1- RELACIONADOS CON EL PACIENTE Presencia de comorbilidad asociada Alta nivel socio-económico 2- RELACIONADOS CON EL TUMOR Enfermedad sintomática Localización de las metástasis Hígado +/- pulmón versus múltiples localizaciones Afectación peritoneal 3- RELACIONADOS CON EL CENTRO Bajo volumen menos experiencia Desviación de la práctica clínica standard 4- FACTORES MOLECULARES/GENÉTICOS MSI-H EGFR (IH) MUTACIÓN KRAS 5- FACTORES RELACIONADOS CON TRATAMIENTO Rash cutáneo durante el tratamiento con EGFR-mAB Tratamiento adyuvante previo con oxaliplatino Recaída temprana tras adyuvancia (< 6meses) Líneas de tratamiento previas

ESTADIOS INICIALES No hay evidencia para indicar el uso de factores predictivos en quimioterapia adyuvante en estadios tempranos del cáncer colorrectal, por lo tanto no indicado fuera de ensayos clínicos (IV,C). Algunos estudios han sugerido que el uso de 5-FU puede tener efecto predictivo delétereo en pacientes con estadio II-III MSI-H/dMMR, no confirmado en ensayos clínicos PETACC3, QUASAR. Tejpar S, Bosman F. Microsatellite instability (MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-LV and irinotecan (PETACC 3-EORTC 40993- SAKK 60/00 trial). J Clin Oncol 2009; 27: abstr 4001. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349: 247 257

FACTORES PREDICTIVOS EN CÁNCER COLORRECTAL AVANZADO RELACIONADO CON EL CENTRO Desviación de práctica clínica standard Strimpakos AS, Cunningham D, Mikropoulos C,et al. The impact of carcinoembryonic antigen flare in patients with advanced colorectal cancer receiving first-line chemotherapy. Ann Oncol. 2010 May;21(5):1013-9. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:2479-2516,2012.

FACTORES MOLECULARES O GENÉTICOS PARA TRATAMIENTO CON EGFR-mAB: MUTACIÓN K-RAS POR TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA: Genotipo UGT1A1*28 : IRINOTECAN (IV,C) -Debe realizarse si toxicidad severa -Importante sobre todo altas dosis: 300-350 mg/m2 LA MUTACIÓN DE KRAS ((KRAS WT) ES FACTOR PREDICTIVO DE NO EFICACIA A TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE EGFR. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757 1765. EL ANÁLISIS DE KRAS PUEDE HACERSE DEL TUMOR PRIMARIO O DE LAS METÁSTASIS MUTACIÓN KRAS CODÓN G13D (5%) DATO CONTROVERTIDO EN EFICACIA A INHIBIDORES DE EGFRMaughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatinbased first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377:2103 2114. Déficit DPD para FLUOPIRIMIDINAS -0.3-1.5% pacientes -Deber realizarse en caso de toxicidad severa (IV,A)

FACTORES POTENCIALMENTE PREDICTIVOS EN CANCER COLORECTAL AVANZADO 1-ECOG > 1. RELACIONADOS CON EL PACIENTE 2-Eficacia después de comenzar tratamiento. - Síndrome mano-pie,eficacia: CAPECITABINA Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U et al correlation of capecitabineinduced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK-0104 trial. Br J Cancer. 2011 Jul 12;105(2):206-11 - HTA, eficacia: ANTI-VEGR-mAB. Österlund P, Soveri LM, Isoniemi H et al. Hypertension and overall survival in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab-containing chemotherapy. Br J Cancer. 2011 Feb 15;104(4):599-604. - Hipomagnesemia 3-Relacionado con la toxicidad de BEVACIZUMAB. Enfermedad cardiovascular/tromboembolismo arterial : Bevacizumab was associated with a modestly higher risk of ATE, but safety was not significantly worse in older patients or patients with a history of ATE or vascular risk factors. Tebbutt NC, Murphy F, Zannino D; et al. Risk of arterial thromboembolic events in patients with advanced colorectal cancer receiving bevacizumab. Ann Oncol. 2011 Aug;22(8):1834-8

FACTORES POTENCIALMENTE PREDICTIVOS EN CANCER COLORECTAL FACTORES GENÉTICOS/MOLECULARES 1-FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A QT-RT EN CÁNCER RECTAL LOCALIZADO NIVELES DE TIMIDILATO SINTASA ALTO EGFR BAJO POLIMORFISMOS DE TS *3/*3 o *3/*4 (menos beneficio a QT-RT, que *2/*2, *2/*3, o *2/*4) 2-FACTORES PREDICTIVOS DE EFICACIA O TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA Altos niveles de ERCC1, TP y TS: OXALIPLATINO (IV,C). Altos niveles TOPOSIOMERASA 1: IRINOTECAN y OXALIPLATINO (MRC FOCUS trial), NO CONFIRMADO PARA IRINOTECAN en el estudio CAIRO (IV,C). 3-FACTORES PREDICTIVO DE RESPUESTA A BEVACIZUMAB VEGF > 98 ng/ml bfgf, HGF, PIGF :variación de niveles, resistencia a BEVACIZUMAB? Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:2479-2516,2012.

4-FACTORES PREDICTIVOS DE TRATAMIENTO CON EGFR-mAB Mutación BRAF: parece predecir falta respuesta a tto con EGFR-mAB análisis del CRYSTAL /OPUS sugieren algún beneficio PI3K (exón 20 versus exón 9) -Mutación en ambos peor pronóstico Loss PTEN; 5-14% CCR Falta tratamiento con EGFR-mAB Mutación NRAS: generalmente en tumores izquierdos, y en mujeres su expresión falta respuesta a EGFR-mAB Ligandos: niveles de epiregulina y ampiregulina -Altos niveles de regulinas en pacientes WT: mejor control con EGFR-mAB -Sus niveles se correlacionan con tumor 1º y metástasis. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinincal decision making. Annals of Oncology 23:2479-2516,2012. Bokemeyer C, Cutsem EV, Rogier P, et al. Addition of cetuximab to chemotheraphy as first line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled anaysis of the CRYSTAL and OPUS randomissed clinical trials. Eur J Cancer 2012; 48:1466-1475. Di Nicoloantonio F, Martini M, Molinari F et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 5705-5712.

CONCLUSIONES Los factores pronósticos y predictivos, tanto en cáncer de colón como en cáncer recto, ya sea en estadios tempranos o metastáticos, han demostrado ser una herramienta útil en praxis clínica, para definir el beneficio clínico en cada paciente. Es necesario, la verificación de nuevos biomarcadores, como factores pronósticos y predictivos, con el fin de mejorar la selección de los pacientes.

GRACIAS